V- 37 ANTI- EMETIQUES. Anti- émétiques. Les N et V sont considérés comme chroniques si ils persistent depuis plus de 4 semaines.

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1 Anti- émétiques 1. Rappels physipathlgiques : Les N et V snt cnsidérés cmme chrniques si ils persistent depuis plus de 4 semaines. Ils résultent d une activatin de plusieurs centres de cntrôle situés au niveau : De la frmatin réticulée latérale du bulbe rachidien : et qui reçivent des afférences d rigines diverses des chémrécepteurs ( Trigger zne ) situés au niveau de l Area pstrema qui peuvent être activés par : des médicaments ( anticancéreux et piacés ) des txines, des xénbitiques divers. Les principaux neurtrasmetteurs actifs à ce niveau snt : - la Dpamine ( Rc D2 ), - la sértnine ( Rc 5- HT3 ), - la substance P ( ligand physilgique du Rc à la neurkinine1 u NK1 ). Du crtex cérébral, du système limbique et du diencéphale : qui peuvent être stimulés par : l'augmentatin de la pressin intracrânienne, l'anxiété, l'drat ainsi que par le gût; Des mécanrécepteurs et des chémrécepteurs du tractus gastr- intestinal : stimulés par : une irradiatin abdminale, par une chimithérapie principalement en cas de stase gastrique. NB : Ces afférences snt essentiellement sértninergiques et dpaminergiques. Des centres vestibulaires : impliqués dans les nausées et les vmissements induits par les muvements (mal des transprts u cinétse) ; leur participatin demeure tutefis minime, vire nulle, dans les nausées et les vmissements chimi- induits. Ces afférences snt essentiellement chlinergiques et histaminergiques. Les centres de vmissements émettent des efférences vers les muscles abdminaux, en particulier vers le diaphragme, et leurs cntractins répétées snt à l'rigine des sensatins nauséeuses puis des vmissements. Le ratinnel de la stratégie thérapeutique anti- émétique repse actuellement sur l'inhibitin des récepteurs impliqués dans l'arc réflexe (sértnine, dpamine, acétylchline, histamine, substance P) 1

2 2. Nausées et vmissements : Les causes de survenue de nausées et/u vmissements snt nmbreuses. Il cnvient, du fait de leur imprtance différente, de distinguer les nausées et vmissements bservés en ppulatin générale de ceux bservés en pst- pératire u chez les patients sus chimithérapie anticancéreuse. 2.1 Ppulatin générale : Les causes des N et V snt elles- mêmes très variables : Cnsmmatin d'alcl u d'autres drgues psychactives Excès alimentaires, allergies u intxicatins alimentaires Utilisatin de certains médicaments :AINS, mrphiniques, ergts de seigle, agnistes sértninergiques et dpaminergiques, digxine, aminsides, cyclines, anticancéreux ++ Autres : migraines, grssesses, stress, mal des transprts. 2.2 Nausées et vmissements pst- chirurgicaux : Des nausées et vmissements pst- pératires surviennent dans 20 % à 30 % des cas, vire dans 80 % dans certaines circnstances favrisantes. Ils nt une rigine cmplexe : liée à la prémédicatin (piacés), à l'agent anesthésique (dérivés halgénés tus hautement émétisants), à l'acte chirurgical lui- même (interventin abdminale u gynéclgique, crrélatin nn démntrée; durée de l'interventin expsant plus aux halgénés), mais également à la duleur, à l'hypxie relatiye, à des muvements désrdnnés en salle de réveil (perturbatins labyrinthiques), au sexe et à l'âge (les femmes vmissent plus que les hmmes et les enfants plus que les adultes). 2.3 Nausées et vmissements induits par une chimithérapie anticancéreuse : Nausées et vmissements aigus : Survenant dans les 24 heures faisant suite à l'administratin de la chimithérapie, ils snt d'intensité variable seln la chimithérapie utilisée. On distingue ainsi cinq niveaux de risque émétique regrupés en tris classes : chimithérapies hautement émétisantes (risque de 30 % à 90 %), myennement émétisantes (risque de 10 % à 30 %), faiblement émétisantes (risque < 10%). 2

