THÈSE pour le DIPLÔME D ÉTAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

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1 UNIVERSITÉ DE NANTES UFR SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES ANNÉE 2014 N THÈSE pour le DIPLÔME D ÉTAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE par Clémence TINSSON Présentée et soutenue publiquement le 02 Juillet 2014 Validation des procédés de fabrication : nouvelles réglementations FDA-EMA et application industrielle de la vérification en continu des procédés Président : Mme Hélène GAUTIER, Maître de Conférences de Pharmacie Galénique. Membres du jury : Mme Christine HERRENKNECHT, Professeur de Chimie Analytique. M. Philippe SOYEUX, Pharmacien industriel, Laboratoires SANOFI, Compiègne. Mme Annabelle BAZIRE, Pharmacien Responsable, Laboratoires PONROY VITARMONYL, Montaigu.

2 Remerciements Je tiens à adresser mes remerciements les plus sincères à Madame Christine HERRENKNECHT pour avoir accepté de diriger ma thèse et pour m avoir guidée dans mon travail. Merci pour vos conseils et votre disponibilité. Je tiens à exprimer toute ma reconnaissance à Madame Hélène GAUTIER pour m avoir fait l honneur de présider le jury de ma thèse. J exprime toute ma gratitude à Monsieur Philippe SOYEUX, Responsable Process du site de Sanofi à Compiègne, et à Madame Annabelle BAZIRE, Pharmacien Responsable au sein du groupe PONROY Santé, pour avoir accepté de siéger au sein de ce jury. Je remercie tous mes amis de la faculté de Pharmacie de Nantes et de Chatenay-Malabry pour leur soutien. Ces années d études avec vous ont été inoubliables. Un grand merci à ma binôme pour sa gentillesse, sa patience et son soutien. J exprime enfin toute ma reconnaissance à ma famille pour son indéfectible soutien, ses encouragements et sa patience tout au long de ces années. A mon grand-père. 1

3 Abréviations AM : Attribut Matière AMM : Autorisation de Mise sur le Marché ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé APR : Annual Product Review BPC : Bonnes Pratiques Cliniques BPD : Bonnes Pratiques de Distribution BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication BPL : Bonnes Pratiques de Laboratoire BPP : Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance CAPA : Corrective Action / Preventive Action CFR : Code of Federal Regulations CPG : Chromatographie Phase Gazeuse CPP : Critical Process Parameter CPV : Continuous Process Verification CQA : Critical Quality Attribute CTD : Common Technical Document EMA : European Medicines Agency FDA : Food and Drug Administration FMEA : Failure Mode Effects Analysis FMECA : Failure Mode, Effects and Criticality Analysis FTA : Fault Tree Analysis cgmp : current Good Manufacturing Practices HACCP : Hazard Analysis and Critical Control Points HAZOP : Hazard Operability Analysis HPF : Historique du Procédé de Fabrication HVP : Historique de Validation de Procédé ICH : International Conference on Harmonisation IPC : In Process Control KPP : Key Process Parameter LD : Ligne Directrice MO : Mode Opératoire NIR : Near-InfraRed NOR : Normal Operating Range 2

4 PA : Principe Actif PAT : Process Analytical Technology PDV : Plan Directeur de Validation PHA : Preliminary Hazard Analysis PQR : Product Quality Review PQS : Pharmaceutical Quality System PVP : Protocole de Validation de Procédé QbD : Quality by Design QC : Qualification de Conception QI : Qualification d Installation QO : Qualification Opérationnelle QP : Qualification de Performance QTPP : Quality Target Product Profile R & D : Recherche et Développement RQP : Revue Qualité Produit RVIP : Rapport de Validation Initiale de Procédé RVP : Rapport de Validation de Procédé TF : Technique de Fabrication UE : Union Européenne US : United States 3

5 Tables des figures Figure 1 : Schéma du déroulement d'un procédé de fabrication Figure 2 : Schéma du processus général de gestion du risque qualité selon l ICH Q9 [25] Figure 3 : Schéma illustrant un système de qualité pharmaceutique selon l'ich Q10 [29] Figure 4 : Schéma illustrant le lien entre les ICH Q8, Q9, Q10 et le cycle de vie d un médicament Figure 5 : Schéma représentant les différentes étapes de la "vie" d'un médicament selon une approche "traditionnelle" de validation Figure 6 : Exemple de représentation d un organigramme (Flow chart) Figure 7 : Schéma représentant les différentes étapes de la "vie" d'un médicament selon une approche de Vérification en Continu du Procédé Figure 8 : Succession des différentes étapes de la démarche QbD Figure 9 : Schéma illustrant les relations entre les attributs matières, les paramètres critiques du procédé et les CQA Figure 10 : Représentation du Knowledge Space (ensemble des connaissances), du Design Space (espace de conception) et des NOR : Normal Operating Range (plages normales de fonctionnement) Figure 11 : Schéma illustrant le lien entre le Design Space (en violet), la stratégie de contrôle (en vert) et le procédé de fabrication Figure 12 : Exemple d'une carte de contrôle Figure 13 : Représentations graphiques des différentes possibilités de combinaison entre les valeurs des indices Cp et Cpk Figure 14 : Schéma représentant l évolution des connaissances acquises dans le cadre d une approche traditionnelle de validation [48] Figure 15 : Schéma représentant l évolution des connaissances acquises dans le cadre d une approche de Vérification en Continu du Procédé [48] Figure 16 : Schéma représentant la succession des différents documents utilisés dans la stratégie de validation [50] (HPF : Historique du Procédé de Fabrication ; PVP : Protocole de Validation du Procédé ; RVP : Rapport de Validation du Procédé ; HVP : Historique de Validation de Procédé) Figure 17 : Nouvelle approche de validation des procédés de fabrication mise en place [50] 86 Figure 18 : Logigramme décrivant la démarche générale de classification des paramètres procédé

6 Tables des illustrations Tableau 1 : Les différentes missions, relatives à la validation, confiées aux départements industriels Tableau 2 : Les GMP applicables à la validation des procédés de fabrication Tableau 3 : Eléments de la phase de développement à documenter dans le CTD Tableau 4 : Les principales étapes de développement d un procédé de fabrication et les activités correspondantes [34] Tableau 5 : Exemple de variables à contrôler et des caractéristiques correspondantes à mesurer, pour un produit fabriqué selon un procédé par granulation humide [34] Tableau 6 : Exemple de matrice d influence simplifiée [34] Tableau 7 : Exemples de représentations de Design Space [22] Tableau 8 : Exemples d un histogramme, d un graphique 6 sigma et de boîtes à moustache. 76 Tableau 9 : Comparaison de la phase de développement de l approche «traditionnelle» et de l approche QbD [22] Tableau 10 : Les différents niveaux de criticité en fonction du type d'approche Tableau 11 : Les différents procédés/équipements en fonction du secteur de fabrication Tableau 12 : Définition des différents types de paramètres procédés Tableau 13 : Les étapes du processus de «Ranking and Filtering» avec leur mise en pratique Tableau 14 : Exemple de grille de cotation

7 Table des matières Introduction La validation des procédés de fabrication Qu est-ce qu un procédé de fabrication? Pourquoi valider? Les pré-requis à la validation des procédés La qualification L habilitation du personnel La validation des méthodes analytiques Les différents types de validation des procédés La validation prospective La validation concomitante ou simultanée La validation rétrospective La revalidation La maîtrise des changements Les principaux documents en validation Le Plan Directeur de Validation (PDV) Le protocole de validation Le rapport de validation Le contexte réglementaire Les BPF / cgmp Les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) Les current Good Manufacturing Practices (cgmp) Les directives ICH Présentation L ICH Q8 : Le développement pharmaceutique (Pharmaceutical Development) L ICH Q9 : La gestion du risque qualité (Quality Risk Management) L ICH Q10 : Le système qualité pharmaceutique (Pharmaceutical Quality System) Les guidelines de la FDA et de l EMA La Food and Drug Administration (FDA) L European Medicines Agency (EMA)

8 Comparaison des guidelines de la FDA et de l EMA Les différentes approches de validation des procédés de fabrication L approche «traditionnelle» de la validation La phase de développement La phase d augmentation d échelle (scale up) La phase de validation La phase de production L approche de Vérification en Continu des Procédés Conception du procédé (Process Design) Qualification du procédé (Process Qualification) Vérification continue du procédé (Continued Process Verification) Comparaison des deux approches Application industrielle de la Vérification en Continu des Procédés de fabrication : mise en place des outils nécessaires Etat des lieux La nouvelle approche de validation Application de la nouvelle approche L analyse de criticité Le suivi statistique Conclusion Bibliographie Table des annexes

9 Introduction Lorsqu un médicament est prescrit à un patient, l objectif est de traiter ou de prévenir une maladie, un état pathologique, grâce à un produit efficace, sûr et de bonne qualité. Cependant, la plupart des patients n imagine pas tout ce qui est mis en place, en amont, par les industriels, pour atteindre cette qualité. En effet, une attention particulière est apportée à un certain nombre d éléments tels que la sélection de matériaux et de constituants de bonne qualité, la conception du produit et du procédé, la validation et le contrôle des procédés, les contrôles en cours de fabrication, l analyse du produit fini, etc. Plus particulièrement, la validation des procédés de fabrication constitue une des étapes cruciales et indispensables à l obtention de médicaments de qualité, efficaces et sûrs. En effet, il s agit d un des principaux outils de l'assurance qualité permettant de construire la qualité du produit et d'en conserver les caractéristiques depuis la conception jusqu'à la fin de la commercialisation. Mais ce n est pas uniquement un outil, c est aussi une exigence réglementaire. Depuis une trentaine d années, les instances réglementaires ont fait paraître des directives concernant la validation, afin de guider les industriels dans cette étape importante. Dans un même temps, les industriels ont pris conscience de l apport de la validation, en termes de qualité, et ont développé de vastes et coûteux programmes pour atteindre leur objectif. Cependant, la mise en pratique et l interprétation de ces textes réglementaires restent très différentes d une entreprise à une autre, et n aboutissent pas forcément aux résultats escomptés. Pour cela, la Food and Drug Administration (FDA) et l European Medicines Agency (EMA) notamment, se sont récemment mobilisés pour définir une méthodologie de validation plus claire, faisant intervenir différents concepts de qualité, tels que le Quality by Design ou encore la Maîtrise du Risque. Dans un premier temps, cette thèse définira la validation des procédés de fabrication dans sa globalité, avec notamment les pré-requis, les différents types de validation, et les principaux documents retrouvés en validation. La réglementation étant un élément indispensable à prendre en compte, la deuxième partie s attachera à détailler les différents textes réglementaires donnant les lignes directrices de la marche à suivre en vue d une validation. Ces réglementations, nouvellement mises en place, impliquent pour les industriels un réel changement dans la conception du processus de validation des procédés de fabrication. Pour illustrer cela, la troisième partie détaillera, tout d abord, l approche «traditionnelle» de 8

10 validation, principalement mise en œuvre actuellement, puis l approche de vérification en continu du procédé, approche nouvellement décrite par les autorités réglementaires, telles que la FDA et l EMA. Enfin, le déploiement de cette dernière approche au niveau industriel sera décrit au travers de la conception et de la mise en place d outils et de méthodes concernant l analyse de criticité et le suivi statistique. 9

11 1. La validation des procédés de fabrication 1.1. Qu est-ce qu un procédé de fabrication? Un procédé de fabrication correspond à une succession d étapes déterminées qui vont permettre d obtenir un produit («output») à partir de différents éléments entrants («inputs»). (cf. Figure 1) Dans le domaine pharmaceutique, les «inputs» vont être : les matières premières les équipements de production le personnel L «output» va correspondre au produit fini, c est-à-dire au médicament. Ce procédé de fabrication est réalisé en suivant différents paramètres définis dans le procédé (vitesse d agitation, débit de pulvérisation, etc.) et intervenant lors des différentes étapes de celui-ci. INPUTS OUTPUT Équipements Matières Premières Procédé de fabrication Étape 1 Étape 2 Étape 3 Étape 4 Produit Fini Main d œuvre Paramètres procédé Figure 1 : Schéma du déroulement d'un procédé de fabrication Au cours de la production des différents lots, les paramètres du procédé vont avoir tendance à varier, ce qui va impacter de façon plus ou moins importante la qualité et la conformité du produit fini. Afin de mieux comprendre ces variations et dans le but de les maîtriser, il est nécessaire de valider les procédés de fabrication. 10

12 1.2. Pourquoi valider? La validation, d une manière générale, peut se définir comme la preuve documentée que le procédé, mis en œuvre dans des conditions opératoires précises et définies, permet d obtenir de façon efficace, régulière et reproductible, un produit conforme à des spécifications préalables et décrites notamment dans les dossiers d enregistrement. Différentes raisons poussent les industriels à réaliser la validation de leurs procédés de fabrication. Tout d abord, la validation est une exigence réglementaire et une étape indispensable dans le cycle de vie des médicaments. En effet, dans l'industrie pharmaceutique, elle fait partie des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) : «en vertu des BPF, les fabricants sont tenus de définir le travail de validation à effectuer, en vue de démontrer qu ils contrôlent les aspects critiques de leurs opérations spécifiques.» [1] De part la complexité potentielle de la composition ou des procédés de fabrication des médicaments, des tests à libération effectués uniquement sur le produit fini ne seraient pas suffisants et ne permettraient pas d assurer convenablement leur qualité. De ce fait, la validation des procédés va permettre de concevoir et de construire la qualité, la sûreté et l efficacité au sein même du produit. Chaque étape du procédé de fabrication va être contrôlée afin de s assurer que le produit fini possèdera toutes les caractéristiques requises pour l efficacité du traitement et la sécurité du patient. Par conséquent, cela signifie non seulement que le produit doit répondre aux spécifications définies, mais aussi qu il doit être fabriqué en suivant rigoureusement les méthodes décrites, et en suivant les mêmes conditions opératoires à chaque fois. [2] De plus, la validation est vue comme une démarche de progrès qui, grâce à une meilleure connaissance et une meilleure maîtrise des procédés, permet de diminuer les coûts de production. [3;4] En effet, pour les fabricants, la validation va permettre de : mieux comprendre le procédé, réduisant ainsi les risques d incidents lors de la production ; réduire les défauts (moins de retraitements) ; alléger les contrôles en cours de production et en fin de fabrication. [5] Tout ceci participant ainsi à la réduction des coûts. 11

13 1.3. Les pré-requis à la validation des procédés Avant même de pouvoir valider un procédé de fabrication, différents éléments sont requis : les installations, systèmes et équipements qui seront utilisés doivent avoir été qualifiés ; le personnel participant aux activités de validation doit avoir reçu une formation appropriée ; les méthodes d essais analytiques doivent être validées. [1] La qualification La qualification est une opération destinée à démontrer qu une installation, un équipement fonctionne correctement et donne réellement les résultats attendus. Les installations relatives aux principales utilités et équipements utilisés en production doivent être qualifiées. Le processus de qualification se décompose en quatre étapes principales présentées ci dessous. [4;6] La Qualification de Conception a) Définition La Qualification de Conception (QC) permet d apporter la preuve documentée de la conformité de conception de l équipement par rapport aux Bonnes Pratiques de Fabrication et aux besoins internes de la société. Bien que cette étape ne soit pas une exigence réglementaire, elle est pratiquement indispensable. Un cahier des charges, consciencieusement rédigé, est la clef d un projet de qualification réussi. En effet, lorsque celui-ci n est pas suffisamment précis et détaillé, des changements seront nécessaires par la suite, dans la plupart des cas, provoquant ainsi une augmentation de la durée du projet, mais également une augmentation des coûts. Un cahier des charges bien rédigé permet d évaluer et de choisir plus facilement un fournisseur adapté et donc de gagner du temps et de l argent. 12

14 b) Méthodologie Expression du besoin par les services concernés Le service souhaitant acheter un nouvel équipement doit rédiger un cahier des charges comportant, notamment, les spécifications liées aux conditions futures d utilisation de l appareil et tenant compte des exigences réglementaires. Rédaction des spécifications fonctionnelles Le fournisseur rédige un document (analyse fonctionnelle) qui décrit en détail le fonctionnement de l'équipement, ainsi que les objectifs de conception de celui-ci, et soumet celui-ci à l'approbation du groupe projet. Ce document détaillera notamment l'utilisation de l'équipement, les performances attendues, les sécurités mises en œuvre, les interfaces existantes avec d'autres systèmes, la logique de programmation, les paramètres critiques et les réponses apportées pour leur maîtrise. Spécification de conception La spécification de conception est rédigée par le fournisseur une fois les spécifications fonctionnelles approuvées et l'équipement construit. Ce document apporte la preuve que l'équipement répond aux spécifications fonctionnelles approuvées. Ce document doit comporter au minimum le(s) plan(s) d'implantation détaillé(s), les schémas de câblage, la liste des instruments, la programmation de l'automate, et tout autre élément pouvant apporter la preuve de la conformité de l'équipement, par rapport aux spécifications fonctionnelles approuvées. La qualification de conception se traduira dans ce cas par l'approbation des spécifications fonctionnelles et la vérification des spécifications de conception La Qualification d Installation a) Définition La Qualification d Installation (QI) permet de fournir la démonstration, par le biais de la documentation, que tous les aspects essentiels de l installation correspondent aux demandes approuvées (cahier des charges et spécifications) et aux obligations réglementaires (BPF, demandes contractuelles clients, etc.). Elle se traduit par une série de vérifications visuelles, mécaniques, des systèmes et soussystèmes (composants et utilitaires) et par le rassemblement des documents concernant l équipement ou l installation à qualifier. 13

