Les interruptions thérapeutiques dans le traitement de l infection par le VIH

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1 Les interruptions thérapeutiques dans le traitement de l infection par le VIH! R. Tubiana* RÉSUMÉ. L absence de perspective d une éradication virale et les contraintes des multithérapies antirétrovirales entraînent des interruptions thérapeutiques au cours de la prise en charge des patients infectés par le VIH. Initialement subies et contre-indiquées, elles ont été étudiées puis proposées comme stratégie, soit alternative, soit à visée bénéfique. Suivant la situation du patient et les résultats du traitement, on a proposé par ces interruptions une tentative de stimulation de l immunité spécifique anti-vih chez les patients bien contrôlés lorsqu ils étaient sous traitement. Toutefois, il faut différencier les patients traités avant séroconversion de ceux traités en phase chronique. À l autre extrémité de l évolution, les interruptions programmées sont étudiées pour des patients multitraités en échec virologique. Le but est alors de retrouver une sensibilité virologique aux traitements. Les différentes situations, les risques et bénéfices résultant des premières études ne permettent pas de recommander ces interruptions en dehors d une recherche clinique contrôlée. Mots-clés : Interruptions programmées - Traitements intermittents - Capacité réplicative des souches virales - Rebond viral. Totalement inconcevable il y a encore peu de temps, la règle étant de traiter tôt, fort et le plus longtemps possible, l utilisation des interruptions thérapeutiques dans le cadre des stratégies thérapeutiques anti-vih est actuellement très étudiée et discutée. Tout d abord, ce sont les insuffisances des traitements actuellement disponibles, avec d un côté l absence de perspective d éradication virale et, de l autre, les intolérances, toxicités et contraintes d un traitement à durée indéterminée qui conduisent à envisager ces interruptions. Toutes les études de cohorte montrent qu un nombre important de patients arrête son traitement à un moment donné et pour des durées variables suivant les causes. Il est donc important de bien connaître les conséquences de ces interruptions, afin de mieux les gérer et d établir quelques recommandations pour réduire le préjudice potentiel pour l avenir du patient. Ensuite, il est apparu que, dans certaines situations, ces suspensions pouvaient avoir un intérêt dans le contrôle au long cours de l infection par le VIH, soit en stimulant l'immunité spécifique contre le VIH chez les patients pour qui le traitement efficace entraîne une réduction maximale et prolongée de la réplication virale (1, 2), soit pour resensibiliser les souches virales résistantes au traitement chez des patients en multi-échec thérapeutique (3, 4). D où le concept de STI, interruption thérapeutique programmée, structurée ou supervisée de traitement qui regroupe différents objectifs et situations qu il faut clarifier et différencier. *Service des maladies infectieuses et tropicales, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris Cedex 13. Enfin, au vu des différentes études, il est apparu que ces interruptions, dans certaines conditions de surveillance et pour certains patients, permettaient de prévoir l'étude de traitements intermittents au long cours, cette fois dans un objectif d économie en termes de coût, mais également de toxicité et d effets indésirables liés aux doses cumulées de traitement. CIRCONSTANCES : STRATÉGIES ET OBJECTIFS Il existe de nombreuses situations dans lesquelles le problème de l interruption thérapeutique se pose (tableau I). Interruptions forcées Elles surviennent par manque de disponibilité continue de drogues, en cas d intolérance ou de toxicité majeure ou d événements imprévisibles (accidents, chirurgie, voyage, oubli, etc.). Par ailleurs, thérapeutes et patients sont confrontés au désir de pause dans un traitement lourd dont l objectif n est pas la guérison, mais le contrôle à long terme d une infection chronique. La demande est ici de vacances thérapeutiques par lassitude. Pour ces deux types de situation, certaines notions ne doivent pas être méconnues, telles que la remontée de la charge virale plasmatique à un niveau sensiblement égal au niveau préthérapeutique dans un délai d'environ 2 à 4 semaines, avec une détection du virus dans le plasma après environ 7 jours pour les patients bien contrôlés par le traitement (5-8). Il faudra également anticiper la baisse des CD4 (5, 9) et donc prescrire une prophylaxie contre la pneumocystose et la toxoplasmose si le patient interrompt la thérapeutique avec un taux 224 La Lettre de l Infectiologue - Tome XVI - n 7 - septembre 2001