3 1,2-'3%"44564$"789584$:"#"8958;84" V- 37 ANTI- EMETIQUES Préventin Préventin et traitement et traitement des nausées des nausées et vmissements et vmissements chimi chimi et radi et induits radi induits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e ptentiel émétgène des médicaments est additif en cas d'assciatin. 4,A23B+C&'3%"'%&,2B'&,""7$2&D";E>>6F."GGH6>",&"GGH6G"5IJ: Tutefis, il existe plusieurs facteurs liés au patient : qui ptentialisent l'actin émétique des drgues : âge < 40 ans sexe féminin anxiété antécédents de traitements anticancéreux alrs que d'autres le minimisent : première cure âge> 50 ans sexe masculin éthylisme.! Le cntrôle des vmissements aigus lrs de la première administratin d'une chimithérapie est dnc essentiel pur réduire l'incidence des nausées et des vmissements lrs des cycles suivants Nausées et vmissements retardés : - Survenant entre 1 et 4 jurs, vire une semaine, après l'administratin de la chimithérapie - Leur rigine exacte demeure incnnue. - Il est certain en revanche qu'ils snt plus fréquents en cas de mauvais cntrôles des nausées et vmissements aigus Nausées et vmissements anticipés : - Ils apparaissent dans la jurnée précédant l'administratin de la chimithérapie, et peuvent cncerner entre 10 % et 45 % des patients traités. 3

4 - Ces manifestatins crrespndent en fait à un réflexe cnditinné, que favrise une mauvaise tlérance digestive de la première cure. - Mais d'autres facteurs les précipitent : terrain anxieux truble de l'humeur âge jeune antécédents de vmissements gravidiques Nausées et vmissements induit par la radithérapie : Le risque émétique est lié au siège et à l'étendue de l'irradiatin ainsi qu'à la dse administrée par fractin. Quelque 90 % des patients snt victimes de trubles émétiques après une irradiatin crprelle ttale et 50 % en cas d'irradiatin abdminale. En revanche, une irradiatin cervic- faciale u des extrémités n'engendre que rarement des nausées et des vmissements Nausées et vmissements induits par d'autres types de traitements chez le patient cancéreux : Le patient cancéreux est suvent traité par des piacés, avec survenue de nausées et de vmissements transitires (durant tut de même parfis tris mis 1) chez 50 % des sujets traités par mrphine rale. Ces manifestatins peuvent limiter l'bservance du traitement, et faire privilégier d'autres vies d'administratin, mins émétgènes (vie transcutanée, vie parentérale). Les signes snt aggravés par la cnstipatin, d'ù une raisn, parmi d'autres, de la prévenir efficacement. Les autres médicaments émétgènes administrés au patient cancéreux snt surtut des anti- inflammatires nn- stérïdiens, des antibitiques et du fer par vie rale. 3. Préventin et traitement des N et V induits par la chimithérapie anticancéreuse (+++) : Le traitement symptmatique des nausées et des vmissements vise avant tut à agir sur le réflexe émétique. Plusieurs grupes de médicaments snt actifs, mais tus ne bénéficient pas d'une tlérance idéale. 3.1 Antagnistes dpaminergiques : Mécanisme d actin : Antagnistes des récepteurs D2 dpaminergiques au niveau de l area pstrema Actin uniquement sur les stimulis cncernant les neurnes dpaminergiques Classificatin : Les neurleptiques cnventinnels et apparentés d actin centrale : 4

5 phénthiazines butyrphénnes type halpéridl u drpéridl, benzamides cmme l'alizapride u Plitican) Anti D2 périphériques / Prkinétiques : Dmpéridne Metclpramide (actin centrale + périphérique/ prkinétique) Phénthiaziques et dérivés : Métpimazine VOGALENE Indicatins : N et V d rigines diverses (15 à 30 mg/j PO) N et V rebelles induits par chimi antik de l adulte (15 mg tutes les 4-6h) EI : Smnlence, cnstipatin Trubles extra- pyramidaux (dyskinésies précces u tardives) Trubles endcriniens : hyperprlactinémie, gynécmastie, galactrrhée Trubles de l accmdatin, rétentin urinaire Benzamides : Alizapride PLITICAN Indics : N et V en dehrs de la grssesse ; N et V rebelles / chimi EI : insmnie, céphalées, trubles extrapyramidaux, trubles endcriniens, pas d effte antichlinergique Sulpiride DOGMATIL mins d effets latéraux car il franchit mal la BHE Métclpramide PRIMPERAN = anti- émétique et anti- reflux Méca : il présente de façn spécifique un effet facilitant sur la vidange gastrique et sur la mtricité intestinale Indicatins : N, V et manifs dyspeptiques liées à un truble de la mtricité digestive N et V rebelles induits / chimi chez l adulte : admi en IV 1 à 3 mg/kg en 15 min puis 0,5 mg/kgh pdt 8h puis 20 mg PO tutes les 8h ; assc pssible aux crticïdes EI : smnlence, trubles extrapyramidaux, trubles endcriniens, recrudescence des crises chez épileptiques Butyrphénnes : Dmpéridne MOTILIUM = anti- émétique et anti- reflux Indicatins : N, V et manifs dyspeptiques 5