15 b) Méthodologie Lors de cette étape, la conformité de l équipement est vérifiée notamment par les actions suivantes : vérifier la conformité de l équipement aux BPF, notamment aux principes du chapitre Locaux et Matériel ; lister et vérifier les documents concernant l équipement ou l installation à qualifier (cahier des charges, documents fournisseurs, fiches techniques, modes opératoires d utilisation et de maintenance, liste des pièces d usure) ; vérifier s il existe des données de sécurité et des risques liés à l environnement ; lister les composants essentiels et vérifier leur présence effective ; lister les équipements de mesure et d essais et vérifier la présence d un certificat d étalonnage ; vérifier la levée des réserves émises lors des réceptions provisoires sur site fournisseur, si celles-ci ont été réalisées La Qualification Opérationnelle a) Définition La Qualification Opérationnelle (QO) permet de prouver, à l aide des documents précédemment établis, que le système et les sous-systèmes fonctionnent comme conçus, dans toute la gamme de fonctionnement prévue dans le cahier des charges et/ou les spécifications, et ce de façon répétée, par une série d essais et de tests en dynamique. b) Méthodologie Lors de cette étape, la conformité de l équipement est vérifiée notamment en établissant les tests pouvant concerner : le bon fonctionnement réel de chaque système et sous-système, dans les plages de fonctionnement prévues ; la vérification des automatismes (commandes, alarmes et sécurités) ; la vérification de tous les paramètres de contrôles (température, pression, vide, vitesse, poids, débit, etc.). Ces tests sont effectués sans charge de matière dans l appareil. 14

16 La Qualification de Performance a) Définition La Qualification de Performance (QP) permet de fournir la preuve que les caractéristiques de fonctionnement et les produits résultants de ce fonctionnement sont conformes aux limites établies dans leurs spécifications, que les paramètres critiques sont stables pendant un temps défini, correspondant à la durée de fonctionnement normal de l équipement. b) Méthodologie Cette étape permet de vérifier, lors de l utilisation du matériel, l obtention de produits et sousproduits conformes aux caractéristiques du cahier des charges et des spécifications. Les opérations sont réalisées avec des produits inactifs (placebos) ou actifs. L ensemble des contrôles à réaliser lors de ces différentes étapes (QC, QI, QO, QP) et la méthodologie à suivre pour les effectuer, vont être renseignés dans des protocoles de qualification. Les résultats obtenus seront ensuite recueillis, consignés et analysés dans des rapports de qualification L habilitation du personnel La validation des procédés doit être effectuée par un personnel ayant eu une formation appropriée et possédant une expérience suffisante pour mener à bien cette mission. [7;8] Cette phase de validation demande une étroite collaboration entre différents services, tels que la Production, l Assurance Qualité, le Contrôle Qualité, le Développement, etc. Le Tableau 1 expose les différentes missions pouvant être effectuées par chaque département. [7] 15

17 Département Service Technique (Ingénierie) Missions Installation, qualification et certification des locaux, des équipements, des installations et des systèmes support. Développement Conception et optimisation des procédés de fabrication. Production Utilisation, gestion et maintien des locaux, des équipements, des installations, des systèmes support et des procédés de fabrication, dans les limites et spécifications déterminées. Assurance Qualité Établissement des documents de validation et gestion de la validation des procédés par réalisation de prélèvements, de contrôles, etc. Tableau 1 : Les différentes missions, relatives à la validation, confiées aux départements industriels Dans cette répartition, les missions concernant la validation sont effectuées par l Assurance Qualité. Cependant, cette distribution dépend bien sûr de l organisation interne de chaque entreprise. Par exemple, dans certains grands groupes, tout ce qui se rapporte à la validation est dirigé par un service «Process» qui va s occuper de : la validation des procédés de fabrication (rédaction des protocoles et des rapports, analyse de criticité des paramètres de conduite, etc.) ; l industrialisation pour les produits issus de la R&D ou venant d autres sites (transferts) ; l optimisation et le suivi des procédés de fabrication (changement de la taille de lot, changement d équipements, etc.) La validation des méthodes analytiques Durant la phase de validation, plusieurs prélèvements vont être effectués sur les matières premières, les produits intermédiaires ou encore sur le produit fini, pour contrôler la qualité du médicament, et donc le bon déroulement du procédé de fabrication. Afin que les résultats de ces prélèvements soient fiables et représentatifs, les différentes méthodes analytiques utilisées doivent être préalablement validées. En effet, cela va permettre de confirmer que la 16

18 méthode analytique employée pour un test spécifique est appropriée pour l utilisation à laquelle elle est destinée. La préparation et la réalisation de ces tests devront suivre une procédure écrite, décrivant en détail chacune des étapes à réaliser. Par exemple, la description de l échantillon, le standard de référence, les réactifs à utiliser, la méthode d obtention de la courbe d étalonnage, l utilisation d une formule de calcul, etc. pourront y être expliqués. [9] Lors de la validation d une méthode analytique, différents paramètres doivent être pris en compte et évalués. [10] Une attention particulière devra être apportée aux caractéristiques de l équipement considérées comme critiques pour la méthode analytique. Voici la liste des principaux paramètres à considérer suivant les textes de l ICH Q2 Validation of analytical procedures : text and methodology : La spécificité C est la capacité à détecter la présence et à quantifier un analyte dans un milieu complexe composé d autres éléments tels que des impuretés, des produits de dégradation, etc. La précision Elle correspond au degré de dispersion entre les mesures obtenues à partir de différents échantillonnages provenant d un même échantillon. Cette caractéristique peut s évaluer selon trois paramètres. La répétabilité qui va démontrer la précision des mesures dans des conditions opératoires identiques et à des intervalles temps très rapprochés. La précision intermédiaire qui va souligner les variations internes au laboratoire de contrôle. Pour cela, les analyses seront réalisées par des personnes différentes, à plusieurs jours d intervalles, sur des équipements différents, etc. Et la reproductibilité, exprimant les variations inter-laboratoires, qui va permettre de vérifier que la méthode fournit les mêmes résultats d un laboratoire à l autre. La précision d une méthode analytique sera le plus souvent exprimée par la variance, le coefficient de variation ou l écart-type. La limite de détection C est la limite, en dessous de laquelle, la substance à analyser ne pourra être détectée par l équipement. 17

19 La limite de quantification Cette limite correspond à la plus petite quantité de substance à analyser, qui pourra être quantifiée dans l échantillon, de manière spécifique et précise. La linéarité C est la capacité de la méthode analytique à obtenir, dans la plage d utilisation, une relation de proportionnalité entre la quantité de substance à analyser et les résultats obtenus. Cette relation peut être directement proportionnelle ou faire l objet d une équation mathématique. La plage d utilisation ou de validité de la méthode Cette plage correspond à l intervalle entre la plus petite et la plus grande quantité de substance à analyser, dans lequel les analyses vont être précises, spécifiques et linéaires. La robustesse Elle permet d évaluer la capacité de la méthode à fournir des résultats présentant de faibles variations, lorsqu elle est soumise à de légères modifications (exemple : température ambiante, pression atmosphérique, lumière, humidité, etc.). Ceci fournit une indication sur la fiabilité de la méthode, lors d une utilisation de routine. Toute méthode analytique devra être revalidée, dès lors qu il y aura un changement majeur concernant : la substance analysée (synthèse, matrice d analyse, etc.) ; la composition du produit fini ; la procédure analytique ; l équipement. [9;11] Tous ces tests, ainsi que les résultats, devront être consignés dans des documents fournissant la preuve que la méthode analytique utilisée a été correctement validée. 18

20 1.4. Les différents types de validation des procédés Selon le moment où se situe la validation par rapport à la production commerciale, trois types de validation peuvent être distingués. Dans la majorité des cas, l étape de validation est terminée avant de produire le médicament : c est la validation prospective. Cependant, il peut s avérer nécessaire de réaliser une validation concomitante ou simultanée s attachant à valider le produit pendant sa production de routine. Dans le cadre de procédés utilisés depuis un certain temps, mais qui n ont jamais été validés, une validation rétrospective devra être mise en place. [4;12] La validation prospective La validation prospective s'applique à tous les nouveaux produits et procédés. Elle est effectuée préalablement à l étape de production, de distribution et de vente du médicament. Cette validation doit être complète et se conformer à des exigences documentaires propres à chaque entreprise. Voici les différents éléments qui peuvent apparaître dans les documents de validation : une brève description du procédé ; le résumé des étapes critiques de la fabrication à étudier ; la liste des équipements/installations destinés à être utilisés (y compris les équipements de mesure/contrôle et supervision/enregistrement) assortie de leur statut d étalonnage ; les spécifications du produit fini en vue de la libération ; la liste des méthodes analytiques, le cas échéant ; les contrôles en cours de fabrication proposés, assortis des critères d acceptation ; les essais supplémentaires à pratiquer, assortis des critères d acceptation et de la validation analytique, le cas échéant ; le plan d échantillonnage ; les méthodes d enregistrement et d évaluation des résultats ; les fonctions et responsabilités ; une proposition de calendrier. [1] Les lots fabriqués lors de cette validation seront de taille identique aux futurs lots de production et seront produits selon les conditions de routine. 19

21 La validation concomitante ou simultanée La validation concomitante est réalisée durant la production de routine. Ce type de validation ne doit être qu exceptionnel et doit être justifié, documenté et approuvé par le personnel autorisé. La validation simultanée peut s appliquer dans certaines circonstances comme, par exemple, lorsque le nombre de lots fabriqués est limité et qu il n est pas possible d achever la validation du procédé par manque de données (ex : médicaments orphelins), ou encore lorsque le nombre de lots évalués selon la méthode de validation rétrospective n est pas suffisant pour pouvoir établir avec certitude que le procédé est sous contrôle. Avec cette démarche, le risque est de devoir modifier certains paramètres du procédé ou certaines spécifications en cours de production faisant surgir des interrogations à propos des mesures à prendre à l égard des lots dont la vente a déjà été approuvée. Ce type de validation requiert les mêmes exigences réglementaires que la validation prospective La validation rétrospective La validation rétrospective s applique aux médicaments déjà commercialisés dont le procédé n a jamais été validé. Cette validation n est acceptable que pour les procédés bien établis et qui n ont subi aucun changement important (ex : composition du produit, équipements, etc.). Elle doit être utilisée seulement lorsqu il existe un historique suffisant du produit et des lots fabriqués, afin de démontrer que le procédé permet d obtenir, de manière constante et reproductible, un produit de la qualité exigée. Selon les BPF, il est conseillé d examiner les données (ex : dossiers de lot, cartes de contrôle, analyses de tendances, résultats de stabilité, etc.) provenant de dix à trente lots consécutifs, afin de pouvoir évaluer la cohérence du procédé. Ce type de validation doit comporter certains éléments essentiels tels que : les lots fabriqués pendant une période donnée (au minimum les dix derniers lots consécutifs) ; le nombre de lots libérés chaque année ; la taille du lot, la concentration, le fabricant, l année et la période ; les documents de fabrication et de conditionnement ; les spécifications des matières premières et du produit fini ; 20

22 la liste des déviations, des actions correctives prises et les changements apportés aux documents de validation ; les données des essais de stabilité ; l analyse des tendances. [4;12] La validation rétrospective ne constitue évidemment pas une méthode d assurance de la qualité et ne devrait jamais être appliquée à un nouveau procédé ou à un nouveau produit. Elle peut être utilisée, par exemple, pour d anciens produits non validés lors de leur mise sur le marché mais devant l être à présent pour être conformes aux exigences réglementaires. [1] La revalidation La revalidation permet de vérifier que des changements introduits, volontairement ou non, dans le procédé et/ou dans son environnement n ont pas d effets indésirables sur les caractéristiques du procédé et la qualité du produit. On distingue deux principales catégories de revalidation : la revalidation périodique à intervalles déterminés, en vue de confirmer la maîtrise du procédé ; la revalidation à la suite d un changement pouvant avoir une incidence sur l efficacité, la sûreté ou encore la qualité du produit. Ces changements peuvent concerner : o une matière première (ex : modification des propriétés physiques telles que la granulométrie, la densité, etc.) ; o une partie ou un équipement entier (ex : remplacement d un équipement, ajout d un système de détection automatique, etc.) ; o le procédé (ex : modification de certaines étapes telles que le temps de mélange, la température de séchage, etc.) ; o la taille de lot ; o les locaux / le site de production ; o le transfert d un produit ; o des changements inattendus. [6;13] Les exigences documentaires pour la revalidation sont les mêmes que pour la validation initiale du procédé. 21

23 1.5. La maîtrise des changements Le statut validé d un procédé est obtenu suite à la réalisation de plusieurs lots de validation selon des paramètres et des spécifications bien définis dans un protocole, et à l analyse de la conformité des résultats. Toute modification apportée à des équipements, systèmes, méthodes, etc., peut changer les conditions opératoires et influer sur la qualité du produit. Tout changement réalisé après la validation initiale doit donc être contrôlé. La maîtrise des changements est un système formel par lequel des représentants qualifiés des secteurs concernés examinent les changements proposés. Des procédures écrites doivent être en place pour décrire les mesures à prendre lorsqu un changement est proposé. Ces procédures doivent comprendre la planification et la soumission d une proposition de changement avec sa justification. Il faudra évaluer les répercussions possibles sur la performance du procédé et sur le produit, ainsi que le risque qui pourrait y être associé, et déterminer la nécessité de procéder à une revalidation ou non selon l importance du changement. Une analyse de risque peut être conduite pour aider à l évaluation de l impact du changement sur le procédé validé. La finalité d un système de maîtrise des changements est de veiller à ce que toutes les modifications signalées ou demandées soient examinées, documentées et autorisées par l Assurance Qualité de façon satisfaisante. 22

24 1.6. Les principaux documents en validation Le Plan Directeur de Validation (PDV) Le Plan Directeur de Validation, encore appelé Validation Master Plan, est un document qui explique la démarche générale de validation de l entreprise et présente les différentes approches qu elle entend utiliser pour établir la performance des procédés. Le PDV permet de planifier et d avoir une vue d ensemble de toutes les activités de validation et de définir clairement les éléments clefs du programme de validation. [1] Il doit comprendre aussi bien les validations prospectives, rétrospectives ou concomitantes, que les revalidations. Le PDV doit être approuvé par la direction de l entreprise. [14;15] Selon les BPF, un plan directeur de validation doit inclure au minimum : la politique de validation ; la structure organisationnelle des activités de validation : o description des responsabilités du personnel concernant la préparation, la vérification et l approbation des protocoles et rapports, la réalisation des validations, la réalisation des formations relatives à la validation, etc. ; le relevé des installations, systèmes, équipements et procédés à valider : o résumé et compilation de toutes les activités de validation en précisant : l approche de validation utilisée (prospective, concomitante, rétrospective), les activités de revalidation, le statut actuel et le plan pour l avenir en précisant l intervalle maximal entre chaque revalidation ; le format de la documentation : o description du format à utiliser pour les protocoles et les rapports de validation ; la planification et programmation : o réalisation d un calendrier regroupant les différents projets de validation. Il peut être regroupé avec le relevé des activités de validation indiqué ci-dessus ; o réalisation d une estimation des ressources nécessaires concernant le personnel, les équipements et autres besoins spécifiques pour accomplir la validation ; la maîtrise des changements : o engagement de l entreprise à contrôler les changements critiques ou mineurs impactant les matériaux, installations, équipements, systèmes, produits ou procédés ; la référence aux documents existants et requis. 23

25 Le PDV présente différents intérêts. Tout d abord, il offre une vue d ensemble de toutes les validations à réaliser et de ce fait aide au respect des délais et des coûts. Ensuite, les différentes personnes impliquées dans les validations peuvent prendre connaissance de leurs responsabilités et de leurs missions. Pour les inspecteurs, le PDV favorise la compréhension de l approche de l entreprise ainsi que la mise en œuvre des activités de validation. [16] Le protocole de validation La rédaction d un protocole de validation est une exigence réglementaire qui va spécifier la façon dont la validation d un procédé particulier doit être conduite. Il décrit l ensemble des opérations à réaliser, les tests à effectuer et les critères d acceptation. Il doit se baser sur le Plan Directeur de Validation. Un protocole de validation doit contenir au minimum les éléments suivants [4] : l objectif et le contenu de la validation ; les responsabilités concernant l exécution, la réalisation des analyses, l approbation, etc. ; la description du procédé de fabrication ; l identification des lots et la justification du nombre de lots réalisés ; l identification des équipements et des installations utilisées ; l identification des matières premières utilisées ; les paramètres critiques du procédé et les critères d acceptation ; les IPC à réaliser et leurs spécifications ; le plan de prélèvement ; les méthodes d essais analytiques utilisées ; les études de stabilité devant être réalisées ; la conclusion statuant sur le déroulement de la validation. 24