2 Tableau I. Objectifs et modalités des interruptions thérapeutiques dans différentes circonstances. Situation Hypothèse Modalité du patient/ et objectif des interruptions infection VIH thérapeutiques Patients traités Stimuler Suspensions brèves en primo-infection les réponses CTL et répétées. avec contrôle et TCD4 spécifiques Intervalles non définis virologique par une réexposition au virus autologue lors de l interruption Patients traités Idem Idem en phase chronique avec contrôle virologique Patients Retrouver Fenêtre la plus en échappement une majorité longue possible thérapeutique de virus sensible Patients traités Traitements Cycles en phase chronique intermittents : réguliers : avec contrôle réduire les effets interruptionvirologique indésirables, traitement. les toxicités Fréquence à établir et le coût suivant la réponse du traitement individuelle Interruption forcée ou non contrôlée (souhait du patient, circonstances) Arrêter tout le traitement en même temps, limiter la durée de l'arrêt, surveiller les constantes immunovirologiques, prévoir la reprise du traitement de CD4 inférieur à 250/mm 3. Une autre donnée importante est l'absence d'induction de résistance à la reprise du traitement, si le traitement efficace était interrompu en une seule fois (10, 11). Par ailleurs, au vu de la variabilité des conséquences immunovirologiques, il semble très important de recommander une surveillance des paramètres immunovirologiques du patient pendant l interruption, et de prévoir dès l arrêt l association thérapeutique à reprendre ensuite, en expliquant bien au patient que cette interruption ne peut être que temporaire (12). Interruptions proposées dans le cadre de la recherche clinique Là encore, plusieurs hypothèses et objectifs sont à considérer (tableau I).! Patients recevant un traitement efficace. Le but est alors, pour des patients ayant une immunité satisfaisante et ne présentant quasiment pas de virus circulant sous traitement, de stimuler les réponses CTL et TCD4 auxiliaires spécifiques par une réexposition au VIH lors de l interruption. C est le concept de la vaccination autologue. Il faut, lorsque l on considère cette approche, différencier les sujets traités en phase chronique et ceux traités en phase très précoce de primo-infection, voire avant la séroconversion, l atteinte du système immunitaire et les populations virales étant certainement qualitativement différentes dans les deux cas. Interruptions thérapeutiques après traitement de primoinfection. Le traitement très précoce permet de préserver le patient du déficit immunitaire et de la variabilité des souches virales. Ces deux avantages pourraient aider à stimuler efficacement les réponses spécifiques contre le VIH en interrompant le traitement, ce qui permettrait de réexposer le système immunitaire au virus autologue du patient (13). Interruptions thérapeutiques après traitement efficace commencé en phase chronique de l infection. La phase chronique est définie par un délai depuis la séroconversion supérieur à un an ou inconnu. L objectif de reconstitution de la réponse immune anti-vih semble plus difficile dans ce contexte, car l atteinte du système immunitaire est plus importante et profonde que pour les patients traités en primo-infection. La possibilité de reconstitution des fonctions anti-cmv ou contre d autres antigènes de rappel sous HAART, même à des stades avancés de l infection, alors que la réponse anti-vih n est pas restaurée chez ces mêmes patients, a amené certaines équipes à proposer de tester les effets d interruptions thérapeutiques. Le but est de stimuler la protection immune spécifique contre le VIH, dans l espoir de contrôler la réplication virale, comme chez certains patients asymptomatiques à long terme sans traitement. Traitement intermittent. L autre objectif, chez des patients pour lesquels un traitement efficace est établi, est de réduire l exposition au traitement et la toxicité des doses cumulées, les effets indésirables, tels que lipodystrophies, perte de la libido, neuropathies périphériques, troubles métaboliques, et les difficultés psychologiques ou sociales. Cette stratégie permettrait également de réduire le coût de la prise en charge sans perdre au long cours les effets bénéfiques du traitement, c est-à-dire de maintenir l immunité à un niveau protecteur contre les infections opportunistes. Il s agit là d une alternative au traitement continu sans recherche de bénéfice immunovirologique supérieur.! Patients en échec thérapeutique. Après plusieurs lignes thérapeutiques successives sans contrôle de la réplication virale, l accumulation