REUNION DU GROUPE OUEST MELANOME Vendredi 14 octobre Mélanome et Mutations en pratique!

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1 REUNION DU GROUPE OUEST MELANOME Vendredi 14 octobre 2011 Mélanome et Mutations en pratique! Pr. Marie-Dominique GALIBERT Université de Rennes 1- Faculté de Médecine, CNRS UMR Institut de Génétique et Développement de Rennes CHU de Rennes - Service de Génétique Moléculaire et de Génomique Médicale

2 EPIDERMIS Hair Follicules UV Melanocyte Pigmented Differenciated Melanoma Pigmented or Not +/- Dedifferenciated Quels sont les gènes impliqués?

3 Gènes de Prédisposition MC1R: Melanocortin Receptor 1 Récepteur transmembranaire couplé à la protéine G Moduler l activité de l alpha MSH sur mélanocytes Gène localisé en 16 q 24.3 / Plus de 60 Variants Génétiques

4 Gènes de Prédisposition MC1R: Melanocortin Receptor 1 Récepteur transmembranaire couplé à la protéine G Moduler l activité de l alpha MSH sur mélanocytes Gène localisé en 16 q 24.3 / Plus de 60 Variants Génétiques 3 variants : ( Arg 151 Cys, Arg 160 Trp, Asp294 his)-->phénotype roux : chx, éphélides+++ et lentigines solaires => confèrent un risque accru de mélanome

5 Gènes de Prédisposition MC1R: Melanocortin Receptor 1 Récepteur transmembranaire couplé à la protéine G Moduler l activité de l alpha MSH sur mélanocytes Gène localisé en 16 q 24.3 / Plus de 60 Variants Génétiques 3 variants : ( Arg 151 Cys, Arg 160 Trp, Asp294 his)-->phénotype roux : chx, éphélides+++ et lentigines solaires => confèrent un risque accru de mélanome Perte d affinité pour MSH - altération capacité couplé prot G- Diminution surface mb / Internalisation / Desensibilisation (Sturm Hum Mol Genet, José C. García-Borrón, JBC 2007)

6 Autres Gènes de Prédisposition Systèmes de Réparation : NER, Hélicases XP - Werner - Rothmund. Gènes de la réponse Immunitaire

7 Mutations Germinales et Somatiques : p16 - CDKN2A = 90% 9p21: Tumor Suppressor Gene Mutations: Effet Fondateur p16 Leiden- 225 del 19- (Pays Bas) 113 Ins R ( Suède )(2000) Gly 101 Trp (origine celte?)(2001) Val 59 Gly ( Israel)(2003)

8 9p21 CDKN2A/ARF 12q13 CDK4 1β 1α β 2 1α 2 3 p14 ARF p16 INK4A CDK4 MDM2 p21 Cyclin D P P Rb P p53 Apaf -1 Rb E2F E2F Apoptosis Proliferation (G1/S)

9 Mutations Germinales et Somatiques : p16 - CDKN2A = 90% 9p21: Tumor Suppressor Gene Mutations: Effet Fondateur p16 Leiden- 225 del 19- (Pays Bas) 113 Ins R ( Suède )(2000) Gly 101 Trp (origine celte?)(2001) Val 59 Gly ( Israel)(2003) CDKI: Arrêt du cycle cellulaire: CDK4 (12q13) - (10%)

10 Mutation Précoce : B-RAF 7q34 : Oncogene Mutation : Evènement Somatique précoce 60% mutations B-RAF : V600E V600E : Non UV Marais R. 2004

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12 Marais R. 2004

13 Marais R. 2004

14 Growth Factors Extracellular Plasma Membrane RTK RAS RAF Cytoplasm MEK ERK Substrates Nucleus Substrates Marais R. 2004

15 Growth Factors Extracellular Plasma Membrane RTK RAS RAF Cytoplasm MEK ERK Substrates Nucleus MITF Marais R. 2004

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18 Mi-E318K-enhanced migration, invasion and clonogenicity of melanoma and renal cancer cells

19 Mutation PTEN 10q23.31: Tumor Supressor Gene PHOSPHATASE Dephosphorylation PI-3,4,5-P 3 : Produit PI3K Mutation : domaine catalytique 30% Inactivation: Up-Regulation de la voie Akt/PKB Baker SJ. Cell 2007

20 Haluska et al., 2006

21 SSM Melanoblasts Loss of CDKN2A Escape from Growth arrest Acquisition of additional genetic disorders MC1R Melanocytes Benign Nevus DN RPG VPG Metastasis BRAF or NRAS Activation PTEN - CDK4 - p53 - Rb Growth Arrest

22 Mutations c-kit: activation c-kit INDEPENDANTE liaison ligand Muqueux Acro-lentigineux CSD (Dubreuih invasifs) sensibles aux inhibiteurs de Tyr-kinase? résistantes aux inhibiteurs de Tyr-kinase? WOODMAN SE, Biochem Pharmacol 2010

23 Génomique des Mélanomes et Thérapies Ciblées MELANOMES 70% Non-CSD (SSM, Nodulaires) Muqueux Primitifs inconnus Acro-lentigineux Inclassables CSD (Dubreuih invasifs) 30% BRAF c-kit Muté 70% (V600E 95%) Non muté 30% NRAS 10% Autres Non muté 70% BRAF Autres Muté 30% (exons 11,13, 17,18) Essais: Inhibiteurs RAS/BRAF/MEK/ERK CT: DTIC, Foté, TMZ IT: Ipilimumab Autres essais Inhibiteurs c-kit: Imatinib ou essais

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29 Adresser le prélèvement, le double du compte-rendu anatomo-pathologique et cette fiche de prescription à une adresse unique Pr. Nathalie RIOUX-LECLERCQ Service d Anatomie et Cytologie Pathologiques CHU Pontchaillou, 2 rue Henri le Guilloux, Rennes Cedex 9

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35 PLATEFORME DE GENETIQUE MOLECULAIRE DES CANCERS DE RENNES

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