26 Le rapport de validation Toutes les données recueillies durant la phase de validation doivent être compilées au sein d un rapport de validation. Ce document permet de statuer sur la validation du procédé. Y sont consignés les résultats et commentaires obtenus concernant la fabrication proprement dite, les In-Process Controls (IPC), les tests réalisés sur le produit fini. Pour une meilleure compréhension, les différentes données pourront être présentées sous formes de graphiques ou encore de tableaux. Ces résultats sont ensuite évalués et analysés en les comparant aux limites et critères d acceptation définis dans le protocole. Le rapport doit également comporter toutes les modifications et les déviations rencontrées durant la réalisation des lots de validation, incluant leurs investigations, leur conclusion et les actions correctives et préventives prises. Les premières données concernant les études de stabilité peuvent être intégrées au rapport. Les dossiers de lots pourront également être joints à ce rapport. Enfin, une conclusion finale vis-à-vis du statut de la validation sera rédigée. Elle prendra en compte tous les résultats et constatations précédemment évalués. [15] 25

27 2. Le contexte réglementaire Malgré les différentes formes pharmaceutiques des produits pouvant être commercialisés (formes sèches, liquides, stériles, etc.) ou encore la complexité du procédé, l ensemble des réglementations suivantes vont fournir, aux industriels, les outils nécessaires pour construire une approche de validation assurant la composition, la qualité, l efficacité et la pureté des produits fabriqués, en prévenant les contaminations, les mix-up, les déviations, les erreurs et les défaillances Les BPF / cgmp Les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) Présentation Les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) correspondent au référentiel qualité opposable par les autorités réglementaires (en France, l ANSM), lors des inspections des établissements pharmaceutiques. L édition française des BPF est parue pour la première fois en 1992 suite à la directive européenne de la Commission en 1991 (directive 91/356/CEE), rendant opposable les BPF européennes de [17] La dernière version des BPF, revue en 2014, a été publiée en mars 2014 au Bulletin officiel n 2014/1 bis du Ministère des Affaires Sociales et de la Santé. Lors de cette dernière refonte, différentes parties ont été modifiées voire ajoutées comme, par exemple, la ligne directrice n 20 sur la gestion du risque qualité des médicaments Composition Les BPF sont constituées de neuf chapitres généraux : 1. Gestion de la Qualité 2. Personnel 3. Locaux et Matériel 4. Documentation 5. Production 6. Contrôle de la Qualité 7. Fabrication et Analyse en sous-traitance 8. Réclamation et Rappels de médicaments 9. Auto-inspection 26

28 Ils mettent en exergue les points importants devant être pris en compte par les fabricants dans chacun de ces domaines. Ces chapitres sont complétés par dix-sept lignes directrices (LD) particulières (LD 1 à LD 20). Elles donnent des informations supplémentaires sur la réglementation concernant des domaines bien précis, tels que la fabrication des médicaments stériles, biologiques à usage humains, à base de plantes, etc. mais également sur la qualification et la validation (LD 15) et la gestion du risque qualité (LD 20). De plus, ces lignes directrices sont destinées à favoriser l harmonisation des pratiques d inspection des fabricants de produits pharmaceutiques, et visent à aider les inspecteurs à évaluer le respect des BPF. Elles seront également utiles aux fabricants eux-mêmes lors des auto-inspections et des audits qualité Contenu Les parties des Bonnes Pratiques de Fabrication relatives à la validation des procédés vont principalement être retrouvées dans : le Chapitre 5 : Production décrivant la validation de façon générale ; la Ligne Directrice 15 : Qualification et Validation décrivant les principes de la qualification et de la validation. C est dans cette dernière que la validation du procédé va être définie comme «la preuve documentée que le procédé, exploité dans le cadre de paramètres établis, est en mesure de fonctionner de manière efficace et reproductible en vue de produire un médicament conforme à ses spécifications et à ses attributs qualificatifs prédéfinis». Les principaux points développés, relatifs à la validation, vont porter sur la nécessité de : valider tout procédé de fabrication afin de prouver qu il aboutit à l obtention d un produit de qualité requise (Chapitre 5, 5.22) ; posséder les documents requis : o un plan directeur de validation (PDV) planifiant les activités de validation (LD 15, 2) o des protocoles pour mener à bien les validations (Chapitre 5, 5.21 et LD 15, 6) o des rapports consignant les résultats et les conclusions (Chapitre 5, 5.21 et LD 15, 7) ; 27

29 qualifier préalablement les équipements, les installations et les systèmes (LD 15, Qualification et LD 15, 22) ; valider les méthodes analytiques (LD 15, 22) ; former le personnel concerné aux activités de validation (LD 15, 22) ; revalider le procédé de fabrication : o périodiquement (Chapitre 5, 5.24 et LD 15, 45) o dans le cadre de toutes modifications importantes pouvant avoir un impact sur la qualité du produit ou sur la reproductibilité du procédé (Chapitre 5, 5.23 et LD 15, 43-44) Les current Good Manufacturing Practices (cgmp) Présentation Les current Good Manufacturing Practices (cgmp) sont aux États-Unis ce que les BPF sont à la France. Ces textes constituent depuis 1963 le référentiel réglementaire, préconisés par la FDA, concernant les pratiques de fabrication dans l industrie pharmaceutique. Les cgmp font partie du 21 ème chapitre du Code of Federal Regulations (CFR). Le qualificatif «current» permet de mettre en avant le caractère dynamique des GMP Composition Les cgmp sont constituées de deux parties : la 21 CFR Part 210 : Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing, Processing, Packaging, or Holding of drugs: General ; la 21 CFR Part 211 : Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals. Cette dernière comporte onze sous-parties (A à K). Au sein de ces deux parties, différents sujets vont être abordés tels que : l établissement de systèmes de management de la qualité, l obtention de matières premières de qualité requise, la mise en place de procédures, la détection et l investigation lors de déviations, le maintien de la fiabilité des contrôles, etc. 28

30 Contenu Tout au long des cgmp 21 CFR part 211, différents principes applicables à la validation sont décrits, comme le montre le Tableau 2. [18;19] Paragraphes Subpart B (a) Subpart C (a) Subpart D Subpart D (a) Subpart F (a) Subpart F (a) Subpart F (b) Subpart I (b) Subpart I (a) Subpart I (c) Subpart J (e) Exigences Chaque personne impliquée dans la fabrication d un produit doit avoir la formation et l expérience nécessaire pour accomplir les différentes fonctions qui lui ont été attribuées. Toute installation utilisée dans la fabrication d un produit doit avoir la taille, la structure, et l emplacement appropriés afin de faciliter le nettoyage, la maintenance et toutes autres opérations requises. Tout équipement utilisé dans la fabrication d un produit doit être de conception, de taille et d emplacement appropriés pour l utilisation auquel il est destiné. Tout équipement automatique, mécanique et électronique (incluant les ordinateurs) doit être régulièrement calibré, inspecté ou contrôlé selon un programme écrit assurant la performance de l équipement. Des procédures concernant la production et le contrôle du procédé doivent être rédigées afin de s assurer que les produits possèdent la composition, l efficacité, la qualité et la pureté attendues ou présumées. Des procédures écrites concernant les contrôles et les tests à réaliser en cours de fabrication doivent être mises en place. Pour chaque matière utilisée et chaque produit, des contrôles en cours de fabrication doivent être réalisés. Les spécifications de ces contrôles doivent être cohérentes avec les spécifications du produit fini. Ces contrôles vont permettre d analyser la performance du procédé et de suivre la variabilité inter-lots. Le laboratoire de contrôle doit établir les plans de prélèvements, les procédures de tests, les standards et les spécifications appropriées. Les prélèvements doivent être représentatifs du lot analysé. Chaque lot doit faire l objet d une étude permettant au laboratoire de contrôle d affirmer qu il répond aux spécifications prédéterminées. Les plans de prélèvements doivent décrire la méthode et le nombre de prélèvements à effectuer par lot. Toutes les informations recueillies sur les produits, à travers les données et l expérience, doivent être régulièrement étudiées afin d évaluer la qualité du produit et la nécessité ou non de réaliser des changements (spécifications, contrôles, procédé de fabrication, etc.). Habilitation du personnel Qualification des locaux Qualification des équipements Qualification des équipements Documentation Documentation Maîtrise du procédé de fabrication Méthodes analytiques Maîtrise du procédé de fabrication Plan de prélèvements Maîtrise du procédé de fabrication Tableau 2 : Les GMP applicables à la validation des procédés de fabrication 29

31 Bien que les cgmp n incluent pas de définition à proprement parler de la validation des procédés, les exigences sont implicitement décrites dans la partie 21 CFR (a) comme indiqué ci-dessus. [20] Cela implique donc pour les fabricants de concevoir un procédé, incluant les opérations et les contrôles, aboutissant à l obtention d un produit possédant les caractéristiques requises. Les cgmp donnent les exigences minimales devant être appliquées en fabrication. Ceci permet de laisser aux industriels une certaine flexibilité dans leur fonctionnement interne et dans leur approche concernant la fabrication. 30

32 2.2. Les directives ICH Présentation A partir des années , une forte augmentation des textes réglementaires s observe dans la plupart des pays. Dans un même temps, les industriels, commençant à ouvrir leur marché à l international, se heurtent aux divergences réglementaires lorsqu ils veulent commercialiser un produit dans différents pays. Pour pallier à la perte de temps et aux coûts engendrés par ces différences, une organisation a vu le jour en Avril 1990 à Bruxelles : l International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) en français : la Conférence Internationale sur l'harmonisation des Exigences Techniques pour l'enregistrement des Médicaments à Usage Humain. L objectif principal de l ICH est d élaborer des lignes directrices, permettant d harmoniser l interprétation et la mise en œuvre des directives scientifiques et techniques des différents pays, concernant l évaluation des produits pharmaceutiques par les autorités réglementaires. L ICH présente une structure qui regroupe les autorités réglementaires ainsi que des industriels d Europe, des Etats-Unis et du Japon. Elle est dirigée par un comité de pilotage composé de : la Comission Européenne (UE) ; l EFPIA : European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (UE) ; le MHLW : Ministry of Health, Labour and Welfare (Japon) ; la JPMA : Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (Japon) ; la FDA : Food and Drug Administration (US) ; la PhRMA : Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (US) ; la WHO : World Health Organization (observateur) ; le HPFB : Health Products and Food Branch (observateur) ; l EFTA : European Free Trade Association (observateur) ; l IFPMA : International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations (participant non-votant). [21] 31

33 Ce comité directeur détermine les politiques, les procédures, le choix des sujets et le suivi des projets d harmonisation qui seront réalisés par des groupes de travail constituant la partie opérationnelle de l ICH. Ces groupes de travail sont composés d experts ou de spécialistes issus des trois régions membres et se répartissent selon quatre grands domaines : la qualité : Q la sécurité : S l efficacité : E la multidisciplinarité : M (domaine regroupant les sujets portant sur plusieurs des thèmes précédents) La sécurité, la qualité et l efficacité ont été retenues car elles représentent les trois critères sur lesquels vont se baser l approbation et l autorisation de mise sur le marché d un nouveau médicament. [21] Malgré l absence de lignes directrices dédiées à la validation des procédés, les ICH Q8, Q9, et Q10 contiennent des concepts et des éléments ayant un lien avec la validation et donc un impact sur celle-ci L ICH Q8 : Le développement pharmaceutique (Pharmaceutical Development) Avant fin 2004, l Union Européenne et les Etats-Unis possédaient chacun leurs propres directives concernant le contenu de la Section 3.2.P.2 du module Quality du Common Technical Document (CTD) se rapportant au développement pharmaceutique. Ceci aboutissait à des différences significatives dans l approche faite lors du développement et, plus particulièrement, pour les informations à reporter dans le dossier d enregistrement. La mise en place de cette nouvelle guideline a donc permis aux industriels de réaliser la phase de développement d un médicament, selon des bases solides, grâce à l application de méthodes scientifiques et à la gestion du risque qualité. Pour les instances réglementaires, l ICH Q8 conduit à une meilleure compréhension de la stratégie développée par l industriel, et des informations relatives au produit et au procédé de fabrication ; ceci aboutissant ainsi à une évaluation beaucoup plus simple, cadrée et pertinente des éléments critiques du produit. L ICH Q8 comporte deux parties. La première décrit les différents éléments devant être retrouvés dans la section 3.2.P.2 du CTD et intègre des méthodes et des outils pour y arriver. 32

34 La deuxième partie, considérée comme une annexe de la première, fournit une explication plus approfondie des concepts clefs précédemment évoqués et décrit les principes du développement par Quality by Design (QbD). [22] Partie I La phase de développement d un produit doit aboutir à l acquisition d informations et de connaissances suffisantes permettant de définir le Design Space, les spécifications ainsi que les contrôles nécessaires à l obtention d un produit de qualité suivant son procédé de fabrication. Le Design Space correspond à la combinaison des différentes variables entrantes et des paramètres procédé, fournissant l assurance de la qualité du produit. Le concept de Design Space sera introduit au Conception du procédé (Process Design), point 4) Description du Design Space. La partie I s attache à fournir les éléments primordiaux et nécessaires devant être retrouvés dans la section 3.2.P.2 du dossier CTD, et qui permettent de démontrer la connaissance des différents facteurs ayant un impact sur la qualité du produit. Ces éléments, décrits dans le Tableau 3, vont servir à guider les études techniques et scientifiques. 33

35 Les composants Le médicament le principe actif les excipients formulation surdosage propriétés physicochimiques et biologiques Le procédé de fabrication Le système de fermeture du contenant Les attributs microbiologiques La compatibilité Éléments à documenter Propriétés physico-chimiques et biologiques. Evaluation de l effet potentiel du PA. Compatibilité avec les excipients. Compatibilité entre les différents PA (si plus d un PA dans la formule). Caractéristiques, fonction et concentration. Compatibilité des excipients entre eux. Démonstration de la performance des excipients. Description du développement et de l évolution de la formulation. Identification des attributs critiques. Justification de la formule. Etudes in-vitro et in-vivo. Caractéristiques du produit (sécabilité, marquage anti-contrefaçon, etc.). En cas de surdosage : Quantité du surdosage. Cause et justification du surdosage. Identification des propriétés physico-chimiques et biologiques. Description du procédé de fabrication, des contrôles et des améliorations effectuées sur celui-ci. Adéquation des équipements avec le procédé. Identification des paramètres procédé critiques. Comparaison entre le procédé retenu et celui utilisé pour les essais cliniques. Description des systèmes de mesures utilisés pour les attributs critiques. Description de la stratégie de contrôle du procédé. Evaluation de la robustesse et de la fiabilité du procédé à produire un produit de qualité. Pour les produits stériles, choix de la méthode de stérilisation et des matériaux du conditionnement primaire. Justification du choix du système (utilisation, transport, stockage). Matériaux utilisés pour le conditionnement primaire (intégrité, interactions, etc.). Si dispositif de dosage : reproductibilité et précision de la dose délivrée. Justification sur la détermination ou non de limites microbiennes pour les produits non stériles. Sélection et efficacité des conservateurs antimicrobiens. Intégrité du système de fermeture pour les produits stériles. Compatibilité du produit avec des solutés de reconstitution. Tableau 3 : Eléments de la phase de développement à documenter dans le CTD 34

36 Partie II Afin d obtenir toutes les connaissances réglementaires et nécessaires lors des études de développement, les industriels mettent en place des méthodes toutes différentes les unes des autres, voire même différentes d un produit à l autre. La deuxième partie va donc s attacher à donner des outils, ainsi que leur mise en pratique, permettant de développer un produit selon une approche beaucoup plus systématique. Ces outils font partie du concept de développement selon la méthode du Quality by Design (QbD). Cette approche systématique va contrecarrer la tendance des industriels à accumuler de plus en plus d informations sur le produit lors de la phase de développement, sans pour autant les comprendre. En effet, malgré un volume important de données collectées, il est souvent difficile d anticiper les problèmes rencontrés lors des changements d échelles ou encore de comprendre les causes de défauts lors de la fabrication. [17] La démarche QbD s attache à déterminer et à comprendre les différents paramètres du procédé, les attributs des matières, ainsi que leurs interactions au vu de leurs impacts sur les caractéristiques définies du produit, désignées sous le terme de Critical Quality Attributes (CQA). Ce nouveau principe de «qualité par la conception» consiste donc à intégrer au sein même de la conception du produit les critères de qualité attendus. Cette approche de développement «global» permet de comprendre les phénomènes rencontrés, rendant ainsi possible la mise en place d une stratégie de maîtrise efficace, pouvant être améliorée tout au long du cycle de vie du produit. [17] Le Quality by Design fait intervenir les concepts suivants : le Quality Target Product Profile (QTPP) les Critical Quality Attributes (CQA) l évaluation du risque concernant les rapports des attributs matières et des paramètres du procédé avec les CQA le Design Space la Control Strategy l amélioration continue et le management du cycle de vie du produit (Product lifecycle Management and Continual Improvement) Ces différents concepts seront développés au sein du Conception du procédé (Process Design). 35