de mutations de résistance est préjudiciable à l efficacité. L interruption thérapeutique permettrait, en levant la pression de sélection exercée par le traitement, de favoriser la réplication active des souches sauvages archivées dans le compartiment intracellulaire (14). Ces souches ayant une capacité réplicative supérieure à celles des souches mutées, elles deviennent majoritaires par rapport aux quasi-espèces mutées après un certain temps. Un test génotypique ou phénotypique plasmatique pratiqué après une interruption de quelques semaines peut retrouver alors une sensibilité pour des molécules pour lesquelles le test plasmatique montrait une résistance avant l interruption. C est ce que certains auteurs ont appelé la La Lettre de l Infectiologue - Tome XVI - n 7 - septembre

3 réversion de résistance. Cette notion de réversion, porteuse d espoir pour les patients multitraités en échec, puisqu elle permettrait de réutiliser (recycler) des molécules, est limitée par la persistance des mutations archivées dans le compartiment intracellulaire sous la forme d ADN proviral et la faible sensibilité des tests pour détecter les souches minoritaires. La réversion observée est plutôt la conséquence d une modification de proportions entre virus muté avec réplication altérée et virus sauvage très réplicatif qui prendrait le dessus. Ce virus sauvage est également plus pathogène, ce qui explique la baisse des CD4 observée lors du rebond viral à l arrêt du traitement (15, 16). DONNÉES ACTUELLES Patients recevant un traitement efficace! Interruptions chez des patients traités efficacement en phase de primo-infection. L intérêt porté à l interruption a été attiré par une communication concernant un patient qui, après un traitement lors de la primo-infection et des interruptions fortuites, a maintenu un contrôle de la virémie VIH à l arrêt de toute thérapeutique (17). Pour ce patient, l immunité spécifique anti-vih cytotoxique et lymphoproliférative avait augmenté lors de l interruption. Une étude chez l animal (18) montre un contrôle de la réplication après des interruptions thérapeutiques répétées si le traitement est commencé lors de la primo-infection, alors que le contrôle n existe pas s il l est plus tardivement. Quatre cycles de trois semaines de traitement suivis de trois semaines d interruption ont été réalisés chez des macaques avec une primoinfection ou une infection chronique par le SIV (Simian Immunodeficiency Virus). Les rebonds de charge virale diminuent de + 0,17 à 0 log/j entre le premier et le quatrième cycle chez les macaques en primo-infection, alors qu ils varient peu dans l infection chronique (0,27 à 0,22 log/j). Le nombre de rebonds est de 6/6 au premier cycle et de 0/6 lors du quatrième pour la primo-infection et reste de 4/4 pour l infection chronique. L étude prospective la plus significative à ce jour en recherche clinique concerne 8 patients traités très précocement avant la séroconversion et pendant environ 20 mois. Initialement, tous les patients avaient un rebond viral lors de l interruption. Les traitements étaient repris si les patients avaient une charge virale supérieure à copies/ml à trois reprises, ou si le pic était supérieur à copies/ml. Cinq patients sur les 8 ont été en arrêt thérapeutique pendant 5 à 9 mois avec une charge VIH plasmatique inférieure à 500 copies/ml. De façon notable, une augmentation significative de l intensité des réponses CTL et CD4 ainsi que du nombre d épitopes reconnus (env, gag, nef et RT) par les CTL était observée chez ces patients. Le taux de patients capables de contrôler la réplication virale (5/8) est significativement supérieur à celui de contrôles historiques (16/109) (13). Ces données ont été actualisées par les mêmes auteurs à la conférence de Chicago en février 2001 (8 e CROI) avec 14 patients traités au moins 8 mois avant la première interruption. Sept sur 14 ont gardé une charge virale inférieure à copies/ml après une à trois interruptions, la dernière durant depuis 80 à 400 jours (19). Ces données préliminaires nécessitent confirmation dans des études randomisées, car le contrôle de la charge virale après primo-infection peut également être constaté en l absence de traitement. L intérêt des STI serait alors sujet à caution. Ces limites sont confirmées par une autre équipe qui a étudié15 patients traités dans les 65 jours suivant l infection, avec une charge virale inférieure à 50 copies/ml sous traitement depuis 2,6 à 5 ans, la charge virale remontant chez tous les patients après interruption du traitement : trois à un niveau inférieur à 500 copies/ml, 5 entre et copies/ml et 7 au-delà de copies/ml. On ne retrouve