TESTS COMPAGNONS ET THÉRAPIES CIBLÉES. LE CONCEPT DE MÉDECINE «PERSONNALISÉE»

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1 TESTS COMPAGNONS ET THÉRAPIES CIBLÉES. LE CONCEPT DE MÉDECINE «PERSONNALISÉE» Pr Loïc Guillevin Président de la Commission de la transparence Agence de Biomédecine Paris, 28 mai 2015

2 DEFINITIONS 2

3 Médecine «personnalisée» Médecine «personnalisée» Repose sur l identification de marqueurs prédictifs de l efficacité des traitement Une sous-population recevant des bénéfices du traitement, seule à traiter Une sous-population n en retirant aucun bénéfice Parler plutôt de médecine «stratifiée» 3

4 Tests compagnons et thérapies ciblées Validation d un médicament Evaluation du B/R AMM «quantité» d effet admission au remboursement dans une indication étudiée pour une population de patients définie par un test biologique 4

5 Tests compagnons et thérapies ciblées Validation du test permettant la mise en évidence du marqueur spécifique Test = acte professionnel n est pas validé par l AMM du médicament Evaluation de l acte professionnel admission au remboursement par l Assurance maladie Nécessité d évaluer le couple : test diagnostique du marqueur/médicament 5

6 LES «CIRCUITS» 6

7 Le processus de traitement des demandes Evolution du dossier de demande d évaluation d un médicament associé à un test dit compagnon Annexe dédiée au test diagnostique est en cours d élaboration (échanges avec LEEM et SIDIV) 7

8 Le processus de traitement des demandes Circuit HAS Transmission des informations figurant dans l annexe du dossier de transparence au SEV Analyse des informations fournies Avis sur la démonstration apportée ou non de l utilité clinique du test diagnostique Examen des éléments disponibles sur le test diagnostique en CT Éclairage sur le bien fondé et la valeur ajoutée de la stratification opérée Préparation de l avis pour le Collège de la HAS Avis du Collège de la HAS sur la prise en charge du test diagnostique 8

9 Prise en charge financière actuelle des tests «compagnons» en France Inscription des actes sur la liste des actes et prestations (LAP art. L CSS) NABM, CCAM (Assurance maladie) Inscription sur le référentiel des actes hors nomenclature (RHN) Mission d enseignement, de recherche, de référence et d innovation (MERRI) 9

10 Prise en charge financière actuelle des tests «compagnons» en France Prise en charge via les groupes homogènes de séjour (GHS) Prise en charge dans le cadre de contrats entre établissement de santé et un laboratoire de biologie ou d anatomocytopathologie Inscription sur le catalogue des plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers (financement INCa et DGOS depuis 2006) 10

11 LES ACTIONS DE LA HAS 11

12 Positionnement de la HAS sur des principes d évaluation Volonté de la HAS Présenter les principes et la méthodologie sur lesquels reposera son évaluation des tests diagnostiques associés à la prescription de traitements 12

13 Positionnement de la HAS sur des principes d évaluation Cadre particulier d évaluation Evaluation du couple test/médicament évaluation nécessairement codépendante Examen du bien fondé de la stratification des populations 13

14 Positionnement de la HAS sur des principes d évaluation A cet effet, publication de deux guides méthodologiques Une guide court opérationnel présentant les principes de base et la méthodologie qui seront appliqués pour l évaluation des tests concernés Une annexe scientifique plus fondamentale 14

15 Deux guides méthodologiques (février 2014) Disponibles sur :

16 Principe fondamental de l évaluation d un couple traitement/test par la HAS Pour la HAS, un test diagnostique ne peut être qualifié de test compagnon que si la démonstration de son utilité clinique est apportée Utilité clinique : aptitude à améliorer le devenir clinique des patients et à apporter une valeur ajoutée en termes d optimisation de stratégie thérapeutique 16

17 Principe fondamental de l évaluation d un couple traitement/test par la HAS La démonstration de l utilité clinique d un test diagnostique implique la démonstration de trois éléments Existence d une interaction marqueur/traitement i.e. le marqueur modifie l effet du traitement Efficacité du traitement chez les patients marqueur (+) Absence d efficacité du traitement chez les patients marqueur (-) 17

18 Démonstration de l utilité clinique Etude d interaction est le schéma approprié quasiment jamais utilisé à ce jour Recherche du statut des patients vis-à-vis du marqueur 18

19 Les études actuellement réalisées Etudes ciblées sont le plus fréquemment réalisées pour montrer l efficacité des traitements associés à un test diagnostique Recherche du statut des patients vis-à-vis du marqueur 19

20 Informations apportées par le schéma d étude ciblée Ce schéma n inclut que des patients marqueur (+), l efficacité du traitement chez les marqueurs (-) n est pas étudiée : il ne permet pas de démontrer l utilité clinique du test 20

21 Informations apportées par le schéma d étude ciblée Il est couramment utilisé en pensant que l absence d efficacité du traitement chez les marqueurs (-) est implicite et n a donc pas à être étudiée : arguments théoriques, précliniques mais la phase I/II des études a souvent étudié la population avec marqueur neg. Il convient donc de «composer» avec les principes du guide méthodologique. 21