37 La mise en œuvre de cette démarche QbD va améliorer les connaissances ainsi que la compréhension du produit et de son procédé de fabrication permettant ainsi d atteindre plus facilement la qualité requise du produit. Une meilleure connaissance de la performance sera également disponible à travers un large éventail de paramètres relatifs aux matériels, au procédé et aux différentes options possibles du procédé de fabrication. Cette compréhension accrue du procédé et du produit ouvre la voie à une augmentation de la flexibilité réglementaire permettant de : faciliter les décisions réglementaires relatives aux risques ; améliorer le procédé de fabrication sans pour autant revoir le dossier d AMM ; réduire les soumissions post-approbation ; mettre en place des contrôles en temps réels réduisant ainsi les tests à libération sur le produit fini. De plus, cette démarche aide les développeurs et les fabricants à mener à bien les transferts de produits et à maîtriser les changements concernant la fabrication tout au long du cycle de vie du médicament. Cependant, la mise en place d une telle démarche est vue comme un réel challenge technique et scientifique, très couteux pour les fabricants. Elle nécessite également un réel changement dans le fonctionnement interne de l industrie. En effet, il va falloir mettre en place un «système de communication» permettant d échanger et de partager les connaissances acquises entre les différents acteurs impliqués tout au long du cycle de vie du médicament et qui, jusqu à présent, agissaient de façon plutôt cloisonnée. [17] Les relations avec la validation Les études effectuées lors du développement sont très importantes pour la validation. En effet, elles vont fournir les bases indispensables pour la validation du procédé, pour les futures améliorations en lien avec le procédé, pour la vérification en continu du procédé et pour tous les contrôles exigés dans le procédé. Tout ceci sera facilité par la maîtrise des connaissances obtenues lors de la phase de développement et de leur compréhension, grâce à la démarche de QbD. Différentes informations, jouant un rôle important dans le processus de validation, sont retrouvées dans le CTD comme : les étapes critiques de fabrication, les contrôles mis en place, ainsi que l impact de ces étapes sur la qualité du produit fini ; 36

38 les relations entre la performance du procédé de fabrication et les contrôles mis en place sur le produit fini. [23] L ICH Q9 : La gestion du risque qualité (Quality Risk Management) Déjà intégré dans le fonctionnement de nombreuses industries aéronautiques, nucléaires, etc. l ICH Q9 [24], publiée en 2005, se concentre sur la maîtrise du risque qualité dans l industrie pharmaceutique. Etant donné que la qualité d un produit doit être maintenue tout au long de son cycle de vie, la mise en place d une approche de maîtrise du risque devient une composante primordiale et inévitable au sein d un système de qualité efficace. Cette maîtrise va garantir l identification et le contrôle des éventuels problèmes rencontrés durant les phases de développement et de fabrication, afin d obtenir un produit de haute qualité répondant aux attentes des patients. Pour cela, l ICH Q9 fournit les principes et des outils utilisables pour gérer le risque qualité. Son but est de fixer une approche systématique et harmonisée, de définir un vocabulaire commun et d instaurer deux grands principes : l évaluation du risque qualité doit être fondée sur la connaissance scientifique et finalement liée à la protection des patients ; le niveau d effort, de formalisation et de documentation de la gestion des risques qualité doit être proportionnel au niveau du risque. [17] Le processus général La gestion du risque qualité est un processus systématique qui a pour but de coordonner, faciliter et améliorer les décisions scientifiques prises en tenant compte du risque tout au long de la vie du produit. Le processus proposé dans la directive (cf. Figure 2) se décompose en quatre principales étapes : l estimation du risque (Risk Assessment) le contrôle du risque (Risk Control) la communication du risque (Risk Communication) la revue du risque (Risk Review) 37

39 Figure 2 : Schéma du processus général de gestion du risque qualité selon l ICH Q9 [25] Ce processus «standard» de la gestion du risque qualité n est pas figé et peut, bien sûr, être adapté et ajusté selon son utilisation. Cependant, un processus robuste prendra en compte chacune de ces étapes selon un niveau d attention plus ou moins important en fonction du risque étudié. Avant même de commencer le processus proprement-dit, une étape préalable d initiation doit être entreprise. Elle va permettre de : définir le problème ainsi que les principales hypothèses permettant d identifier le risque potentiel ; réunir les données et les informations nécessaires pour l évaluation du risque ; identifier un leader et les ressources nécessaires ; déterminer un calendrier, les produits et le niveau approprié de prise de décisions. 38

40 La première étape du processus, concernant la caractérisation du risque (Risk Assessment), consiste à l identifier, à l analyser puis à l évaluer. Grâce aux diverses informations recueillies, tous les dangers en rapport avec le problème vont pouvoir être listés puis analysés selon trois critères : la probabilité d occurrence, la gravité et la détectabilité. Cela aboutit à la mesure du niveau de risque, pour chaque danger, de manière qualitative et/ou quantitative, le plus souvent en se basant sur des grilles de cotation. Etant la première étape du processus, celle-ci doit être réalisée avec la plus grande attention et la plus grande rigueur puisqu elle va conditionner les étapes suivantes, mais surtout la réussite du processus. Dans un second temps, la maîtrise du risque (Risk Control) se traduit soit par une acceptation du risque résiduel, soit par une réduction du risque lorsque celui-ci est considéré comme trop élevé. Dans ce dernier cas, des actions seront mises en place pour réduire la probabilité et/ou la sévérité afin d atteindre un niveau de risque résiduel acceptable. Une attention particulière devra être apportée aux nouveaux risques potentiellement introduits suite à la réalisation de ces actions. A ce stade les résultats obtenus vont pouvoir être communiqués afin de formaliser ce qui a été fait (Risk Communication). Il y aura alors un partage des informations avec les différents collaborateurs de l entreprise, pour qu ils prennent connaissance des risques mis en évidence, mais également avec les autorités réglementaires, permettant ainsi un dialogue transparent fondé sur une démarche systématique et cohérente qui appuie les choix réalisés. Ceci étant, un échange d informations entre les différents interlocuteurs pourra être réalisé à toutes les étapes du processus. Afin que tout ce processus vive et ne devienne obsolète, une revue du risque (Risk Review) doit être réalisée de manière régulière. En effet, toute nouvelle information ou tout changement pouvant impacter et modifier les résultats précédemment obtenus, demande de reproduire une nouvelle fois le processus. Celui-ci sera donc mis à jour et consolidé par itération tout au long du cycle de vie du médicament. 39

41 Les différents outils Pour mener à bien ce processus, différents outils facilitant la maîtrise du risque peuvent être utilisés. En voici quelques exemples : Failure Mode Effects Analysis (FMEA) Evaluation des potentiels modes de défaillance et de leurs effets grâce à une décomposition des processus complexes en étapes plus simples ; Failure Mode, Effects and Criticality Analysis (FMECA) FMEA reliant la sévérité, la probabilité et la détectabilité à la criticité ; Fault Tree Analysis (FTA) Evaluation des différentes combinaisons de modes de défaillance d un produit ou d un procédé sous la forme d un arbre ; Hazard Analysis and Critical Control Points (HACCP) Analyse, évaluation, prévention et contrôle des différents dangers basés sur une méthode systématique, proactive et préventive d analyse de criticité ; Hazard Operability Analysis (HAZOP) Identification des différents risques grâce à une technique systématique de brainstorming ; Preliminary Hazard Analysis (PHA) Identification des futurs risques possibles en se basant sur l expérience et les connaissances déjà acquises ; Risk Ranking and Filtering Comparaison et priorisation des risques. L ICH Q9 détaille ces différents outils, ainsi que leurs potentielles utilisations, dans son annexe Les applications et les relations à la validation La gestion du risque qualité possède un champ d application très vaste et peut être utilisée dans de nombreux domaines industriels : développement, production, gestion des équipements, conditionnement, réglementaire, audit, etc. En ce qui concerne la méthode de développement QbD, introduite dans l ICH Q8, la maîtrise du risque est un élément indispensable à son bon déroulement. En effet, elle va jouer un rôle dans l amélioration de la connaissance de la performance du produit, dans l évaluation des attributs critiques ou encore dans la détermination des spécifications et des contrôles en 40

42 fabrication. De plus, c est grâce à cette maîtrise de risque que le concept de Design Space, élément central du QbD, peut être mis en place. [26] En validation, ces outils vont aider à différencier les étapes critiques et non critiques des procédés et à définir la criticité des paramètres du procédé devant être suivis prioritairement en validation. [26] Les activités de qualification des équipements, de validation des méthodes analytiques, ainsi que les modalités de revalidation d un procédé de fabrication pourront être cadrées et facilitées par la maîtrise des risques. Enfin, les activités de suivi en cours de validation telles que l échantillonnage, les contrôles peuvent également faire l objet d une étude de risque pour évaluer la fréquence et l étendue des contrôles L ICH Q10 : Le système qualité pharmaceutique (Pharmaceutical Quality System) Aujourd hui, l'ich Q10 [27] constitue un guide pour les industriels dans la mise en place d'un système efficace de management de la qualité, basé sur une approche plus scientifique, incluant la gestion du risque à tous les stades de la vie du produit. Ce guide s appuie sur les concepts qualité et la terminologie des normes ISO (International Standards Organisation) en y intégrant la réglementation issue des GMP. L ICH Q10 décrit un modèle de Pharmaceutical Quality System (PQS) qui a pour objectif de délivrer un produit de qualité, d établir et de maintenir le contrôle de cette qualité et de faciliter l amélioration continue. Afin d atteindre ces objectifs, l ICH Q10 va venir compléter les GMP existantes, en s attachant à décrire les éléments spécifiques d un système qualité et les responsabilités de chacun dans l élaboration et le maintien de la performance d un tel système Le processus général (cf. Figure 3) Comme évoqué précédemment, le PQS couvre l ensemble du cycle de vie du produit incluant les phases de : développement pharmaceutique transfert technologique (du développement à la production et/ou entre différents sites) exploitation commerciale arrêt du produit 41

43 La directive introduit quatre éléments fondamentaux permettant d assoir un système qualité performant et sans lesquels ce système ne serait pas viable. Il s agit de posséder : un système de suivi et de contrôle de la qualité du produit et de la performance du procédé ; un système de CAPA (actions correctives et préventives) ; un système de gestion des changements ; un système de revue du management de la qualité du produit et de la performance du procédé. Chacun de ces 4 piliers sera appliqué à l ensemble du cycle de vie du produit afin de pouvoir identifier les axes d amélioration. L ensemble de ce système va s appuyer sur des outils et des processus qui vont fournir les moyens d atteindre les objectifs ; ce sont la gestion des connaissances (Knowledge Management) et la gestion des risques qualité (Quality Risk Management) (ICH Q9). Leur utilisation va donc rendre possible la mise en place et le bon fonctionnement d un PQS au sein d une industrie pharmaceutique. [28] Développement Pharmaceutique Transfert Technologique Exploitation Commerciale Arrêt Produit Lots Cliniques BPF / GMP Responsabilités du Management Monitoring de la Performance du Procédé et de la Qualité Produit Eléments Actions Correctives et Préventives (CAPA) PQS Gestion des Changements Revue du Management Moyens Gestion des connaissances «Knowledge Management» Gestion des risques qualité «Quality Risk Management» Figure 3 : Schéma illustrant un système de qualité pharmaceutique selon l'ich Q10 [29] 42

44 Les applications L ICH Q10 va faciliter l amélioration en continu de la qualité, tout au long du cycle de vie du produit. Il encourage ainsi l industrie à améliorer les procédés de fabrication afin de réduire les variations indésirables, pour obtenir un produit de qualité de manière plus constante et améliorer la robustesse et l efficacité du procédé. De plus, il encourage une culture de la prévention, assurant ainsi que les actions nécessaires seront prises avant qu un problème ne survienne. La mise en place d un système qualité efficace, tel que présenté dans l ICH Q10, va être un gage de garantie lors des inspections réglementaires, et ainsi les faciliter. Un site possédant un PQS sera considéré à plus faible risque qu un autre site «non PQS» puisqu il est capable de : identifier ce qui est critique au regard de la qualité ; établir les contrôles nécessaires et appropriés ; évaluer et diminuer le risque de défauts de qualité ; mettre en place régulièrement des changements nécessaires afin d éviter des défauts futurs ; avoir un système robuste de surveillance et de réévaluation. D un point de vue économique, la mise en œuvre de la directive Q10 possède certains avantages financiers. Du fait de l amélioration de la qualité et de la performance des procédés, une réduction des coûts concernant les rejets, les retraitements, les investigations, etc. est constatée. Des gains vont également pouvoir être réalisés sur le coût de préparation et/ou d examen de certaines soumissions réglementaires. L ICH Q10 s attache également à fournir un système qualité facilitant la mise en place des ICH Q8 et Q9, rendant ainsi possible la réalisation de l ensemble des bénéfices portés par les différents concepts contenus dans ces deux directives. La Figure 4 illustre les interactions entre ces trois ICH et le cycle de vie d un médicament. Un tel système fait naître un maillage de la qualité plus étroit qu auparavant, grâce à une gestion solide et à un engagement continu envers la qualité. 43

45 ICH Q9 ICH Q8 ICH Q10 Figure 4 : Schéma illustrant le lien entre les ICH Q8, Q9, Q10 et le cycle de vie d un médicament 44

46 2.3. Les guidelines de la FDA et de l EMA La Food and Drug Administration (FDA) En Juin 1906, une nouvelle loi concernant les aliments et les médicaments est promulguée par le président Théodore ROOSEVELT : the Food and Drug Act. Cette loi fût la base de la création de l actuelle Food and Drug Administration (FDA), appelée à l époque The bureau of Chemistry. Ce nom évoluera en Food, Drug, and Insecticide Administration en Juillet 1927, lorsque les fonctions de recherche non réglementaire du bureau sont transférées dans un autre service du département. Ce n est qu en Juillet 1930, qu elle obtiendra son nom actuel. La FDA est une agence du Ministère de la Santé et des Services sociaux aux Etats-Unis. Elle est en charge de protéger et de promouvoir la santé publique à travers la réglementation et le contrôle de la sécurité alimentaire, des produits issus du tabac, des compléments alimentaires, des médicaments sur prescription ou en vente libre, des vaccins, des produits biopharmaceutiques, des transfusions sanguines, des dispositifs médicaux, des dispositifs émettant des radiations électromagnétiques, et des produits vétérinaires. [30] La FDA est également l autorité réglementaire en charge d inspecter et d évaluer la validation des procédés pharmaceutiques réalisée par les industriels. En Novembre 2008, la FDA publie une version préliminaire de la guideline sur la validation des procédés Process Validation : General Principles and Practices, dont la version finale fut éditée en Janvier Ce document vient remplacer la directive Guideline on General Principles of Process Validation de La mise en place de la nouvelle directive a été initiée suite à la demande de différents industriels désirant que la FDA clarifie ses attentes sur le sujet. De plus, la directive de 1987 renfermait certaines lacunes au regard de l expérience acquise et de l évolution actuelle de l industrie. L ancienne directive définissait la validation des procédés comme «l établissement de la preuve documentée permettant de fournir un haut degré d assurance qu un procédé spécifique permet de produire de manière systématique un produit conforme à ses spécifications prédéterminées et à ses caractéristiques qualité». Depuis 1987, cette définition fût généralement interprétée comme : l établissement de procédures définies et contrôlées pour la fabrication du produit ; la vérification de l efficacité du procédé grâce à la production d un certain nombre de lots consécutifs conformes, en général trois ; 45

47 l assurance d une production constante grâce à la mise en place de contrôles ; la revalidation périodique du procédé afin de confirmer la régularité des opérations de production et de prouver que le procédé n a pas dérivé. L un des «défauts» de cette approche est qu elle s appuie fortement sur la capacité du fabricant à dupliquer le processus de façon cohérente et identique sans pour autant définir, comprendre ou contrôler les paramètres critiques. De plus, cette approche ne tient pas compte de la variabilité des «inputs» et de leur impact sur le procédé. La revalidation périodique peut également poser un problème dans le sens où si une défaillance survient lors d une revalidation, faut-il remettre en question la conformité des lots produits et libérés avant cette revalidation? Tout ceci a donc participé à la révision de la directive de La nouvelle directive Process Validation : General Principles and Practices s appuie sur les textes suivants : la directive de 1987 les ICH Q8, Q9 et Q10 les cgmp la publication de la FDA intitulée Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century - A Risk-Based Approach Suite à cette révision, la validation des procédés a été redéfinie comme «le recueil et l évaluation de données, de la phase de Process Design jusqu à la production commerciale, établissant la preuve scientifique que le procédé est capable de produire de manière systématique un produit de qualité». [19] Cette nouvelle définition place la validation des procédés comme un élément intervenant tout au long du cycle de vie du médicament, contrairement à la définition de 1987 qui caractérisait la validation comme un événement ponctuel. De plus, la FDA encourage l utilisation de nouveaux concepts de développement, de la maîtrise du risque qualité et des systèmes qualité, à chaque étape de la vie du médicament. 46