pas, cette fois, de corrélation entre les modifications de la charge VIH plasmatique et les réponses spécifiques CD4 ou CD8 anti-vih (20).! Interruptions thérapeutiques répétées après traitement efficace commencé en phase chronique de l infection. Plusieurs études sont actuellement en cours, utilisant des schémas différents de cycles traitement-interruption en termes de durée et de fréquence. Elles concernent toutes des patients contrôlés virologiquement au moment de la première interruption. Une étude espagnole concerne 12 patients traités depuis plus de 2 ans, avec trois interruptions programmées d environ 4 semaines suivies de phases de traitement de 12 semaines. Les CD4 sont restés stables par rapport à un groupe contrôle qui poursuivait son traitement, et un rebond de la charge virale a été observé chez 10 des 12 patients. Le temps de doublement du virus diminue à chaque interruption avec respectivement 1,9, 1,8 et 1,4 jours, avec un délai de remontée de la charge virale au-dessus de 50 copies/ml de 14,4, 11,1 et 12,3 jours après chaque arrêt. Une augmentation transitoire des réponses CD4 et CD8 a été notée chez respectivement 5 et 4 patients (11, 21). Ces réponses très transitoires ont également été observées dans une étude concernant trois patients présentant une charge virale inférieure à 200 copies/ml et des CD4 supérieurs à 400/mm 3 depuis 18 à 21 mois, alors qu ils avaient effectué chacun trois interruptions dont la durée était déterminée par le rebond viral. Le rebond viral au-dessus de 200 copies/ml de VIH dans le plasma est apparu en moyenne après 7 jours, et s accompagnait de l apparition d une réponse proliférative CD4 et d une production d interféron γ contre la p24 du VIH. Cependant, cette réponse était transitoire, et elle n a pas permis de contrôler la réplication virale ni d augmenter le délai de remontée de la charge virale. Il est même probable que c est la réplication virale active en dehors de tout traitement qui détruit la réponse immune spécifique initiale (22). L étude suisse-espagnole de traitement intermittent (SSIT) a inclus 132 patients, bien contrôlés sous traitement antirétroviral, avec moins de 50 copies/ml d ARN-VIH plasmatique depuis 24 mois en moyenne et 718 CD4/mm La Lettre de l Infectiologue - Tome XVI - n 7 - septembre 2001

4 Les patients ont interrompu leur traitement antirétroviral 2 semaines, puis l ont repris pendant 8 semaines. Après quatre cycles, soit 40 semaines de suivi, les patients ont interrompu le traitement jusqu à atteindre une charge virale supérieure à copies/ml. Vingt et un des 99 patients suivis pendant 52 semaines ont toujours eu des charges virales inférieures à copies/ml. Les auteurs trouvent deux facteurs prédictifs de succès : un faible niveau de charge virale préthérapeutique et l absence de rebond après 2 semaines d interruption. Ces paramètres pourraient servir de guide pour déterminer de façon individuelle les patients candidats aux traitements intermittents (23). Une étude américaine a évalué un autre schéma de traitement intermittent, à savoir deux mois de traitement et un mois d arrêt. Les résultats préliminaires chez 15 patients ont montré après 3 à 6 cycles un rebond de la charge virale chez 14 patients, avec une réduction du rebond lors du troisième cycle. Les CD4 après trois cycles n étaient pas inférieurs à ceux d un groupe contrôle qui recevait un traitement continu (24). La même équipe a testé un autre schéma en traitant 10 patients selon une semaine sur deux sans qu une remontée de la charge virale ni une baisse des CD4 aient été observées après 6 à 22 cycles chez 8 patients (25). Ce schéma semble difficile à recommander en termes d observance, mais il confirme les données de plusieurs études montrant un délai d environ 7 jours avant la survenue d un rebond viral. L ensemble de ces essais montre la difficulté qu il y a à restaurer une immunité spécifique anti-vih durable et protectrice dans la population des patients traités en phase chronique par des interruptions contrôlées, mais il laisse entrevoir raisonnablement la possibilité d utilisation de traitements intermittents pour certains patients. Cela démontre la nécessité d études randomisées à grande échelle dans des populations sélectionnées pour valider cette stratégie. Risques liés aux interruptions thérapeutiques Les problèmes rencontrés lors des interruptions ne sont pas à négliger (tableau II). Une étude de la qualité de vie, de l observance aux traitements et des effets de deux interruptions de traitement chez 12 patients contrôlés depuis deux ans a montré une amélioration de la qualité de vie et de la sensation de fatigue après la première