Radiothe rapie hypofractionnée pour les cancers de la prostate: principes, dose, fractionnements

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1 Radiothe rapie hypofractionnée pour les cancers de la prostate: principes, dose, fractionnements Dr I Latorzeff Groupe ONCORAD Garonne Clinique Pasteur, Toulouse

2 Cancer prostatique Stratégies en évaluation / = 3 Gy pour tissu rectal Augmentation de la dose Réduction du volume-cible RT conformationnelle (78-80 Gy/8 sem.) RCMI Curiethérapie interstitielle Curiethérapie LDR, HDR + RT conformationnelle Tumeur localisée / = Gy?? RT hypofractionnée HormonoT + RT (>70 Gy /7 sem.??) Agoniste LH-RH anti-androgènes Fowler, IJROBP 2003 Stone, J Urol 2005 Sathya, JCO 2005 D Amico, JAMA 2004 Pollack, IJROBP

3 Justifications de l hypofractionnement Stratégie risquée par la radiobiologie jusqu à présent Devient la tendance / traitement du cancer Innovations techniques (IMRT/IGRT) Meilleur ciblage et épargne des tissus sains Confort des patients, souvent âgés Économie et ressources (accélérateurs) 3

4 Accélérateurs standards Radiothérapies «stéréotaxiques» : options matériels La Tomothérapie Le Novalis Le Cyberknife Le Vero Le True Beam Collimateur - micromlc Le Proton Le Novalis TX RCMI ++ IGRT ++

5 Rappels sémantiques SRS: Stereotactic radiosurgery Une fraction, surtout tumeurs cérébrales SBRT: Stereotactic Body Radiation Therapy - 1 à 10 fractions pour cerveau ou corps entier Hypofractionnements Curie HDD Conventionnel Fractionmt Etalement RTE externe Modéré : Fractions : 2-4 Gy/fract HypoF SIB Extrême : < 10 Fractions (SBRT) : > 6 Gy/fract

6 Les courbes de survie des cellules de mammifères : Rapport / Fraction survivante SF = e 2 mécanismes de destruction cellulaire Destruction en 1 coup : atteinte d une cible le tale => me canisme Destruction en plusieurs coups : atteinte de plusieurs cibles sublétales => mécanisme -( D + D²) Tissus sains Peau/muqueuses 10 Gy Tumeurs ORL > 10 Gy Rectum Cerveau 3 Gy 2 Gy Prostate: 1.5 Gy-5 Gy- 10Gy? 6

7 Radiosensibilité et stéréotaxie Les 5 Rs de la radiobiologie: Réparation (modèle LQ) Réoxygénation Repopulation (probablement non) Redistribution dans le cycle (importante?) Radiosensibilité intrinsèque (toujours vraie!) Steel GG, et al. The 5Rs of radiobiology. Int J Radiat Biol 1989;56:

8 Rapport / du cancer prostatique Série Radiothérapie externe 233 pts; Gy Critère: contrôle PSA (ASTRO) à 3 ans En fonction du taux de PSA initial (< 10; 10-20; > 20 ng/ml) S = exp[ -D( + d)] = Gy -2 / = 1.5 Gy [ ] Brenner& Hall, IJROBP, 43/ , 1999

9 Etudes suivantes (re trospectives) Auteur Technique Nbre pts Rapport / (Gy) Fowler (2001) Curie I/Pd et EBRT Brenner (2002) EBRT+ Curie HDR Wang (2003) Curie I/Pd et EBRT Kal (2003) Curie I/Pd et EBRT Valdagni (2005) Hyperfractionnement et Fractio. Classique Bentzen (2005) Idem (recalcul Valdagni) Williams (2007) EBRT et EBRT + Curie HDR Proust-Lima (2009) EBRT Leborgne (2011) EBRT Miralbell (2011) EBRT 3D-3D-IMRT-Stereo Schaffer (2011) EBRT & Curiethérapie