48 La nouvelle démarche de validation des procédés, introduite par la FDA, implique la réalisation de différentes activités au sein de trois grandes étapes : Process Design : définit le procédé de fabrication, sur les bases des connaissances acquises durant les phases de développement et d industrialisation ; Process Qualification : détermine si le procédé de fabrication est reproductible ; Continued Process Verification : vérifie de façon continue que le procédé reste sous contrôle pendant la production de routine. La première étape, le Process Design, a pour but de définir, de manière détaillée, un procédé approprié dont les paramètres critiques et les sources de variabilité seront sous contrôle lors de la production de routine, permettant ainsi d obtenir un produit possédant tous ces attributs qualité. Cette étape permet de recueillir et de construire une base d informations concernant le procédé à travers les études de développement et d industrialisation. Les sources de variabilité vont être identifiées et comprises, et de ce fait, leurs impacts sur la qualité du produit vont être déterminés. Ces sources de variabilité pourront faire l objet d une analyse de risque (ICH Q9) afin de les maîtriser. Les paramètres critiques vont également être identifiés durant cette étape. Pour cela, les paramètres vont être analysés afin de comprendre leurs relations, leurs interactions, ainsi que leur comportement lors des phases de changement d échelle. Afin de faciliter ces études et les prédictions relatives à la performance du procédé, des outils tels que des simulations sur ordinateur peuvent être utilisés. De plus, cela permet d anticiper et d éviter certains problèmes lors de la phase de production à l échelle commerciale. Une fois identifiées, les sources de variation ainsi que les paramètres critiques vont conduire à la mise en place d une stratégie de contrôle du procédé. Les contrôles vont consister à analyser les matières et à suivre les équipements aux moments clefs du procédé. Une analyse de risque pourra être mise en place pour déterminer le type et le niveau des différents contrôles. L objectif de la phase de Process Qualification est de confirmer que le procédé, établi à l étape précédente, est applicable à l échelle commerciale et de façon reproductible. Cette phase requiert la qualification préalable des locaux, des systèmes et des équipements. Suite à cela, la qualification de la performance du procédé (Process Performance Qualification) peut débuter. Afin de réaliser cette phase, un protocole spécifiant les conditions de fabrication, les contrôles, les tests à réaliser, les résultats attendus, etc., devra être rédigé et approuvé. Les résultats obtenus seront réunis dans un rapport qui statuera sur la reproductibilité, la fiabilité 47

49 et l état de contrôle du procédé. La directive fournit les éléments principaux devant être retrouvés dans le protocole et dans le rapport. La réussite de cette étape est primordiale puisqu elle conditionne le début de commercialisation du produit. La dernière phase, concernant la vérification continue du procédé (Continued Process Verification), s applique à la production en routine du médicament. Elle a pour but de s assurer que le procédé reste sous contrôle et ne dérive pas par rapport à son état validé. Pour cela, des données relatives au produit et au procédé seront recueillies puis analysées selon des méthodes statistiques. Ce traitement de données a deux objectifs. Le premier est de détecter les variations du procédé afin de les étudier, d en trouver la cause et de les maitriser. En effet, certaines sources de variations n ont pas pu être détectées lors de la phase de développement ou encore parce que le procédé n a pas été en contact avec ces sources de variations. Le second est d améliorer, d optimiser le procédé en modifiant certains éléments du procédé ou du produit comme, par exemple, les conditions opératoires, les contrôles, les matières premières, etc. Tout changement devra être préalablement justifié et approuvé, afin de s assurer que la qualité du produit n en sera pas affectée. Cette directive insiste sur l importance de la documentation permettant de garder une trace de ce qui a été fait, à la fois au niveau réglementaire mais également dans le cadre du partage d informations tout au long de ce processus, facilitant ainsi son déroulement. La mise en place d une équipe projet performante comportant des experts est également un élément primordial à la réussite de la validation des procédés. En conclusion, ce nouveau document fournit les bases permettant d obtenir un procédé constant, un produit de qualité et une sécurité pour le patient, tout ceci grâce à une meilleure technique de développement, et à une compréhension et un suivi du procédé de fabrication plus complets. 48

50 L European Medicines Agency (EMA) L Agence Européenne du Médicament a été créée en 1995 sous le nom de European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Ce n est qu en 2004 qu elle devint l EMA. Le but de l EMA est de protéger et de promouvoir la santé publique et animale, à travers l évaluation et la supervision des médicaments à usage humain et vétérinaire, destinés à être utilisés dans l Union Européenne. Ses principales missions vont être : l évaluation des demandes de mise sur le marché pour les médicaments à usage humain et vétérinaire ; la coordination du système de pharmacovigilance des médicaments dans l Union Européenne ; la coordination des inspections afin de vérifier la bonne application des différents référentiels réglementaires (BPF, BPL, BPP, BPD et BPC). La nouvelle directive concernant la validation des procédés Guideline on Process Validation a été publiée en Mars 2012, remplaçant ainsi la directive précédente Note for Guidance on Process Validation. L objet de cette révision est de s accorder avec l évolution des nouvelles technologies et de prendre en compte les éléments des ICH Q8, Q9 et Q10 ainsi que certains nouveaux aspects des BPF. En effet, l EMA a voulu intégrer dans ce document le concept de Continuous Process Verification, c'est-à-dire une approche alternative et améliorée («enhanced approach») de l approche classique de validation, grâce à un suivi et à une amélioration en continu du procédé («continual improvement»). Dans ce texte, l EMA définit la validation de procédé comme «la preuve documentée que le procédé, effectué à l intérieur des paramètres établis, peut permettre de façon efficace et reproductible de produire un médicament conforme aux spécifications et aux attributs de qualité prédéterminés». Par rapport à la FDA, cette définition se rapproche plus de celle de 1987 puisqu elle n intègre pas clairement la notion de cycle de vie du médicament. Cela peut se comprendre dans le sens où la directive de l EMA considère toujours l approche classique de validation des procédés comme une des approches possibles de la validation. Cependant, il est clairement dit que la validation de procédé ne doit plus être vue comme un évènement isolé et qu une approche «lifecycle» peut être appliquée. 49

51 Selon la directive [31], les industriels peuvent valider un procédé selon trois possibilités : l approche traditionnelle l approche de vérification en continu : Continuous Process Verification l approche hybride Dans le cas de l approche traditionnelle, les données relatives à la validation du procédé ne sont pas forcément disponibles lors de la soumission du dossier d enregistrement. Néanmoins, il est indispensable de communiquer le schéma de validation qui sera suivi lors de la l étape de validation. Celui-ci doit comporter différents éléments tels que la description du procédé de fabrication, les tests à effectuer ainsi que leurs critères d acceptation, le plan de prélèvements, etc. L ensemble de ces informations, devant être renseignées et justifiées, figure dans l annexe 1 : Process validation scheme de la directive. Il est souligné que la validation de procédés doit se focaliser sur la stratégie de contrôle, incluant notamment, les paramètres critiques du procédé. En effet, elle va permettre de démontrer qu un produit de qualité désirée est bien obtenu suite à la réalisation du procédé. Lors de la phase de validation, le nombre de lots étudiés dépendra de la variabilité du procédé, de sa complexité ainsi que de celle du produit, et de l expérience du fabricant. Cependant, la notion des trois lots consécutifs est toujours évoquée dans cette directive. Le texte évoque également les méthodes non-standards de fabrication comme la stérilisation ou les procédés aseptiques où toutes les informations concernant la validation doivent être fournies avant la soumission du dossier. La deuxième approche de vérification en continu est introduite comme une méthode alternative à la validation de procédé traditionnelle. Cette approche s appuie sur des connaissances scientifiques et sur l analyse des risques en temps réel. Afin de supporter la vérification en continu des procédés, il est indispensable de posséder suffisamment de connaissances du procédé et du produit. Pour cela, il est indiqué que les données concernant les attributs qualités, les paramètres, etc. doivent être collectées, et que les tendances des Critical Quality Attributes (CQA) et des Critical Process Parameters (CPP) doivent être analysées. De plus, toutes ces données devront faire l objet d un suivi et d un contrôle renforcé lors des premiers lots commerciaux. Cette stratégie de vérification en continu du procédé doit être renseignée dans le dossier d enregistrement afin de démontrer sa faisabilité et sa pertinence sur les bases des données obtenues en laboratoire ou à l échelle pilote. En ce qui concerne le nombre de lots de validation, la notion des trois lots n est pas mentionnée. Il 50

52 est dit que le nombre de lots doit être défini selon la complexité et la variabilité du procédé et l expérience du fabricant. La Continuous Process Verification peut être introduite à n importe quel moment du cycle de vie d un produit : lors de la production des premiers lots commerciaux, lors de revalidations, ou encore à tout autre moment du cycle afin de permettre l amélioration continue. La troisième possibilité de validation évoquée dans cette directive est une approche hybride se traduisant par un «mélange» des deux approches précédentes. En effet, il peut être nécessaire de les appliquer alternativement à des étapes différentes du procédé de fabrication. Cependant, cette succession tour à tour des deux méthodes doit être clairement détaillée et justifiée dans le dossier d enregistrement. Enfin, un dernier paragraphe développe la Continued Process Verification correspondant à la phase de suivi du procédé et de la qualité du produit, afin de s assurer de leur maîtrise lors de la production de routine. Pour cela, les tendances de certaines données (attributs qualité des matières premières, du produit fini, paramètres du procédé, etc.), les non-conformités, les défauts et tous les autres éléments de feedback apportant des informations sur la qualité du produit vont être analysées. Ceci donne la possibilité d identifier et de mettre en place des changements améliorant la qualité du produit et/ou la performance du procédé. Il faut faire attention à ne pas confondre la Continuous Process Verification et la Continued Process Verification dont les dénominations sont très proches. En effet, la Continuous Process Verification correspond à une approche de validation au cours de laquelle la performance du procédé de fabrication va être continuellement contrôlée et évaluée. La Continued Process Verification va elle se dérouler uniquement durant la phase de production de routine afin de fournir la preuve documentée que le procédé reste sous contrôle. C est un processus cumulatif effectué sur plusieurs lots et qui fait partie de la Continuous Process Verification. 51

53 En conclusion, la nouvelle directive de l EMA se différencie de la précédente par : la formalisation du concept de «lifecycle» pour la validation des procédés ; l alignement avec les ICH Q8, Q9 et Q10 ; l accent mis sur les méthodes non-standards de fabrication ; une flexibilité dans les approches de validation utilisables : traditionnelle, CPV ou une combinaison des deux. [32] Comparaison des guidelines de la FDA et de l EMA La mise en parallèle des deux directives fait ressortir des points communs. Tout d abord, la FDA et l EMA intègrent dans les pratiques de validation l évaluation du risque qualité, l utilisation d un système qualité efficace et le concept du cycle de vie du médicament. L accent est également mis sur la Continued Process Verification qui permet de procurer une confiance en un procédé valide, de façon continue, au travers de l analyse des données obtenues avant et après la libération du produit. Ensuite, les deux guidelines reconnaissent l utilisation de nouvelles technologies aidant à la validation comme, par exemple, la Process Analytical Technology (PAT). Enfin, y sont détaillés les éléments permettant de mieux comprendre les attentes des autorités réglementaires sur ce qui doit constituer l exercice de validation. Bien qu il y ait des similarités entre les deux textes, il est clair que le document de l EMA n est pas analogue à celui de la FDA, et qu il existe d importantes différences. En comparaison, la Guideline on Process Validation émanant de l EMA est un peu plus difficile à lire et reste générale dans son contenu. En effet, malgré l intégration de la vérification en continu des procédés, la directive reste floue sur de nombreux aspects et ne décrit pas les différentes étapes de cette nouvelle approche, contrairement à ce qui est fait par la FDA. Les fabricants qui ont la volonté de changer leur approche de validation vont donc avoir tendance à se référer au document de la FDA qui fournit des informations plus précises. Là où la notion des trois lots de validation n apparait plus dans la directive de la FDA, elle se retrouve à deux reprises dans le document de l EMA. Enfin, l utilisation de méthodes statistiques tout au long de la validation n est pas mise en avant par l EMA. 52

54 Malgré toutes ces différences, les directives de l EMA et de la FDA ont des perceptions de la validation des procédés allant dans le même sens : la validation n est plus un simple évènement survenant à un moment précis dans la vie du médicament. [32;33] 53

55 3. Les différentes approches de validation des procédés de fabrication 3.1. L approche «traditionnelle» de la validation Dans cette partie, sera développé l approche traditionnelle de la validation de procédé de fabrication, des premières phases de développement jusqu à la production commerciale du produit, en passant par la phase d industrialisation (cf. Figure 5). En effet, bien que la validation proprement dite ne renvoie qu à la phase de «vérification finale» du procédé à l échelle de la production sur les premiers lots, il est intéressant de prendre en compte les étapes précédentes influant sur cette validation et l étape de production de routine impactée par celle-ci. Développement Augmentation d échelle (scale up) Validation Production commerciale (Revue Qualité Produit) Figure 5 : Schéma représentant les différentes étapes de la "vie" d'un médicament selon une approche "traditionnelle" de validation La phase de développement Les études de développement d un médicament sont réalisées afin d établir que la forme pharmaceutique, la formulation et le procédé proposés permettent d obtenir un produit performant. En général, les activités de développement peuvent être subdivisées en deux parties majeures : le développement de la formule et le développement du procédé de fabrication. 54

56 Développement de la formule Le développement de la formulation va fournir les informations de base concernant le principe actif (PA), la formulation et l impact des matières premières ou des excipients sur le produit. Durant cette première phase, différentes informations vont être obtenues : les caractéristiques des composants de la formule, incluant toutes les informations physiques ou chimiques de base des principes actifs et des excipients ; le profil de formulation regroupant les caractéristiques physico-chimiques requises pour le produit, les études de compatibilité principe actif-excipients et l effet de la formule sur la dissolution in vitro ; les effets des différentes variables de la formulation (propriétés physico-chimiques des matières premières, composition du produit fini, conditions opératoires, etc.) sur la biodisponibilité du produit ; les méthodes analytiques utilisées pour les différents contrôles ; les attributs et/ou les spécifications clefs du produit ; la formulation optimale. [34] Développement du procédé Dans la majorité des cas, la deuxième phase de développement concerne le procédé. Cependant, la formulation et le procédé peuvent être développés simultanément. Le programme de développement du procédé a pour objectif de : mettre au point un procédé approprié respectant les spécifications du produit, les contraintes industrielles et les BPF ; identifier les paramètres clefs du procédé affectant les attributs du produit ; déterminer les spécifications en cours de fabrication et mettre au point les méthodes d analyse ; identifier les potentiels équipements de fabrication. [34] Afin d atteindre ces objectifs, le développement du procédé peut suivre les étapes suivantes : 1. la conception 2. l étude des paramètres du procédé 3. la caractérisation du procédé 4. la vérification du procédé [34] 55

57 Les activités pour chacune de ces étapes sont détaillées dans le Tableau Conception 2- Etudes des paramètres 3- Caractérisation du procédé 4- Vérification du procédé Préparation des organigrammes, matrices d influence, etc. Préparation et mise en place de la documentation : plan d étude, protocoles, procédures, etc. Mise en place des critères de conception du procédé. Identification des variables critiques. Définition des tolérances maximales pour les variables du procédé. Détermination de la faisabilité du procédé. Modification du plan d étude et du protocole. Etablissement des conditions du procédé pour chaque opération. Définition des valeurs nominales pour les variables critiques. Définition des tolérances des variables critiques. Confirmation du choix des méthodes analytiques. Modification du plan d étude et du protocole. Détermination des variables du produit sous des conditions constantes du procédé. Préparation des documents de transfert du procédé. Finalisation des spécifications du produit. Tableau 4 : Les principales étapes de développement d un procédé de fabrication et les activités correspondantes [34] Afin de définir techniquement le procédé et de résumer clairement les connaissances relatives à celui-ci, différents outils peuvent être utilisés essentiellement durant la phase de conception du procédé. Tout d abord, un organigramme (cf. Figure 6), encore appelé flow chart ou flow diagram, permet d avoir une vue globale du procédé de fabrication. Il est généralement employé par les industriels pour identifier chaque opération de fabrication, les équipements utilisés et les phases d introduction des différentes matières premières de la formule. 56

58 Figure 6 : Exemple de représentation d un organigramme (Flow chart) 57

59 L organigramme fournit une base objective sur laquelle il est possible de développer une liste détaillée des variables à contrôler et des caractéristiques du produit pouvant être mesurées. Pour les procédés «classiques», ces variables et caractéristiques ont, en général, déjà été identifiées lors de précédents développements de produits ou bien décrits dans la littérature. Le Tableau 5 fournit un exemple concernant un procédé de fabrication de formes sèches par granulation humide. Etapes de fabrication Variables à contrôler Caractéristiques à mesurer Pré-mélange Granulation Séchage Calibrage Mélange Compression Temps de mélange Vitesse de mélange Volume d agent de granulation ajouté Débit d introduction de l agent de granulation Vitesse de mélange Temps de granulation Températures de séchage Débits d air Temps de séchage Temps de refroidissement Type de grille Taille de grille Vitesse de rotation Vitesse de mélange Temps de mélange Force de pré-compression Force de compression Cadence Homogénéité de teneur Densité Rendement Densité Humidité résiduelle Rendement Distribution granulométrique Densité apparente Uniformité de teneur Vitesse d écoulement Distribution granulométrique Masse moyenne et individuelle Friabilité Dureté Epaisseur Temps de désagrégation Temps de dissolution Uniformité de teneur Tableau 5 : Exemple de variables à contrôler et des caractéristiques correspondantes à mesurer, pour un produit fabriqué selon un procédé par granulation humide [34] 58