22 Informations apportées par le schéma d étude ciblée il existe des exemples de thérapies initialement implicitement considérées comme inefficaces chez les marqueurs (-) avec des données suggérant une efficacité chez ces patients La démonstration d absence d efficacité du traitement chez les patients marqueur (-) est donc souhaitable (recommandée?) 22

23 ÉVOLUTION DES ASPECTS RÉGLEMENTAIRES 23

24 Evolution de la prise en charge Demande des professionnels de santé et des industriels Requête d une inscription des tests dits «compagnons» dans une des nomenclatures «bascule de la prise en charge» en ville Sollicitations de la HAS par l Assurance maladie pour avis concernant un remboursement Plusieurs demandes traitées 24

25 Evolution de la prise en charge Enjeux Définir un processus d évaluation Garantir une évaluation synchrone mesure 32 du CSIS (Conseil stratégique des industries de santé) 25

26 Conclusions possibles de l évaluation du test par la HAS Si la démonstration de l utilité clinique du test n est pas apportée Le test sera considéré comme un test uniquement diagnostique permettant d identifier la sous-population de patients dont la sélection est notifiée au sein de l AMM. Bien que sans utilité clinique démontrée, la réalisation de ce test restera indispensable réglementairement afin de permettre l utilisation du traitement dans le cadre de son AMM 26

27 Conclusions possibles de l évaluation du test par la HAS Avis positif attribution d un ASA prenant en compte l intérêt de la stratification Avis négatif sur «la bascule de prise en charge» besoin d encadrement permettant le recueil d information L appellation «test compagnon» ne pourra pas être revendiquée. La thérapie ne pourra pas être considérée comme ciblée 27

28 Conclusions possibles de l évaluation du test par la HAS Si la démonstration d utilité clinique du test est apportée Le test sera considéré comme un test diagnostique permettant d identifier les patients dont la sélection est notifiée au sein de l AMM ; le test pourra de plus être qualifié de «test compagnon» et la thérapie considérée comme ciblée 28

29 UN EXEMPLE CONTRADICTOIRE 29

30 Exemple : Olaparib 30

31 Exemple : Olaparib Olaparib a été administré à des patients porteurs et non porteurs de ces mutations (cancer de l ovaire) analyse prévue en sous groupe en fonction du statut mutationnel (détermination du statut a posteriori ) Amélioration de la survie sans progression avec le traitement par olaparib vs placebo dans la population NON mutée 2,1 mois (7,4 mois dans le groupe olaparib versus 5,5 mois sous placebo) chez les patientes porteuses des mutations 11,2 mois dans le bras olaparib versus 4,3 mois dans le bras placebo soit un gain absolu de 6,9 mois 31

32 UNE EVOLUTION PREVISIBLE Les discordances entre un test compagnon et la prescription du médicament traduit une action du médicament sur plusieurs cibles, dont certaines non identifiées une probable «imperfection» des tests Les traitements futurs seront combinés avec un objectif multi-cible, probablement établis sur des génotypes que des phénotypes 32

33 British cohort 1184 pts and 5844 controls European replication cohort 1454 pts and 1666 controls Lyons et al, NEJM 2012.

34 GENETICS Genes associated with GPA (PR3-ANCA) HLA-DP (HLA-DPB*0401) and the genes encoding α-antitrypsin ( SERPINA1) proteinase 3 ( PRTN3) PTPN22 R620 W Genes associated with MPA (MPO-ANCA) HLA-DQ PTPN22 R620W

35 Relationships between Clinical Subtype and ANCA Specificity in ANCA-Associated Vasculitis and Associations of the MHC Locus with Proteinase 3 ANCA and Myeloperoxidase ANCA. Lyons PA et al. N Engl J Med 2012;367: Lyons et al, NEJM 2012.

36 Validation finale - CNEDIMTS - 29/11/

37 CONCLUSION La mise au point de tests compagnons est un progrès dans la prescription médicamenteuse, en isolant des populations de répondeurs et de non répondeurs Toutefois, la sélectivité des tests est parfois inconstante et les tests doivent être améliorés. 37

38 CONCLUSION Les règles d attribution du SMR et de l ASMR pourraient être différentes selon le résultat des tests et les cibles revendiquées par les industriels du médicament 38

39 BACK UP 39

40 Evaluation économique (1) Doctrine La démonstration de l utilité clinique du test diagnostique est un prérequis à l évaluation économique de l efficience conjointe d un test compagnon et de la thérapie ciblée associée Une évaluation économique labellisée «Evaluation conjointe d un test compagnon associé à une thérapie ciblée» correspond à une étude économique fondée sur des données d un niveau de preuve suffisant pour démontrer l utilité clinique 40

41 Evaluation économique (2) Faudrait-il un guide spécifique à l évaluation conjointe d un test compagnon associé à une thérapie ciblée? Non, l évaluation économique des stratégies de santé de la HAS intègre déjà l utilité clinique du test (par exemple, dépistage du cancer du sein) 41

42 Evaluation économique (3) Les recommandations de la version actuelle du guide méthodologique de la HAS restent applicables Exemples de précisions à intégrer dans la mise à jour du guide méthodologique de l évaluation économique à la HAS Typologie des tests «compagnons» (par ex : caractère prédictif du marqueur orienté vers l efficacité ou vers la toxicité du traitement) Choix structurants de la modélisation économique : population cible, choix des comparateurs Périmètre des coûts associés aux tests «compagnons» 42