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11 Définitions des goupes à risque de K de prostate Différente RadioS / stade T, Gleason, PSA? Nichol et al. Optimal treatment of intermediate-risk prostate carcinoma with radiotherapy: clinical and translational issues. Cancer (2005) vol. 104 (5) pp

12 Hypofractionnement : faible dose totale ref Pts Bras std vs Bras hypo Lukka, JCO (3D) 66 Gy /33 f/6,5 sem 52,5 Gy /20 f /4 f/sem Survie sans rechute bioch 47 % contre 40 %, ns tox / = idem 0,5 Gy Yeoh, IJROBP (2D) 64 Gy/32 f/6,5 sem 55 Gy/20 fractions/4 sem Idem 55,9% idem 2,6 Gy HF Standard Lukka 1 Récidive biologique Yeoh 2-4

13 Results of Prospective Soft Hypofractionation Studies (EBRT) Miles EF et al. Semin Radiat Oncol 2008;18:41

14 Hypofractionnement modéré études de supériorité Référence Technique Schéma de fractionnement Dose totale Dose /fraction Etalement (semaine) HT N Suivi (années) Toxicité Efficacité Arcangeli 1-3 3DCRT Tous 62 3,1 5 9M 168 (tox GI: /T: iso) 5,8 NS HF (PSA<20) Pollack 4 IMRT % 70,2 2,7 5,5 4-24M 303 (T: /tox: iso) 5,5 NS NS Kuban 5 IG-IMRT 75,6 1,8 8,4 42% 72 2,4 6 4M 204 (T: /tox: iso) 4,7 NS NS Hypothèses (supériorité): Non confirmées (radiobio, hétérogénéité) N impliquent pas e quivalence non infériorité 1. Arcangeli S et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;84: Arcangeli S et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;79: Arcangeli G et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;78: Pollack A et al. ASTRO Kuban DA et al. ASTRO

15 Hypofractionnement modéré études de non-infériorité Référence Technique Dose totale Schéma de fractionnement Dose /fraction Étalement (semaine) HT N Suivi (années) Toxicité Efficacité Dearnaley 3DCRT ou IMRT , ,8 Tous 3-6 M 457 (étape 3 : = non infériorité) 4,1 NS (faible) Pas de donnée RTOG 0415 IMRT 73,8 1,8 8,2 70 2,5 5,6 non NS Pas de donnée OCOG PROFIT IG-IMRT non NS Pas de donnée Hypothèse non infériorité Dearnaley D et al. Lancet Oncol

16 Patients du groupe faible et intermédiaire : MRC : 2100 pts R 74 Gy / 2 Gy 60 Gy/ 3 Gy 57 Gy/ 3 Gy Essai CHHIP Patients du groupe intermédiaire : NCI Canada : 1204 pts R Radiothérapie 78 Gy / 2 Gy RCMI Radiothérapie 60Gy / 3 Gy RCMI Essai PROFIT France : évaluation médico-économique Pilotée par le Dr Supiot

17 Toxicité de l Hypofractionnement modéré Etude randomisée CHHiP Etude randomisée Fox Chase Toxicité digestive Tolérance excelllente en général Attention si trouble urinaire Toxicité urinaire Dearnaley D et al. Lancet Oncol 2012;13:43-54, Pollack, JCO

18 Hypofractionnement plus prononcé : Phase II Ritter (Astro 2011) Dose f sem Dose/f Suivi médian Niveau Gy ,94 Gy 56 mois Idem 3 bras Tox Survie bioch 3 ans 91.5% Niveau Gy Gy 37 mois 96.7% Niveau Gy Gy 28 mois 98.7% Équivalent 77 Gy en fractions de 2 Gy Ritter M, Forman J, Kupelian P, Petereit D, Lawton C, Chappell R, Tome W. Five-year efficacy and toxicity outcomes from a phase I/II trial of increasingly hypofractionated radiation therapy for prostate cancer. IJROBP 2011;81(2Suppl1):S99.