60 Teneur en eau Distribution granulométrique Homogénéité de teneur Dureté Friabilité Uniformité de teneur Une fois les variables et caractéristiques identifiées, il est utile de résumer leurs relations sous un format de matrice d influence, comme illustrée dans le Tableau 6. Caractéristiques des produits intermédiaires ou du produit fini Etapes Pré-mélange Granulation Séchage Variables Vitesse de rotation NA 0 faible 0 0 faible Temps NA 0 faible 0 0 faible Vitesse de rotation Quantité de solvant ajoutée 0 faible faible faible 0 faible faible moyen faible faible faible faible Temps 0 moyen faible faible faible faible Température Fort NA Temps Fort moyen Calibrage Taille de grille NA Fort faible 0 moyen faible Mélange Temps NA NA Fort moyen 0 Fort Compression Cadence NA NA NA faible faible faible Force de compression NA NA NA Fort Fort faible Tableau 6 : Exemple de matrice d influence simplifiée [34] En fonction des connaissances disponibles, chaque variable du procédé est évaluée pour son effet potentiel sur chaque caractéristique du produit. La force de leur relation peut être indiquée par des notations, telles que Fort, moyen, faible, nul (0) ou Non Applicable (NA). La construction d une matrice d influence va faciliter l identification des variables qui auront le plus d influence sur les caractéristiques clefs du procédé ou du produit. Ces variables seront 59

61 inclues dans les essais et étudiées durant la suite de la phase de développement et d augmentation d échelle. [34] En général, les lots produits lors de la phase de développement sont de très petite taille : 100 à 1000 fois inférieurs aux lots de production. Durant le développement d un médicament, il ne faut pas oublier la finalité de la démarche qui est la production de ce produit sur un site industriel. Autrement dit, l aspect pratique et la réalité du milieu industriel doivent être gardés à l esprit pour pouvoir facilement transférer le procédé sur le site de fabrication final. Correctement conduites, les études de développement constituent les bases essentielles garantissant une reproductibilité inter-lot et la qualité du produit, lors de sa libération et tout au long de sa durée de vie. L évaluation des données, recueillies à l échelle du laboratoire, vont permettre de prédéterminer les caractéristiques du produit et les paramètres importants du procédé, devant être maîtrisés et contrôlés dans les phases suivantes La phase d augmentation d échelle (scale up) La phase de scale up correspond au processus d augmentation de la taille de lot. En effet, il est généralement essentiel de réaliser des lots de taille croissante afin de transférer les résultats de l échelle du laboratoire (phase de développement) à l échelle industrielle dans les meilleures conditions. Pour cela, une étape faisant intervenir des lots pilotes va être mise en œuvre, à une échelle intermédiaire. Elle a pour but de réaliser une investigation plus approfondie du produit et du procédé, fournissant ainsi des informations prédictives sur le comportement du produit et du procédé à l échelle de la production. Cette étape permet également d évaluer les résultats obtenus lors de la phase de développement, d analyser les difficultés et les points critiques rencontrés concernant le procédé et les équipements, puis de réaliser les corrections et les améliorations nécessaires concernant le produit et le procédé, en vue de la production à grande échelle. [35;36] Suite à cela, l intervalle de valeurs pour chacun des paramètres va être ajusté et corrigé si besoin, ainsi que les limites des spécifications et les critères d acceptation des contrôles en cours de production (In Process Control ou IPC) en vue d assurer la qualité du produit fini. 60

62 La production de ces lots pilotes peut être considérée comme un «cran de sécurité» dans la réalisation du projet car elle fournit les informations permettant de prendre une décision sur la faisabilité du projet, à l échelle de la production, sans perte de qualité. Dans le cas d un avis favorable, la conception et la mise en place des installations adéquates, ou bien, la modification des installations déjà présentes pourront être réalisées, ce qui ne serait pas possible, uniquement à partir des données de développement à l échelle du laboratoire. En cas d avis défavorable, cela évitera d engager d importantes sommes d argent sur des essais réalisés, au stade de la production, sur des lots de taille plus importante. De plus, ces lots vont pouvoir être utilisés dans le cadre des études cliniques et permettront de fournir des échantillons pour le marketing. [36] Concernant la taille des lots pilotes, elle doit représenter au moins 10 % de la taille du lot de production. La réalisation de ces lots pilotes va donc permettre de constituer le lien entre la phase de développement et la production industrielle, grâce à l optimisation du procédé de fabrication. [35] La finalité de cette phase est de fournir aux autorités un schéma de validation du procédé (exigence réglementaire) comportant les éléments suivants : une description du procédé, avec les étapes critiques, ou les paramètres critiques, devant être suivis lors de la validation ; les spécifications du produit fini (tests à libération) ; les IPC avec leur critère d acceptation ; les tests additionnels prévus ; le plan de prélèvement (où, quand et comment réaliser les prélèvements) ; le détail des méthodes analytiques ; la description des méthodes d enregistrement et d évaluation des résultats ; un délai indicatif pour la réalisation de la validation. [31] 61

63 La phase de validation Durant cette étape, tous les éléments précédemment établis (paramètres, spécifications, contrôles, etc.) vont être appliqués, lors de la réalisation des lots à l échelle finale avec les équipements prévus. En général, le nombre de lots réalisés lors de la validation est de trois, et leur taille est identique aux futurs lots commerciaux. La stratégie de la validation peut se déployer en plusieurs étapes : 1) Etablissement de l analyse de criticité des paramètres de contrôle, des paramètres du procédé et des IPC. Comme tous les paramètres n ont pas la même influence sur le procédé, et qu il n est pas possible de les suivre et de les contrôler tous lors de la validation et de la production de routine, une analyse de criticité est réalisée afin de les classer selon leur importance. Pour cela, deux aspects de l analyse de criticité doivent être abordés : l analyse de criticité liée aux procédés, correspondant aux risques connus par expérience sur les procédés et/ou équipements du site (liés par exemple à la taille de l équipement) ; l analyse de criticité liée au produit. Les principales informations sont issues du rapport de développement. Elles concernent, par exemple, les caractéristiques physicochimiques (produit hygroscopique, sensible à la lumière, point de fusion, etc.) qui sont responsables de, ou qui démontrent, une modification des propriétés des matières premières ou du produit fini. L analyse de criticité aboutit à définir des niveaux de criticité pour chaque paramètre du procédé et les IPC à mettre en place. 2) Définition du plan de validation du procédé et des critères d acceptation, en y intégrant les paramètres issus de l analyse de criticité. 3) Définition et justification des plans d échantillonnage qui seront appliqués dans le protocole de validation correspondant, selon les modes opératoires en vigueur. Les plans d échantillonnage vont inclure les fréquences, le nombre et les différents points de prélèvements (ex : haut, bas, milieu du contenant, chaque chambre de compression, etc.) à effectuer. La détermination de ces différents éléments va être basée sur les propriétés du produit et les points critiques des équipements. Pour plus de clarté, la localisation des 62

64 différents points de prélèvements peut être indiquée sous la forme d un schéma pour chacun des équipements. En ce qui concerne le nombre d échantillons à prélever, il doit pouvoir fournir l assurance statistique de la qualité du produit, au sein d un lot et entre les lots. La méthode de prélèvement devra être décrite ainsi que le matériel à utiliser, le type de contenant, l étiquetage, etc. Des précautions particulières peuvent également être indiquées concernant la sécurité, les conditions de stockage, etc. La réalisation et l analyse de ces échantillons visent à démontrer que le procédé est sous contrôle à toutes les étapes du procédé. 4) Définition des différents types de traitement des données recueillies lors de la validation. Le choix du type de traitement de données se fera en fonction de l élément étudié : paramètre procédé, IPC, ou attributs qualité produit. Différents types de traitements peuvent être mis en œuvre, tels que la réalisation de graphiques 6 sigma, l étude de capabilité, le calcul de la moyenne, le relevé des valeurs minimales et/ou maximales, etc. [37] 5) Rédaction du protocole de validation, réalisation des lots de validation et rédaction du rapport de validation. Tout d abord, en se basant sur le dossier de développement et l analyse de criticité réalisée, un protocole de validation est rédigé. Une fois ce protocole vérifié et approuvé par le service qualité, les lots de validation vont pouvoir être réalisés en respectant le protocole décrivant les différentes étapes de fabrication du produit. Durant la validation, des tests et des contrôles supplémentaires vont être mis en place, afin d obtenir des informations supplémentaires sur le produit et le déroulement du procédé. Tous ces tests additionnels seront décrits dans le protocole. Les lots de validation devront être produits selon des conditions normales de fabrication, par des personnes ayant l habitude d'exécuter chaque étape de chaque opération unitaire du procédé. Ces conditions normales de fonctionnement font référence aux équipements, aux utilités (par exemple : traitement de l'air et de purification de l'eau), au personnel, à l'environnement et aux procédures de fabrication. [19] Suite à la production des différents lots de validation, un rapport de validation est rédigé, afin de statuer sur le bon déroulement du procédé, sa reproductibilité, et la conformité du produit. Il va permettre de compiler toutes les données recueillies au cours de la validation. 63

65 L approbation du rapport de validation est la condition sine qua non pour commencer à produire les premiers lots commerciaux. Elle ne sera donnée que dans le cas où tous les lots consécutifs de validation sont conformes aux spécifications préalablement établies. Pour les nouveaux produits, si les résultats obtenus lors des lots de validation ne correspondent pas à ce qui est attendu dans le schéma de validation, l industriel doit en informer les autorités réglementaires. Des actions correctives pourront être prises et mises en place, seulement après accord des autorités. [35] La phase de production Tout au long de la phase de production commerciale du produit, un système permettant de suivre et de contrôler le comportement du procédé et la qualité du produit doit être mis en place. Pour cela, des Revues Qualité Produit (RQP), encore appelées PQR (Product Quality Review) ou APR (Annual Product Review), vont être rédigées. Ce document a pour objectif de vérifier la répétabilité du procédé, d évaluer ses tendances, de mettre en évidence la nécessité de modifier certains éléments tels que les spécifications ou les contrôles, de revalider le procédé, et de favoriser la mise en place d améliorations. Selon les BPF, une RQP se compose au minimum de la revue des éléments suivants : les matières premières et les articles de conditionnement utilisés pour le produit, en particulier ceux provenant de nouvelles sources d approvisionnement ; les contrôles en cours de fabrication les plus critiques et les résultats de contrôle des produits finis ; tous les lots non conformes aux spécifications établies, ainsi que les investigations correspondantes ; toutes les déviations significatives et les non-conformités, les investigations correspondantes et l efficacité des actions correctives et préventives prises ; tous les changements intervenus sur les procédés ou sur les méthodes d analyse ; les variations d autorisation de mise sur le marché déposées, octroyées ou refusées y compris celles de dossiers pour les pays tiers (exportation seulement) ; les résultats du programme de suivi de stabilité et de toute dérive de tendance ; 64

66 tous les retours, les réclamations et les rappels liés à des problèmes de qualité des produits ainsi que les investigations correspondantes ; la pertinence de toute autre mesure corrective antérieure relative au procédé de fabrication ou aux équipements ; les engagements pris après mise sur le marché, dans le cas de nouvelles autorisations de mise sur le marché et de variations ; le statut de qualification des principaux équipements et utilités tels que les systèmes de traitement d air, de production et de distribution d eau ou de gaz comprimés, etc. ; les contrats et/ou cahiers des charges techniques afin de s assurer qu ils sont à jour. Tous ces éléments sont des indicateurs de la qualité, de l efficacité et de l innocuité du produit. Ils seront analysés, commentés et expliqués afin d identifier les mesures correctives et/ou préventives à mettre en place. Les RQP doivent normalement être rédigées chaque année, pour chaque produit, et tenir compte des revues précédentes. Tous les lots doivent être pris en compte, y compris les lots rejetés ou détruits. Si le nombre de lots produits dans l année est trop faible, induisant un manque de données, il est possible de réaliser une RQP sur une durée de plus d un an. Cependant, cela n est pas autorisé réglementairement dans tous les pays. En conclusion, la revue qualité produit est une opération importante d un point de vue réglementaire, mais également, d un point de vue qualité et amélioration puisqu elle permet : d évaluer la maîtrise des procédés (robustesse, capabilité) en mettant en évidence les tendances et les dérives ; d identifier les axes d amélioration et les actions correctives et préventives à mettre en œuvre, en ce qui concerne le produit, le procédé, la formulation, les méthodes analytiques, etc. ; de s assurer de la maîtrise des changements. 65

67 3.2. L approche de Vérification en Continu des Procédés La Vérification en Continu des Procédés encore appelée Continuous Process Verification (CPV) se définit comme la nouvelle approche de validation des procédés de fabrication intégrant le concept de «lifecycle». La validation est désormais considérée comme «un fil rouge» qui va être réalisée de la phase de développement jusqu à la production commerciale. Comme évoqué précédemment, cette nouvelle approche émane de différents textes réglementaires, tels que la Process Validation : General Principles and Practices de la FDA, la Guideline on Process Validation de l EMA, ou encore l ICH Q8 avec la démarche QbD. Etant donné certaines différences entre la FDA et l EMA, cette partie va s attacher à décrire et à expliquer les trois principales étapes de la vérification en continu des procédés, sur les bases de la directive de la FDA, comme le montre la Figure 7. Figure 7 : Schéma représentant les différentes étapes de la "vie" d'un médicament selon une approche de Vérification en Continu du Procédé 66

68 Conception du procédé (Process Design) Le Process Design englobe les activités relatives au développement et au scale up. Cette étape est appliquée lors du développement de nouveaux produits ou dès lors que des changements importants sont effectués sur les produits déjà existants (ex : modifications du procédé, de la formule, des équipements, etc.). Cette phase a pour but de construire et d obtenir des connaissances concernant le procédé et le produit (dosage, voie d administration, attributs qualité produit attendus, étapes du procédé, etc.), et d établir une stratégie de contrôle du procédé. Les résultats attendus, suite à la réalisation de cette phase de conception, doivent fournir les informations suivantes : la justification de la mise en place de contrôles ciblés sur certains paramètres prédéfinis permettant d assurer la qualité des matières premières ; les paramètres du procédé critiques et clefs ; les IPC ; les attributs qualité du produit intermédiaire et fini (en particulier les CQA). Afin d obtenir le résultat escompté, une nouvelle démarche de développement, décrite dans l ICH Q8, peut être utilisée à cette étape : le Quality by Design (QbD). [38] Les différentes étapes de la démarche QbD sont illustrées dans la Figure 8. Définition du Profil Qualité Cible du Produit (QTPP : Quality Target Product Profile) Identification des Attributs Qualité Critiques (CQA) du produit Détermination de l'impact des paramètres procédés et des attributs matières sur les CQA Description du Design Space Définition de la Stratégie de Contrôle (Control Strategy) Figure 8 : Succession des différentes étapes de la démarche QbD 67

69 1) Définition du Profil Qualité Cible du Produit (Quality Target Product Profile). Le Quality Target Product Profile (QTPP), comme défini dans l ICH Q8, est un résumé prospectif des caractéristiques qualité du produit qui doivent idéalement être satisfaites pour assurer la qualité souhaitée au regard de la sureté et de l efficacité du produit administré. Formant les bases du développement du produit, le QTPP résume la connaissance que l on a du produit, en ce qui concerne la formulation (dosage et excipients), la description chimique ou biochimique de la molécule active, les critères de qualité attendus (stérilité, pureté, stabilité, etc.), la population ciblée, les données toxicologiques et cliniques disponibles, les principales caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, le mécanisme d action, la voie et le mode d administration, la posologie envisagée, la nature et les particularités du conditionnement primaire, la durée de péremption souhaitée, ainsi que toutes autres données nécessaires à la bonne connaissance du produit. Le QTPP va donc permettre de faire ressortir les éléments essentiels (Attributs Qualité du Produit) qui permettront d assurer l efficacité, la sureté et la qualité attendues du produit. Cette première étape de caractérisation, permet d adapter le développement de la substance active et de la formulation galénique à la complexité et à la spécificité du produit. [17] 2) Identification des Attributs Qualité Critiques du produit. Sur la base de l ensemble des Attributs Qualité du Produit fourni par le QTPP, il va être possible d établir les relations potentielles entre ces attributs et leurs impacts sur l efficacité et la sûreté du produit. Cette évaluation, scientifiquement fondée, permet d identifier les Attributs Qualité Critiques (CQA). Un CQA est une propriété ou une caractéristique physique, chimique, biologique ou microbiologique devant se trouver à l intérieur d une limite, d une gamme ou d une distribution appropriée, afin d assurer la qualité désirée du produit. [22] Les CQA concernent le produit mais aussi le principe actif, les excipients ou encore les produits intermédiaires. Les CQA seront ensuite soumis à une analyse de risque (ICH Q9) conduisant à l édition d une liste priorisée des CQA en fonction de leur impact sur la qualité, la sureté et l innocuité du produit, en cas de variation. Les CQA ayant l impact le plus important et qui devront être suivis par la suite, vont alors être identifiés. La liste des CQA ainsi que leur valeur ou intervalle pourront être modifiés en fonction des connaissances acquises sur le produit et le procédé de fabrication, tout au long de la phase de développement. Ces CQA vont guider la suite du développement du produit et du procédé. 68