6 N et V rebelles / chimi : 20 mg tutes les 6h PO EI : rares, mins d effets latéraux car passe mal BHE Halpéridl HALDOL Drpéridl DROLEPTAN 3.2 Antagnistes sértninergiques 5 HT- 3 = SÉTRONS : Seule indicatin : Ttt curatif u préventif des N et V radi- et chimi- induits Frme PO Frme IV (tt préventif) Mécanisme d actin : L'actin émétgène de la sértnine, massivement et rapidement relarguée par les cellules entérchrmaffines intestinales lrs de l'administratin de la chimithérapie, est inhibée par l'ccupatin par les sétrns des récepteurs 5- HT3 des terminaisns vagales. = blcage spécifique des R 5- HT3, sans effets extra- pyramidaux S'y s'ajute une actin antagniste sértninergique centrale, par blcage des récepteurs de l'area pstrema et/u du nyau slitaire. L'hyperémèse retardée : serait quant à elle induite par des trubles de la mtricité digestive et par la libératin massive dans le sang de prduits de lyse cellulaire intestinale dnt le retentissement serait frtement réduit par l'administratin de crticïdes. Dans les situatins péjratives, n purra d'ailleurs d'emblée asscier aux sétrns une crticthérapie qui augmente sensiblement les taux de répnse, ainsi qu'un antagniste NK- 1, l'aprépitant. Différentes spécialités : Ondansétrn ZOPHREN Ps : 8 mg en IV lente u 8 mg 2 fis/jur en PO (AMM pur prescriptin de 5j) EI : Céphalées mdérées, vertiges, trubles neur Cnstipatin Sensatin de chaleur au niveau de l épigastre Augmentatin des transa Rmq : Très efficace lrs ttt par Cisplatine Cut +++ Dlasétrn ANZEMET Granisétrn KYTRIL Trpisétrn NAVOBAN Ps : 6

7 Dla : 100 mg en IV lente u 200 mg en prise unique PO Grani : 3 mg en IV lente u 2 mg 1 heure avant la chimi PO EI supplémentaires : Allngement peu marqué des espaces PR, QRS et QT pur Dlasétrn Augmentatin de la TA chez l hypertendu pur le Trpisétrn (ne pas dépasser 10 mg/j) 3.3 Les crticïdes : Mécanisme d actin : demeure hypthétique, mais leur intérêt dans une chimithérapie peu émétgène est réel u alrs en assciatin à d autres anti émétiques ( sétrns u anti NK1 ) dans le cadre de chimithérapies hautement émétisantes. Mlécules utilisées : Dexaméthasne Méthylprednislne. 3.4 Les Antagnistes NK1 : Aprépitant EMEND Mécanisme d actin : Antagniste sélectif de la substance P au niveau des récepteurs à la neurkinine 1 (de haute affinité) Cinétique : Cette mlécule subit un imprtant métablisme hépatique, au niveau de l'isenzyme CYP 3A4, cytchrme vis- à- vis duquel elle agit à la fis cmme inducteur et cmme inhibiteur. De plus, l'aprépitant est inducteur du CYP 2C9. Ceci explique que les interactins médicamenteuses sient nmbreuses. En particulier, l'aprépitant inhibe le catablisme de la dexaméthasne, avec laquelle il dit être asscié, d'ù la nécessité de diminuer la pslgie du crticïde (qui passe ainsi de 20 mg à 12 mg). L'aprépitant accélère, inversement, le catablisme de divers médicaments anticancéreux. Indicatin : EI : Ttt préventif des N et V aigus et retardés asscié à une chimithérapie anticancéreuse hautement émétisante, cmprenant du cisplatine. Préventin des N et V assciés à 1 chimi myennement émétisante Utilisé en assc avec crticïdes (ptentialisatin) u seul mais mins efficace qu un sétrn u que la Métclpramide Bnne tlérance Fréquents : Céphalées, asthénie, vertiges, trubles digestifs, hquet, augmenattin des transa Peu fréquents : anémie, bradycardie, UGD, euphrie 7