interruption, mais pas après la deuxième, avec une baisse de l observance chez 4 patients sur 12 (26). En effet (et cela est prévisible), l impact psychologique de l interruption vécue comme une libération lors du premier arrêt peut entraîner des doutes sur la nécessité du traitement lors des interruptions suivantes. De plus, après des années de traitement continu, la proposition de l interrompre peut être vécue comme une remise en question des objectifs du prescripteur ou, pour certains patients, comme une situation peu sécurisante : on laisse repartir le virus, alors que le traitement était censé protéger en contrôlant en permanence la réplication du VIH. Tableau II. Bénéfices et risques potentiels des interruptions thérapeutiques. Bénéfice potentiel Risque potentiel Induction de réponses Reprise de la réplication immunes spécifiques active : anti-vih sur des souches primo-infection clinique autologues Resensibilisation de la population virale aux traitements Perte des bénéfices immunologiques, accrue par la vitesse de réplication et la virulence des souches sauvages Réduction des effets Baisse des CD4 : indésirables et de la toxicité risque d infections opportunistes Réduction du prix global, accès aux traitements facilité Amélioration de l observance (périodes de suspension programmées) Amélioration de la qualité de vie Acquisition de mutations de résistances (INNTI) Hypersensibilité à la reprise (abacavir, INNTI) Psychologique : difficulté à reprendre un traitement, observance moins bonne Arrêts décidés par le patient sans contrôle des effets immunovirologiques et pour des périodes ou suivant des modalités non adaptées à la dynamique de son infection Rebond viral du VHB pour les patients co-infectés lors de l arrêt du 3TC INNTI : inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse. Des symptômes de primo-infection clinique ont été rapportés lors du rebond viral suivant l interruption thérapeutique : fièvre, myalgies, pharyngites, éruptions cutanées et adénopathies chez des patients traités depuis 16 à 24 mois, y compris après un traitement commencé en primo-infection (27, 28). Une autre complication potentielle est la sélection de mutations de résistance lors de la phase d ascension virale suivant l interruption. Des mutations de résistance à la névirapine ont été mises en évidence à 6 semaines du traitement chez 15 % des femmes ayant reçu une dose unique de névirapine à l'accouchement (29) ; d autres auteurs trouvent des mutations de résistance à l AZT ou au 3TC chez 3 patients sur 6 après une interruption (11). La recommandation classique est d arrêter toutes les molécules en même temps, ce qui permet, si le traitement était efficace avec une charge virale inférieure à 50 copies/ml, l absence de sélection de souches résistantes lors du rebond viral, la réplication active de souches sauvages se produisant en l absence de molécules antivirales dans le plasma. Il faut, toutefois, considérer la demi-vie des molécules, ce qui pose le La Lettre de l Infectiologue - Tome XVI - n 7 - septembre

5 problème des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse qui persistent à concentration décroissante plusieurs jours après l interruption et pour lesquels un arrêt décalé est recommandé. Enfin, il existe un risque majeur de baisse des CD4 avec risque d infection opportuniste, qui sera traité dans le paragraphe suivant. Patients en échec thérapeutique L idée est de permettre, lors de l interruption, la progression d un virus sauvage non muté chez des patients pour qui la présence de multiples mutations de résistance sur les gènes de la transcriptase inverse et de la protéase ne laisse pas place à de nouvelles options thérapeutiques. Cette fenêtre thérapeutique permettrait une meilleure efficacité lors de la reprise d un nouveau traitement. Les premières données proviennent de la cohorte de patients de Francfort qui montrait, après l interruption du traitement, un rebond viral et une baisse de CD4 associés à un passage de souches mutées à des souches sensibles sur les tests génotypiques et phénotypiques de résistance pour une majorité de patients. En outre, la réintroduction de traitements chez ces patients s accompagnait d une efficacité virologique initiale, 165 patients ayant interrompu leur traitement pour une durée de plus de 2 mois, 59 % ayant reçu une IP, 12 % 2 IP et 30 % plus de 4 IP. Pour 64 % des patients, une réversion des résistances aux trois classes thérapeutiques était observée après interruption. Cependant, 73 % des patients présentant un virus sensible ont subi un rebond virologique après une médiane de 78 jours lors de la reprise du traitement, ce qui ne