70 3) Détermination de l'impact des paramètres procédé et des attributs matières sur les CQA (Evaluation du risque). Sur la base des CQA sélectionnés à l étape précédente et de l ensemble des opérations du procédé envisagé, les attributs matières et les paramètres du procédé susceptibles d avoir le plus d impact sur ces CQA sont identifiés. Les attributs matières correspondent aux propriétés ou caractéristiques physiques, chimiques, biologiques ou microbiologiques des matières premières (PA et excipients), des produits intermédiaires, des réactifs, des solvants, etc. Cette identification sera facilitée par l utilisation d outils d évaluation du risque (ICH Q9). Une fois identifiés, les paramètres du procédé vont être analysés et évalués pour déterminer les paramètres critiques du procédé (CPP : Critical Process Parameter) et les paramètres clefs du procédé (KPP : Key Process Parameter). Par définition, un CPP est un paramètre qui impacte directement un CQA, contrairement à un KPP qui lui n a pas d impact direct sur les CQA mais qui traduit la performance du procédé. Enfin, toutes ces études de caractérisation du procédé vont permettre de définir les spécifications des attributs matières et les intervalles à l intérieur desquels les paramètres du procédé doivent être maintenus pour assurer l atteinte des CQA définis. [17] Attributs Matières AM 1 AM 2 Critical Quality Attributes CQA 1 CQA 2 CQA 3 Paramètres Critiques du Procédé CPP 1 CPP 2 Figure 9 : Schéma illustrant les relations entre les attributs matières, les paramètres critiques du procédé et les CQA La finalité de cette étape est d établir et de comprendre les relations entre les attributs matières, les paramètres critiques du procédé et les CQA (cf. Figure 9) grâce à différentes études (évaluations cinétiques, simulations, modélisations, etc.) pour pouvoir, par la suite, contrôler leur variabilité et ainsi satisfaire aux caractéristiques du produit. 4) Description du Design Space. Le Design Space ou «espace de conception» correspond à l espace qui va englober les diverses interactions et combinaisons multidimensionnelles des variables entrantes (attributs matières) et des paramètres procédé, fournissant l assurance de l obtention d un produit de la 69

71 qualité désirée. Au sein de cet espace, les différents paramètres pourront donc varier sans risque d altération de la qualité du produit et sans entraîner de changement. Cependant, tout mouvement en dehors du Design Space sera considéré comme un changement et nécessitera une modification réglementaire post approbation. [22] L élaboration de ce Design Space se fera grâce à la synthèse des résultats précédemment obtenus et à l identification des situations à risques pour chacun des paramètres (CPP et KPP). Si le niveau de risque est jugé acceptable, la valeur cible et l intervalle opérationnel du paramètre sont fixés. En cas contraire, la cible et/ou l intervalle vont être ajustés. [17] La Figure 10 permet de replacer le Design Space par rapport à toutes les données précédemment recueillies. Celui-ci se situe donc à l intérieur du Knowledge Space qui correspond au résumé de toute la connaissance du procédé obtenue durant la phase de développement, et c est au sein de ce Design Space que seront définis les Normal Operating Range (NOR) ou plages normales de fonctionnement. Figure 10 : Représentation du Knowledge Space (ensemble des connaissances), du Design Space (espace de conception) et des NOR : Normal Operating Range (plages normales de fonctionnement) En ce qui concerne sa représentation, le Design Space peut prendre différentes formes. Il peut être présenté sous forme graphique, dont différents exemples sont illustrés dans le Tableau 7, ou encore sous forme d équation mathématique décrivant les liens entre les paramètres. De plus, il pourra soit être établi pour chacune des opérations du procédé, soit couvrir l ensemble du procédé. 70

72 Exemple 1 Graphique représentant le pourcentage de dissolution (CQA) en fonction de deux paramètres d une opération de granulation. Exemple 2 Représentation du Design Space en fonction des deux paramètres permettant une dissolution satisfaisante, selon une relation linéaire. Graphique représentant le pourcentage de dissolution (CQA) en fonction de deux paramètres d une opération de granulation. Graphique représentant le pourcentage de friabilité (CQA) en fonction de deux paramètres d une opération de granulation. Représentation d un Design Space traduisant la relation entre deux paramètres et deux CQA (dissolution et friabilité). Exemple 3 Représentation d un Design Space pour une opération de séchage, dépendant de la température et/ou de la pression en fonction du temps. Tableau 7 : Exemples de représentations de Design Space [22] 71

73 Le Design Space peut être développé à n importe quelle échelle et être utilisé pour soutenir l extrapolation des conditions opératoires. Cependant, la pertinence de sa conception à petite échelle, vis-à-vis de l échelle de la production, doit être justifiée et les potentiels risques du scale up doivent être discutés. [22] Il pourra également être utile en cas de transfert du produit entre différents sites de fabrication. 5) Définition de la Stratégie de Contrôle (Control Strategy). Selon l ICH Q10, la stratégie de contrôle correspond à «l ensemble des contrôles prévus, issus de la compréhension actualisée du produit et du procédé, assurant la performance du procédé et la qualité du produit». L objectif de cette stratégie est de définir l ensemble des moyens de maîtrise nécessaires pour garantir l obtention des CQA, sur la base de la compréhension du procédé et du produit, en y intégrant l analyse et l évaluation du risque qualité. Pour atteindre cet objectif, les sources de variation impactant la qualité du produit vont être identifiées, analysées, comprises et enfin contrôlées. Ces contrôles vont inclure les paramètres et les attributs concernant : les matières premières : PA et excipients les autres composants entrants (réactifs, solvants, etc.) les installations et équipements les conditions opératoires les IPC les spécifications du produit fini Au minimum, les paramètres procédé critiques et les attributs matières critiques devront être suivis. Pour chacun de ces contrôles, la méthode et la fréquence du suivi devront être renseignées. Afin d aider à la réalisation de ces différents contrôles, des outils peuvent être mis en œuvre par les industriels. La directive de la FDA ainsi que l ICH Q11 introduisent la Process Analytical Technology (PAT). Le PAT correspond à un système en ligne qui mesure en temps réel les attributs des matières premières et des produits intermédiaires, pour pouvoir ensuite ajuster le procédé grâce à une boucle de régulation, de manière à maintenir la qualité désirée du produit fini. [19] Pour cela, des instruments analytiques en ligne vont être installés afin de réaliser des analyses comme, 72

74 par exemple, des mesures par spectroscopie proche infrarouge (NIR), des chromatographies (CPG, etc.), etc. Cette instrumentation en ligne possède de nombreux avantages [39], dont : la maîtrise du Design Space préalablement défini ; la diminution du nombre de tests, réalisés en laboratoire de Contrôle Qualité sur le produit fini, au profit de tests réalisés plus en amont sur le procédé ; la réduction du délai d attente pour l obtention des résultats d analyse ; la diminution des prélèvements en cours de fabrication, induisant une réduction de perte de produit ; la correction des déviations du procédé en temps réel ; la réduction des cycles de production ; la prévention des rejets, destructions et re-processing ; la réduction des erreurs humaines ; une meilleure gestion de la variabilité du procédé et donc du produit. A contrario, la PAT possède certains inconvénients. Par exemple, là où il n y a qu une seule donnée pour un contrôle en laboratoire, la PAT va générer une quantité beaucoup plus importante d informations qu il faudra pouvoir stocker, et dont l analyse sera plus fastidieuse en comparaison avec le plus faible nombre de résultats émis par le laboratoire de contrôle. Avec l utilisation de la PAT, l obtention des CQA pourra être confirmée au travers de contrôles effectués en amont dans le procédé, et non plus uniquement par des analyses sur le produit fini comme ce qui est traditionnellement fait. Ces contrôles en amont devront être basés sur la compréhension et l évaluation des sources de variations des CQA. Pour chaque CQA, les contrôles pourront être réalisés à un ou plusieurs niveaux du procédé, en fonction du risque associé et de la capacité de ces contrôles à détecter un potentiel problème. Il ne faudra pas oublier de prendre en compte les facteurs (changements de température, lumière, etc.) pouvant intervenir en aval du contrôle et impacter la qualité du produit. Il faudra également faire attention aux matières premières utilisées en fin du procédé de fabrication car elles peuvent potentiellement introduire des impuretés impactant le produit et qui ne seront pas contrôlés par les analyses en amont. [40] Pour illustrer tout ceci, habituellement l uniformité de teneur (CQA) des comprimés est déterminée sur différents échantillons de produit fini, par le laboratoire de contrôle qualité, selon une méthodologie décrite dans les Pharmacopées en vigueur dans les pays où seront commercialisés les produits. Avec l utilisation de la PAT, cette uniformité de teneur va être 73

75 analysée en cours de fabrication grâce à la mesure du poids combinée au dosage du (ou des) principe(s) actif(s) dans le comprimé, par analyses en spectrophotométrie dans le proche infrarouge (NIR). En fonction des résultats obtenus, il pourra y avoir une régulation de la presse à comprimer, afin de respecter l uniformité de teneur spécifiée. Design Space (Variabilité du procédé) Matières entrantes Procédé Produit fini ou intermédiaire Paramètres procédé Suivi des Paramètres et Attributs Contrôles du procédé / PAT Réduction de la variabilité du produit Figure 11 : Schéma illustrant le lien entre le Design Space (en violet), la stratégie de contrôle (en vert) et le procédé de fabrication Qualification du procédé (Process Qualification) La Process Qualification correspond en quelque sorte à l étape de validation dans l approche classique. En effet, cette étape va évaluer le Process Design afin de déterminer si le procédé est capable de produire de manière reproductible un produit de la qualité requise. Pour cela, un protocole de validation sera rédigé puis vérifié et approuvé par la qualité. Les lots de validation seront ensuite réalisés selon ce protocole et la technique de fabrication associée, dans les mêmes conditions que la future production de routine. Enfin, les résultats obtenus seront recueillis et analysés dans le rapport de validation, qui devra être approuvé avant de pouvoir commencer la production des lots commerciaux. Cependant, quelques points ont été modifiés par rapport à la phase de validation de l approche traditionnelle. Tout d abord, cette phase intègre, avant de commencer la phase de validation proprement dite, la qualification des équipements. Comme indiquée dans le La qualification, la qualification des équipements se déroule en quatre étapes : QC, QI, QO, QP, et permet de démontrer qu ils sont appropriés à l usage auquel ils sont destinés. Ensuite, le 74

76 nombre de lots de validation, anciennement au nombre de trois, n est plus considéré comme tel. Dans la plupart des cas, les lots de validation présentent un niveau plus élevé d échantillonnage, de tests additionnels et un examen plus approfondi de la performance, par rapport aux lots de routine. Le choix du nombre de lots dont la surveillance va être augmentée va dépendre de différents éléments, tels que le volume de la production, la complexité du procédé, le niveau de compréhension de celui-ci, et de l expérience déjà acquise sur des produits et procédés similaires. Plus il y aura de variabilité et d incertitude sur le procédé et plus le nombre de lots de validation devra être grand. [19] En cas d utilisation de Process Analytical Technologies (PAT), il faudra s attacher à qualifier les systèmes de mesures et les boucles de contrôle concernant les attributs matières et les paramètres procédé durant cette phase de Process Qualification. [19] Vérification continue du procédé (Continued Process Verification) Une Process Qualification réussie confirme la conception du procédé et la stratégie de contrôle, et démontre que le procédé de fabrication réagit comme prévu et est capable de délivrer un produit de qualité. Cependant, une période de suivi plus important, suite à la phase de Process Qualification, est requise pour certains paramètres et attributs, afin d accroître le niveau de confiance dans le procédé et de vérifier qu il reste dans un état de contrôle durant la production de routine. Pour cela, un programme de suivi doit être mis en place pour évaluer la capabilité du procédé et continuer à analyser l impact des variations sur le procédé, les matières, les équipements et tous les autres éléments entrants, participant ainsi à l augmentation de la compréhension et de la connaissance du procédé. Ce programme doit aborder quels seront les paramètres et attributs suivis, comment les données seront collectées, à quelles fréquences et avec quelles méthodes d évaluation. [41] Sélection des paramètres et des attributs à suivre La FDA recommande de continuer de surveiller les paramètres et les attributs et de réaliser l échantillonnage comme ce qui a été établi pour la phase de qualification (Process Qualification). Cependant, certains d entre eux peuvent être ajoutés ou supprimés en fonction de l augmentation de la connaissance concernant le procédé, et l évaluation du niveau de risque résiduel ou l identification de nouveaux risques. [41] 75

77 Analyse des données recueillies Avant de commencer à observer le procédé durant la production de routine, il est recommandé de mettre en place un système de collecte, d analyse et de stockage des données qui seront obtenues durant cette phase. Différents types d outils statistiques peuvent être utilisés afin d analyser les données intra-lot et inter-lot, et de vérifier que le procédé reste sous contrôle. Les plus utilisés vont être : les représentations graphiques simples les cartes de contrôle les études de capabilité Ces différents outils peuvent être utilisés en temps réel ou en décalé, après la production, en fonction de ce qui a été décidé dans le programme de suivi et selon les moyens disponibles sur le site. 1) Les représentations graphiques simples [37;42] Afin de suivre facilement un procédé de fabrication, différentes représentations graphiques peuvent être utilisées, comme, par exemple, des histogrammes, des graphiques 6 sigma ou encore des boîtes à moustache (cf. Tableau 8). l histogramme le graphique 6 sigma les boîtes à moustache Tableau 8 : Exemples d un histogramme, d un graphique 6 sigma et de boîtes à moustache 76

78 2) Les cartes de contrôle [43] Une carte de contrôle (cf. Figure 12) est un graphique reflétant le déroulement du procédé de fabrication. Suite aux prélèvements effectués en cours de production, les résultats des analyses effectuées sur ces échantillons vont être reportés sur le graphique. Les cartes de contrôle vont donc permettent de surveiller la fabrication, en s assurant que les attributs et paramètres contrôlés restent stables ou conformes aux spécifications, en tenant compte d une certaine variabilité inévitable Paramètre ou attribut donnée 1 donnée 2 donnée 3 donnée 4 donnée 5 donnée 6 Limites de spécifications Limites de surveillance Figure 12 : Exemple d'une carte de contrôle Afin d évaluer la performance du procédé et d identifier ses tendances, des limites de «surveillance» peuvent être fixées signalant ainsi les variations inhabituelles d un paramètre ou d un attribut. En cas de dépassement d une de ces limites, le paramètre ou l attribut en question fera l objet d une surveillance renforcée car cela pourrait aboutir au non respect des spécifications pour les lots suivants. Ces limites ne doivent pas être confondues avec les limites de spécifications puisqu une valeur en dehors des limites de surveillance n impacte pas la libération du lot. En cas d introduction d un changement dans le procédé de fabrication (changement d équipement, de matières, etc.), les valeurs des paramètres ou des attributs peuvent être modifiées. Les limites de surveillance devront alors être réévaluées afin qu elles continuent à jouer leur rôle de sentinelles. La réalisation de ce suivi de la variabilité du procédé permet de détecter les dérives. En effet, dès lors qu une valeur sort des limites de spécifications, des actions correctives pourront être mises en place rapidement. Pour cela, il faudra tout d abord identifier la ou les causes de cette variation, puis proposer et évaluer des actions correctives en fonction de leur impact sur la qualité du produit, de leur faisabilité technique, et en tenant compte du dossier réglementaire. 77

79 De plus, ce suivi pourra être utilisé pour mettre en place des améliorations et optimiser le procédé. 3) Les études de capabilité [44;45;46] L étude de capabilité d un procédé permet de déterminer si celui-ci est stable et «capable». Pour cela, il existe différents indices de capabilité qui vont évaluer si les données sont comprises ou non dans les limites des spécifications. Les indices les plus fréquemment utilisés sont le Cp et le Cpk. Ces indices se calculent selon les formules suivantes : Avec Ts : valeur supérieure de tolérance ; Ti : valeur inférieure de tolérance ; σ : écart-type. Avec Ts : valeur supérieure de tolérance ; Ti : valeur inférieure de tolérance ; σ : écart-type ; X : moyenne. Le Cp permet d évaluer la variation du procédé et le Cpk évalue le centrage du procédé sur la moyenne. Il est important de prendre en compte les deux indices conjointement car ils sont complémentaires et permettent une compréhension et une analyse plus justes du procédé. En général, les valeurs du Cp et du Cpk doivent être supérieures ou égales à 1,33 pour que la dispersion et le centrage sur la moyenne des valeurs soient acceptables. La Figure 13 illustre les différentes situations possibles entre les indices Cp et Cpk. Limite inférieure Moyenne Limite supérieure Figure 13 : Représentations graphiques des différentes possibilités de combinaison entre les valeurs des indices Cp et Cpk 78