19 SIB-IMRT Kaidar-Person, Roach III, Créhange, IJROBP 2013

20 RT externe Radiothérapie hypofractionnée: Quelle équivalence de dose?? Auteur N pts Fractionnement NTD 2 Gy selon / tumeur / = 1,5 Gy / = 5 Gy / = 10 Gy Tsuji (2005) GyE/3.3 GyE/20 fr Soete (2006) Gy/3.5 Gy/16 fr Martin (2007) Gy/3 Gy/20 fr Kupelian (2007) Gy/2.5 Gy/28 fr Ritter (2007) Gy/2.94 Gy/22 fr Madsen (2007) Gy/6.7 Gy/5 fr IMRT 70 Gy/ 2.5 Gy/fraction 28 fractions BED a/b= 10 Gy BED a/b= 3 Gy BED a/b= 1.5 Gy 72 Gy 81 Gy 84 Gy

21 RTE hypofractionnée sévère > 6 Gy séance Référence N Dose /fraction Dose totale Suivi (mois) Toxicité grade > 2 (%) Récidive biologique (%) Madsen 40 6,7 33, King 67 7,25 36, McBride 45 7,5 37, Friedland < 10 < 5 Katz 304 7,25 36, < 5 Boike 4, Prometteur (toxicité faible et récidive faible) mais: Nombre de patients limité Pas d e tudes de phase III Peu de recul Tumeurs de risques faible et intermédiaire Dose limite : 5 x 10 Gy Freeman & King. Stereotactic body radiotherapy for low-risk prostate cancer: five-year outcomes.radiation Oncology, Boike, JCO 2011

22 Tole rance de ces sche mas d hypofractionnement / 1 Fract/2jrs

23 Comparaison de schéma de dose Essai PACE du Royal Marsden : essai randomisé 1036 pts pour pts avec PSA < 20 ng/ml, Gleason score = 7, stade T1c -T2c, N0-X, M0-X Schéma : SBRT : Dose 36,25 Gy en 5 fractions Dose 38 Gy en 4 fractions oui Chirurgie Ou SBRT Patients candidat à la chirurgie non RCMI prostate Ou SBRT Etude terminée avec recrutement de 136 pts pour SBRT Essai HYPO-RT-PC suédois : risque intermédiaire Schéma : 42,7 Gy en 7 fract vs 78 Gy en 39 fract Etude Proton Coopérative Group : Schéma : 79,2 Gy 44 fract vs 38 Gy en 5 fract.

24 Comparaison de schémas + espaceur Protocole Phase II national, Pr Chapet : RPAH2 pour prostate bas risque ou intermédiaire IMPLANTATION DE 3 GRAINS D OR DANS LA PROSTATE PUIS INJECTION DE 10CC D ACIDE HYALURONIQUE DANS L ESPACE GRAISSEUX ENTRE LA PROSTATE ET LE RECTUM REALISATION D UNE IRM PROSTATIQUE RADIOTHERAPIE HYPOFRACTIONNEE MODEREE A 62 GY EN 20 FRACTIONS DE 3.1Gy. RADIOTHERAPIE STEREOTAXIQUE A 37.5GY EN 5 FRACTIONS DE 7.5 Gy. SUIVI JUSQU'A 3 ANS après traitement

25 Le futur? Les patients à hauts risques Le post opératoire

26 SBRT pour le haut risque UCLA trial 8 Gy x 5 (40 Gy*) prostate PTV 5 Gy x 5 (25 Gy) pelvic LN (optional) SV: Full dose or 5 Gy x 5 (respecting ROI constraints) SPARC trial CyberKnife : 36,5 Gy/5F prostate avec SIB guidé Irm à 47,5 Gy

27 Conclusion Tentations: moins de séances Utiliser les nouvelles technologies Contenter les désirs du patient Réalités: On ne sait pas bien Pistes inte ressantes Données cliniques encore parcellaires Mais on s achemine vers un hypofractionnement (sein, prostate) La même dose: pour tous les patients? Quelque soit la tumeur (grade, histologie, ) Inclure dans les essais Respecter les guidelines!