diffère pas significativement de 100 % de rebond chez les patients sans réversion des mutations de résistance. En conclusion, 104 patients sur 163 ont eu une réponse initiale au traitement et 86 % ont présenté un rebond viral par la suite. Soixante quatorze pour cent des patients retrouvaient un taux de CD4 au moins équivalent à celui d avant l interruption, mais cela a nécessité une durée moyenne de 251 jours. Cependant, et cela constitue une limite importante à cette stratégie, 17 événements classant sida dans la catégorie des patients en cause sont survenus chez 15 patients pendant la baisse des CD4 liée à la fenêtre thérapeutique. Cela souligne le danger potentiel de ces interruptions chez des patients très immunodéprimés (15). Les mêmes auteurs ont étudié plus précisément les effets de ces interruptions et de la réintroduction d un traitement chez les patients les plus prétraités. Quarante-huit patients ayant reçu une médiane de 9 (4-13) molécules pendant 3,9 années ont interrompu leur traitement pendant une moyenne de 120 jours (54-332). Au moment de l arrêt, la charge virale était en moyenne de 5,07 log (2,7-6,7) et le taux de CD4 de 155/mm 3 (2-777). Les tests faits chez ces patients montraient une résistance à huit molécules et 27/48 avaient des virus résistants aux trois classes thérapeutiques. L augmentation de la charge virale était de 0,7 log et la baisse des CD4 de 89 cellules pendant la fenêtre thérapeutique. Chez 28 patients, la population virale est devenue sensible à tous les antirétroviraux. Les facteurs significativement liés à ce passage à un virus sauvage étaient le taux de CD4 (OR : 2,32) et la durée totale de traitement antirétroviral (OR : 0,66 par année supplémentaire) au moment de l arrêt. Les patients ont été retraités avec en moyenne cinq molécules et suivis pendant 298 jours. Les facteurs associés à une bonne réponse virologique initiale étaient une charge virale plus faible, le fait d être dans le groupe avec réversion de résistance et le nombre de nouvelles molécules utilisées dans le traitement post-interruption (12). Dans une autre étude randomisée comprenant 15 patients prétraités en échec avec des charges virales supérieures à 4,5 log sous traitement et des CD4 supérieurs à 300/mm 3, 10 patients ont interrompu leur traitement et 5 l ont poursuivi. À 12 semaines, la médiane d augmentation de charge virale était de 0,84 log dans le groupe interruption et de 0,31 log dans le groupe continuation (p < 0,001) et la baisse des CD4 de 128 et 15 cellules respectivement (p = 0,005). Le profil de résistance n a pas évolué chez les patients traités, alors que pour les patients en interruption, on retrouve à 16 semaines un profil sauvage pour les IP chez 9patients sur 10. Cependant, au moment où des souches de profil sauvage ont été identifiées dans le plasma, persistaient dans les cellules mononucléées périphériques des virus mutés identiques à ceux identifiés dans le plasma avant l interruption (16). Ces études confirment que l apparente réversion des mutations ne reflète que la modification de proportion entre le virus muté sous la pression thérapeutique et le virus sauvage qui se réplique lors de l interruption thérapeutique. Ce virus sauvage a une capacité réplicative ou fitness supérieure à celle du virus muté, et, en quelques semaines, la proportion de virus sauvage qui constitue le pic viral est telle que les tests de résistance effectués dans le plasma retrouvent ce virus devenu majoritaire. Ce virus sauvage est également plus destructeur pour l immunité que les virus mutés, ce qui se traduit par une baisse importante des CD4 lors du rebond viral, alors que le taux de CD4 était plus élevé à charge virale équivalente sous traitement. Cela explique également la situation paradoxale d une charge virale élevée contrastant avec un taux de CD4 assez conservé observée parfois sous traitement. Le traitement dit inefficace, car ne contrôlant pas la réplication virale, permet en fait de maintenir la pression de sélection, et donc la sélection des souches virales mutées moins agressives. L interruption serait dans ce cas plutôt déconseillée, car elle entraînerait une diminution des CD4 et un risque d infection opportuniste, d où la prudence des auteurs dans leur conclusion. Le fait de retraiter les patients entraîne une inversion de ce phénomène : la baisse initiale de la charge virale correspond au contrôle de la réplication des souches sauvages avec, dans le même temps, la sélection à nouveau des souches portant les mutations. Cette sélection dépend du choix des molécules ; elle sera plus rapide si on redonne le même traitement et absente ou plus lente si le choix se porte vers des molécules ou familles de molécules jamais utilisées dans l histoire thérapeutique du 228 La Lettre de l Infectiologue - Tome XVI - n 7 - septembre 2001