8 Assc CI : Médics dnnant des trsades de pinte Inducteurs enzymatiques : rifampicine, carbamazépine 4. Autres anti- émétiques : 4.1 Antagnistes chlinergiques : Scplamine : Scpderm TTS dispsitif transdermique : - S'avère un remède efficace au mal des transprts, en agissant de plus sur la sphère gastr- intestinale par relaxatin du tractus digestif (actin antispasmdique). - Cependant, il s'agit d'un médicament sédatif, dnnant lieu à des effets indésirables parasympathlytiques (visin flue, sécheresse buccale, rétentin urinaire). - Il est dnc décnseillé d'en utiliser lrsque l'n est si- même cnducteur d'un engin en muvement. - Délai d actin : 6-8h et durée : 72h appliquer 6 à 12 h avant départ - EI atrpiniques 4.2 Antagnistes histaminergiques = anti- H1 : Dimenhydrinate DRAMAMINE et Diphényhydrinate NAUTAMINE - Peuvent être administrés dans le mal des transprts (Dramanine, Mercalm, etc.) - Ils agissent par leur cmpsante sédative et la cmpsante antimuscarinique. - La sédatin cnstitue ici encre un écueil lrsqu'ils snt destinés au cnducteur. - CI : grssesse, HS 4.3 Anxilytiques : Les benzdiazépines : - Ont une faible activité antiémétique, prbablement liée à leur actin sédative, anxilytique et amnésiante - Elles ptentialisent l'actin de certains antiémétiques plus puissants (métclpramide, crticïdes). 8

9 1,2-'3%"44564$"789584$:"#"8958;84" Préventin et traitement des nausées et vmissements chimi et radi induits!"#$%&'()(&'*+,-."/%&'%/+-(,+0 Dans Dans tus tus les les cas cas Si Si angisse angisse ::!Lrazepam!Lrazepam(( 1mg 1mg x 3 /jur) /jur) u u!alprazlam!alprazlam(( 0,25 0,25 mg mg x 3/jur, 3/jur, Per Per s) s) Patient à risque émétique élevé, élevé, sus sus chimithérapie 1 e e cure cure de de chimithérapie Ptentiel émétisant de de la la chimithérapie **? * * Ptentiel Ptentiel émétisant émétisant des des chimithérapies chimithérapies Vir Vir annexe annexe 1, 1, page page 8 Faible Faible Myen Myen Frt Frt Recmmandatins Prtcle Prtcle 2 Métclpramide (Primpéran), (Primpéran), u u Dexaméthasne Dexaméthasne u u prédnislne prédnislne ±!! Granisétrn Granisétrn (Kytril) (Kytril) u u ndansétrn ndansétrn (Zphren) (Zphren) Prtcle Prtcle de de rattrapage rattrapage (1) (1) :: Relais Relais IV IV des des médicatins médicatins + + d antagniste d antagniste dpaminergiques + + Chlrprmazine Chlrprmazine // Halperidl Halperidl En En cas cas d échec d échec passer passer au au prtcle prtcle supérieur supérieur à la la prchaine prchaine cure cure Recmmandatins Prtcle Prtcle 3 Granisétrn Granisétrn(Kytril) u u ndansétrn ndansétrn (Zphren) (Zphren) + + Déxaméthasne Déxaméthasne u u prédnislne prédnislne +/- +/-Aprepitant Prtcle Prtcle de de rattrapage rattrapage (1) (1) ::!+!+ Métclpramide Métclpramide (Primpéran) (Primpéran) u u Métpimazine Métpimazine (Vgalène) (Vgalène)!+!+ 1 à 2 dses dses Granisétrn Granisétrn (Kytril) (Kytril) u u ndansétrn ndansétrn (Zphren) (Zphren) En En cas cas d échec d échec passer passer au au prtcle prtcle supérieur supérieur à la la prchaine prchaine cure cure Recmmandatins Prtcle Prtcle 4!! Granisétrn Granisétrn (Kytril) (Kytril) u u ndansétrn ndansétrn (Zphren) (Zphren)!+Déxaméthasne u u prédnislne prédnislne!+!+ Primpéran Primpéran (métclpramide) u u Vgalène Vgalène (métpimazine) (métpimazine)!+!+ Aprepitant Aprepitant (EMEND) (EMEND) Prtcle Prtcle de de rattrapage rattrapage (1) (1) ::!"!" Métclpramide Métclpramide (Primpéran) (Primpéran) u u Métpimazine Métpimazine (Vgalène) (Vgalène) 1 1 à 2 dses dses de de Granisétrn Granisétrn (Kytril) (Kytril) u u ndansétrn ndansétrn (Zphren) (Zphren) Réévaluer Réévaluer le le rapprt rapprt bénéfice/risque bénéfice/risque de de la la chimithérapie chimithérapie (1) (1) Prtcle Prtcle de de rattrapage rattrapage :: Mesures Mesures supplémentaires supplémentaires à appliquer appliquer si si le le prtcle prtcle s avère s avère insuffisant insuffisant 4,A23B+C&'3%"'%&,2B'&,""7$2&D";E>>6F."!!G6>",&"!!G6!"5HI: J53AK2'LM&"89584$"E@@G"N>==@D"O3+-"B23'&-"2(-,2P(-! 9