6 patient. C est cette resélection de mutations préexistantes et archivées dans les cellules qui constitue le rebond viral signant l échappement au traitement. Cela a été parfaitement montré chez 22 patients ayant une charge virale médiane de 4,6 log et un taux de CD4 à 217/mm 3 sous traitement. Les souches virales de ces patients montraient des résistances multiples aux traitements reçus. Après une moyenne de 20 semaines d arrêt, on constatait une augmentation de la charge virale de 0,74 log et une perte de 88 CD4 en moyenne (3 patients ont eu des infections opportunistes lors de ces interruptions). La plupart des souches plasmatiques montraient une sensibilité aux inhibiteurs de protéase et de la transcriptase inverse. Après 24 semaines, lors de la reprise de traitement, 14 des 22 des patients ont une charge virale inférieure à 200 copies/ml, mais 11 sur ces 14 ont reçu des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse ou du T20 visà-vis desquels ils étaient naïfs (30). Ces résultats montrent le danger de l interruption chez des patients très immunodéprimés et confirment indirectement que la réversion des mutations n existe pas réellement. On ne sait pas quels auraient été les résultats si les patients avaient modifié leur traitement de la même façon sans interruption. Le bénéfice clinique de l interruption dans le cadre d un échappement thérapeutique reste donc à démontrer. penser qu une stimulation immunitaire spécifique protectrice serait envisageable par ces stratégies. En revanche, l idée, en l absence d éradication du VIH, d une gestion économe des thérapeutiques en termes de toxicité, d effets indésirables et de coût par des traitements intermittents semble mériter de plus amples recherches. Le bénéfice en termes de toxicité, de qualité de vie, d observance de cette alternative au traitement continu reste à démontrer par des études comparatives. S il semble possible sur le long terme et pour certains patients de maintenir un niveau immunitaire protecteur par ce type d approche, cela nécessitera de respecter quelques règles strictes de sélection des patients et de surveillance des interruptions issues des données récentes et utiles dans le cadre d une recherche clinique rigoureuse et à grande échelle. Pour les patients présentant des souches virales multirésistantes avec un échec virologique, le choix de l interruption est plutôt lié à l absence d alternative thérapeutique. Les données actuelles semblent montrer que la poursuite du traitement apporte un bénéfice paradoxal en maintenant des souches virales résistantes, alors que l interruption comporte des risques accrus d évolution clinique défavorable pour un bénéfice non démontré sur le long cours après la reprise d un traitement. Là encore, il semble dangereux de recommander ce type d attitude en dehors d un contexte de recherche contrôlée." CONCLUSION Si l ensemble de ces résultats permet une meilleure compréhension des phénomènes immunologiques, virologiques et cliniques dans chacune des situations d interruption thérapeutique étudiées et de mieux en cerner les avantages et les risques, il ne permet pas de recommander l utilisation des interruptions programmées dans la pratique courante. Il reste nécessaire d étudier de façon plus rigoureuse l intérêt et les modalités des interruptions thérapeutiques dans les différentes populations de patients. Un monitoring rigoureux des interruptions, quels que soient les objectifs et les situations des patients, est nécessaire afin de ne pas annuler les effets bénéfiques de la thérapeutique antirétrovirale. S il est clair que les patients traités en primo-infection sont les meilleurs candidats à la tentative de stimulation de l immunité spécifique, le nombre de patients dépistés très tôt avant séroconversion est très faible, et de nombreuses inconnues demeurent : les durées des périodes d alternance de traitement et d interruption, le niveau de charge virale susceptible d agir comme un antigène plutôt que comme un pathogène destructeur de l immunité, les facteurs prédictifs de réponse à de telles stratégies, le type de traitement antirétroviral à utiliser, l intérêt de l utilisation de cytokines telles que l interleukine 2 ou l interféron en adjuvant thérapeutique, et surtout les arguments pour définir l effet réellement protecteur de telles stratégies. Pour les patients traités en phase chronique, les mêmes questions se posent, avec actuellement peu d arguments pour R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Haslett PAJ, Nixon DF, Shen H et al. 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R ECOMMANDATIONS " Traitement efficace intermittent dans le cadre de la recherche clinique # Définir une combinaison thérapeutique efficace et tolérée, afin de bien gérer les cycles traitement-arrêt (pouvoir garantir un retour à une charge virale contrôlée pendant les phases de traitement). # Arrêter toutes les molécules en même temps pour les inhibiteurs de protéase et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ; respecter un délai (décaler de 48 à 72 heures) pour NVP et EFV. # Éviter de proposer les interruptions programmées à des patients dont la charge virale préthérapeutique est très importante et le taux de CD4 inférieur à 250/mm 3. # Si possible, réaliser une interruption test avec bilans à S2, S4, S6, S8, afin d évaluer les risques pour chaque patient (rebond viral et cinétique de baisse des CD4) et de déterminer la durée des cycles traitement-interruption. # S assurer de la bonne compréhension de la stratégie et de la participation active et volontaire du patient à court et long terme. # Monitorer les paramètres immunovirologiques, mais également psychologiques. " Dans le cadre d un traitement inefficace # Ne pas oublier qu un traitement inefficace virologiquement rend le virus moins agressif via les mutations de résistance (bien peser la décision d interruption). # Histoire thérapeutique (quelles options sont-elles possibles?). # Test de résistance génotypique à J0, puis à intervalle réguliers. # Prévoir une baisse importante des CD4 (prophylaxies infections opportunistes) et une surveillance régulière. # Prévoir la combinaison antirétrovirale à reprendre dès l interruption. / 230 La Lettre de l Infectiologue - Tome XVI - n 7 - septembre 2001

8 / Formation Médicale Continue M C?I. L hypothèse de stimulation des réponses immunes spécifiques du VIH par une interruption thérapeutique est posée pour des patients : a. traités en phase chronique avec de faibles charges virales (< copies/ml) sous traitement b. traités en phase de primo-infection avec contrôle de la charge virale sous traitement c. en échappement thérapeutique après plusieurs lignes de traitement d. traités en phase chronique avec contrôle de la charge virale sous traitement II.? La disparition de mutations de résistance sur les gènes de la transcriptase inverse ou de la protéase sur un test génotypique plasmatique après une interruption? thérapeutique signifie : III. Le risque d une interruption thérapeutique est : a. que les souches virales du patient sont redevenues sauvages et que tous les traitements vont être efficaces b. que le patient n a plus besoin de traitement c. que les souches virales sauvages sont majoritaires dans le plasma du patient d. que l on peut reprendre le même traitement qu avant l interruption a. lié au rebond viral et à la baisse des CD4 b. identique chez tous les patients c. prévisible suivant la réponse au traitement en cours d. différent chez les patients traités en primo-infection et en phase chronique de l infection par le VIH Voir réponses page 245 & Merci d écrire nom et adresse en lettres majuscules % Collectivité... à l attention de... % Particulier ou étudiant Dr, M., Mme, Mlle... Prénom... Pratique : % hospitalière % libérale % autre... Adresse FRANCE / DOM-TOM / Europe $ 580 F collectivités (88,42 ) $ 460 F particuliers (70,12 ) $ 290 F étudiants (44,21 ) joindre la photocopie de la carte Tarif 2001 À découper ou à photocopier ÉTRANGER (autre qu Europe) $ 700 F collectivités (127 $) $ 580 F particuliers (105 $) $ 410 F étudiants (75 $) POUR RECEVOIR LA RELIURE $ 70 F avec un abonnement ou un réabonnement (10,67, 13 $) $ 140 F par reliure supplémentaire (franco de port et d emballage) (21,34, 26 $) Code postal... Ville... Pays... Tél... Avez-vous une adresse oui % non % Si oui, laquelle :... Sinon, êtes-vous intéressé(e) par une adresse oui % non % Merci de joindre votre dernière étiquette-adresse en cas de réabonnement, changement d adresse ou demande de renseignements. $ par carte Visa N ou Eurocard Mastercard Signature : MODE DE PAIEMENT Date d expiration $ par virement bancaire à réception de facture (réservé aux collectivités) $ par chèque (à établir à l'ordre de La Lettre de l Infectiologue) EDIMARK , rue Jean-Jaurès Puteaux Tél. : Fax : contact@edimark.fr Votre abonnement prendra effet dans un délai de 3 à 6 semaines à réception de votre ordre. Un justificatif de votre règlement vous sera adressé quelques semaines après son enregistrement. 1 abonnement = 26 revues On line LI TOME XVI - n 7 La Lettre de l Infectiologue - Tome XVI - n 7 - septembre