80 Ces études de capabilité vont assister les fabricants à déterminer si les limites des spécifications sont appropriées et à souligner les procédés non capables. En fonction, des résultats et des conclusions établies, les fabricants vont pouvoir mettre en place des plans d actions pour améliorer et optimiser les procédés. Bien que la collecte et l analyse statistique des données permettent de détecter la majorité des variations, il peut être utile de s intéresser à d autres éléments tels que l évaluation des réclamations, les rapports de déviations, les variations de rendements, les dossiers de lot, etc. [19] Dans certains cas, les changements introduits dans le procédé, suite aux conclusions établies lors de ces différentes études, vont nécessiter de revenir à la phase de conception (Process Design) ou à la phase de qualification (Process Qualification). Un tel suivi ne peut être réalisé indéfiniment du fait de sa «lourdeur», du temps et de la main d œuvre nécessaires au recueil et au traitement des données. Pour cela, la décision de diminuer le nombre de paramètres et d attributs suivis pourra se faire en fonction de la «confiance» atteinte concernant le procédé, qui sera basée sur la robustesse de la stratégie de contrôle et sa capacité à gérer les sources de variation. [41] 79

81 3.3. Comparaison des deux approches L approche CPV montre une réelle évolution dans la démarche de validation, prenant en compte l ensemble du cycle de vie du médicament. En ce qui concerne la phase de développement, l ICH Q8 fait ressortir les contrastes entre les deux approches, comme indiqué dans le Tableau 9. Le développement dans sa globalité Le procédé de fabrication Les contrôles du procédé Les spécifications du produit La stratégie de contrôle Approche «traditionnelle» essentiellement empirique étude d une variable à la fois, le plus souvent fixe validation principalement basée sur les premiers lots à grande échelle axée sur l optimisation et la reproductibilité tests in-process principalement pour décider de continuer ou de stopper la fabrication analyses «hors ligne» principaux moyens de contrôle basées sur les données disponibles lors de l enregistrement qualité du produit principalement contrôlée par des tests sur les produits intermédiaires et le produit fini Approche QbD méthodique reliant la compréhension des attributs matières et des paramètres procédés aux CQA analyses de plusieurs variables pour mieux comprendre le produit et le procédé établissement d un Design Space utilisation de la PAT ajustable grâce au Design Space validation selon une approche «lifecycle» axée sur la stratégie de contrôle et la robustesse utilisation de méthodes statistiques pour le contrôle du procédé utilisation d outil PAT avec des contrôles d anticipation et de rétroaction appropriés suivi important des opérations de fabrication pour soutenir l amélioration continue partie intégrante de la stratégie de contrôle basées sur la performance désirée du produit appuyée par des données pertinentes qualité du produit assurée par la stratégie de contrôle basée sur le risque pour une bonne compréhension du produit et du procédé contrôles déplacés en amont, avec la possibilité de tests de libération en temps réel ou de contrôles réduits sur le produit fini Tableau 9 : Comparaison de la phase de développement de l approche «traditionnelle» et de l approche QbD [22] 80

82 Dans cette nouvelle méthode de développement, la définition d un Design Space montre une réelle connaissance du produit et du procédé que l industriel peut démontrer aux autorités réglementaires. De ce fait, les industriels vont bénéficier d une flexibilité réglementaire plus importante qu auparavant ; tout changement à l intérieur du Design Space ne nécessitera pas de modification du dossier d enregistrement. [47] Au niveau de la phase de validation proprement dite, la principale différence va concerner le nombre de lots de validation. Avant la publication de la directive Process Validation : General Principles and Practices en 2011, il était largement accepté dans l industrie, et même, insinué ou mentionné dans certains documents de la FDA, que la validation du procédé était un évènement statique sur trois lots. Depuis cette nouvelle directive, mettant l accent sur la phase de conception, le «lifecycle», et le contrôle de variabilité, la règle des trois lots a été écartée. En effet, la FDA considère qu une réduction de la validation à trois lots est inadaptée pour démontrer sa validité. Elle préfère mettre l accent sur les preuves documentées apportées pour répondre à différentes questions telles que : Est-ce que le procédé aboutit systématiquement à un produit de qualité? Est-ce que le procédé est dans un état de contrôle? Il ressort de ceci une pratique nouvelle où ce sont les fabricants qui décident et définissent le nombre de lots à réaliser pour que leur procédé soit validé et que le produit puisse être commercialisé. Cette décision sera donc basée sur la connaissance du produit et du procédé qui est acquise en amont, plutôt que sur la simple réalisation des trois lots. [48] En ce qui concerne «l après validation», la Continued Process Verification permet un suivi plus approfondi du procédé et du produit sur les premiers lots de production. L avantage d un tel suivi est l augmentation de la connaissance concernant le procédé et le produit, ce qui va faciliter l amélioration continue du procédé et de la qualité du produit. [49] De plus, la nouvelle directive de la FDA souligne l importance d utiliser des outils statistiques pour le traitement des données recueillies. Tout ceci va rendre ainsi possible une détection plus rapide des variations et déviations du procédé qui auraient engendré la survenue de problèmes (nonconformités, arrêts machine, etc.), lors de la production commerciale. 81

83 D un point de vue global, l approche de Continuous Process Verification met en évidence des interactions beaucoup plus importantes entre les différentes phases du cycle de vie du médicament, ce qui va faciliter la réalisation de feedbacks en cas de changements importants, et ainsi permettre une amélioration continue des connaissances du produit et du procédé. Cette approche intègre également un réel système de partage des informations entre les différents services qui ne collaboraient pas forcément entre eux auparavant. La comparaison des deux approches montre également une différence dans le processus d acquisition des informations. Les Figures 14 et 15 représentent l évolution de la quantité des connaissances acquises (proportionnelle à la taille des rectangles) en fonction des différentes étapes. Figure 14 : Schéma représentant l évolution des connaissances acquises dans le cadre d une approche traditionnelle de validation [48] Figure 15 : Schéma représentant l évolution des connaissances acquises dans le cadre d une approche de Vérification en Continu du Procédé [48] 82

84 D un point de vue réglementaire, l introduction de tous ces nouveaux concepts, relatifs à la démarche QbD, pourrait s avérer difficilement compatibles avec les éléments du module 3 du CTD. Cependant, le guide Q11 de l ICH aborde les exigences de soumission pour la présentation et la localisation des informations relatives au Design Space, à la stratégie de contrôle, aux CQA, etc. issues de la démarche QbD. Les industriels devront indiquer clairement la localisation des différentes informations. La structure du CTD est donc conservée, c est le contenu des différentes sections qui se trouve adapté. 83

85 4. Application industrielle de la Vérification en Continu des Procédés de fabrication : mise en place des outils nécessaires Suite à la parution des nouvelles réglementations évoquées précédemment, les industriels sont amenés à mettre en œuvre les nouveaux concepts. Pour cela, Sanofi Compiègne a dû développer une nouvelle démarche de validation des procédés et mettre en place les outils nécessaires Etat des lieux L approche de validation en place correspondait à un schéma traditionnel comportant la réalisation des trois lots de validation, puis un suivi de la production de routine grâce aux APR. La Figure 16 détaille la stratégie de validation suivie, à travers les différents documents utilisés. Analyse de criticité HPF OU Rapport d études PVP Technique de fabrication + Plan de prélèvement RVP HVP Figure 16 : Schéma représentant la succession des différents documents utilisés dans la stratégie de validation [50] (HPF : Historique du Procédé de Fabrication ; PVP : Protocole de Validation du Procédé ; RVP : Rapport de Validation du Procédé ; HVP : Historique de Validation de Procédé) 84

86 Tout d abord, afin de réaliser l analyse de criticité et déterminer les paramètres critiques, deux types de documents peuvent être rédigés : soit un Historique du Procédé de Fabrication (HPF) si l on dispose d un recul suffisant sur la fabrication du produit sur le site, soit un rapport d études pour de nouveaux produits sur le site quand cela s avère nécessaire. Ensuite, un Protocole de Validation du Procédé (PVP) de fabrication va systématiquement être rédigé. Suite à cela, la technique de fabrication de routine complétée d un plan de prélèvement vont être mis en place. Le plan de prélèvement traduit en pratique les éléments de prélèvements et de tests demandés dans le PVP. Enfin, un Rapport de Validation du Procédé (RVP) va permettre de statuer sur la validation du procédé. Y sont consignés les observations et commentaires concernant la fabrication proprement dite, les résultats et commentaires portant sur les IPC et les tests supplémentaires définis dans le PVP. Pour finir, un Historique de Validation de Procédé (HVP) pourra être rédigé pour permettre une vision synthétique des validations successives réalisées sur un produit et des conclusions des APR successives. [50] 85

87 4.2. La nouvelle approche de validation Suite aux nouvelles réglementations, Sanofi Compiègne a mis en place une nouvelle approche de validation des procédés de fabrication intégrant les nouveaux concepts. Elle se compose des étapes décrites dans la Figure 17. Figure 17 : Nouvelle approche de validation des procédés de fabrication mise en place [50] Cette approche semblable à la démarche de CPV, décrite au 3.2. L approche de Vérification en Continu des Procédés, se différencie dans la dernière phase. En effet, l étape de Continued Process Verification a été divisée en deux étapes : Initial Process Verification Tout d abord, la vérification initiale va permettre de s assurer de la robustesse du procédé par le suivi des sept premiers lots de routine suivant les trois lots de validation (au total dix lots). Lors de cette étape, seuls les paramètres procédés critiques, les paramètres de performance, les IPC critiques et les CQA sont suivis dans le Rapport de Vérification Initiale de Procédé (RVIP). Ce rapport permet d assurer un suivi statistique de ces derniers, afin d identifier la variabilité du procédé et de détecter les tendances non désirables. En cas de tendance défavorable, des actions vont pouvoir être mises en œuvre afin d améliorer la performance du procédé. Si cela s avère nécessaire, le procédé pourra être revalidé. On going Process Verification Cette deuxième phase permet de s assurer au cours de la production de routine que le processus reste sous contrôle grâce aux APR. 86

88 4.3. Application de la nouvelle approche La mise en place de la nouvelle approche soulève différentes interrogations dont la principale est : Comment appliquer cette nouvelle approche aux anciens produits déjà présents sur le site, non issus du développement par QbD? Les phases de Process Design et de Process Qualification étant déjà achevées, l objectif est donc de mettre en place les démarches et les outils nécessaires pour pouvoir appliquer la phase de Continued Process Verification aux anciens produits. La première étape consiste à identifier les attributs et les paramètres procédés critiques. En effet, les produits déjà existants, développés d une manière traditionnelle, n ont pas forcément d attributs ou de paramètres critiques définis dans le dossier d AMM. Par conséquent, cette première étape a été, dans le cadre d une harmonisation, de revoir la démarche d analyse de criticité pour les anciens produits. Le but de la Continued Process Verification étant de s assurer que le procédé reste dans un état de contrôle pendant la production de routine, la seconde étape a consisté à mettre en place les conditions du suivi statistique des procédés pour cette étape L analyse de criticité Le contexte Selon la nouvelle approche de validation, l analyse de criticité fait partie intégrante de la phase de développement QbD. Or pour les produits déjà existants sur le site, cette analyse est réalisée en début de validation et n utilise pas le même langage. C est donc dans un souci d harmonisation qu il a été décidé de mettre en place une nouvelle méthodologie d analyse de criticité La mise en place d un langage commun Dans la phase de développement QbD sont identifiés des CQA, des paramètres clefs de procédé (KPP) et des paramètres critiques de procédé (CPP). (cf. Annexe 1) Il a été décidé de se rapprocher au maximum de ces appellations et de ces niveaux de criticité. 87

89 Ancienne approche Critique Majeur Démarche QbD Paramètre critique de procédé (CPP) Paramètre clef de procédé (KPP) Nouvelles approches Démarche non QbD Critique * Clef * Mineur Paramètre non critique * Non Critique * Tableau 10 : Les différents niveaux de criticité en fonction du type d'approche * : niveaux de criticité qui ont été définis Dans la démarche non QbD, trois niveaux ont été retenus : (cf. Annexe 2) Critique : impact direct sur les CQA et remise en cause de la libération du lot si non conforme Clef : impact sur le procédé et plus particulièrement sur la performance Non critique : pas d impact ou impact très faible sur CQA, permet surtout une meilleure connaissance du procédé Afin d avoir des niveaux équivalents, la notion de paramètre non critique a été rajoutée dans la démarche QbD. Par rapport aux anciennes définitions (cf. Annexe 3), les niveaux «Majeur» et «mineur» ne seront plus utilisés La mise en place d une démarche systématique d analyse de criticité Suite à ces nouvelles définitions, il a été décidé de revoir la démarche d analyse de criticité pour les produits non issus de la démarche QbD ; c est-à-dire les produits déjà présents sur le site et les nouveaux produits issus d un transfert. Cette démarche ne va concerner que les paramètres procédés et non les IPC. En effet, la détermination de la criticité d un IPC dépend uniquement de son impact sur les CQA. C est donc pour cela que nous ne tiendrons pas compte des IPC dans cette approche Présentation de la démarche L analyse de criticité des paramètres procédés va se faire en deux étapes. Dans un premier temps, des paramètres influents vont être définis pour chaque couple procédé / équipement. 88

90 Cette classification va se faire par expérience, en fonction des risques connus sur ces équipements (risque lié à la taille de l équipement, à la méthode (ex : granulation humide), etc.) et grâce aux connaissances déjà acquises au travers des rapports de développement, des rapports de validation existants, des conclusions des APR, etc. Etant donné que ces paramètres ont une influence sur le procédé de fabrication, ils seront suivis au cours des lots de validation. [50] Dans un second temps, et pour un produit donné, la détermination de la criticité se fera par l analyse de l impact de ces paramètres influents sur les CQA et les IPC. Cependant, afin d affiner cette évaluation, il a été décidé de mettre en place un outil d analyse de risque : le Ranking & Filtering. Cet outil va permettre d identifier et d évaluer les différents risques sous forme de critères. Il va faciliter l évaluation ainsi que le processus de décision concernant la définition de la criticité. À la fin de cette étape, on pourra alors dire si le paramètre influent est critique ou non, sur une base concrète et factuelle. En parallèle, des paramètres clefs vont également être déterminés. Ce sont des paramètres non critiques. Ils seront représentatifs de la performance du procédé et donc de la productivité Etape 1 : Détermination des paramètres influents Lors de cette étape, le travail a consisté à mettre en place les outils nécessaires afin de pouvoir déterminer les paramètres influents des procédés. Pour cela, il a été décidé de créer des «Trames Procédés» regroupant tous les paramètres de conduite existants par équipements. A. Environnement de travail Pour réaliser cette mission, tous les procédés de fabrication ont été pris en compte et, plus particulièrement, tous les équipements car les paramètres de conduite peuvent être différents d un équipement à un autre. Le Tableau 11 liste les différents procédés/équipements en fonction du secteur auquel ils appartiennent. 89

91 Secteur Granulation Mélange à sec (2 équipements) Granulation sèche par compactage Granulation humide (5 équipements) Solution de mouillage / Empois (3 équipements) Granulation par formation de pastilles Séchage (2 équipements) Calibrage (7 équipements) Secteur Compression Mise en gélules (3 équipements) Système ICS 1 Système ICS 2 Compression Système CW Système MC Autres (4 équipements) Secteur Pelliculage Pelliculage (3 équipements) Suspension de pelliculage Tableau 11 : Les différents procédés/équipements en fonction du secteur de fabrication Pour chacun des équipements, une trame procédé a été créée, ce qui représente 37 trames procédés. L Annexe 4 donne un exemple de trame procédé concernant le calibrage. B. Méthodologie de création 1) Lister les paramètres procédés Une liste exhaustive de tous les paramètres procédés de chaque équipement a été réalisée. Pour cela, différents documents ont servi de base, tels que les Rapports de Validation de Procédé (RVP), les Modes Opératoires (MO), quand ils existaient, les Techniques de Fabrication (TF), les comptes-rendus informatiques et les formulaires de création de recette pour les équipements avec supervision. 2) Définir les paramètres procédés Ces paramètres procédés ont été définis pour une meilleure compréhension du process. Tout d abord, a été abordée la notion d écriture du paramètre (cible, plage ou cible et plage) ainsi que le type de paramètre (fixe, résultant, régulé ou changement de phase). Ces termes sont définis dans le Tableau

92 Type de paramètre Définition Fixe Paramètre dont la valeur est unique et ne pouvant être modifiée. Exemples : Taille de grille de calibrage, Vitesse de rotation, etc. Résultant Paramètre correspondant à une mesure non régulée par une supervision, un automate ou directement par un opérateur. Exemples : Température d air sortant, Valeur Wattmètre, etc. Changement de phase Paramètre qui, lorsqu il est atteint, engendre le passage à l étape suivante du procédé. Exemples : Durée d une étape, Température produit, etc. Régulé Paramètre qui va être régulé par l équipement ou ajusté par l opérateur au cours de la fabrication. Ce type de paramètre peut être régulé autour d une cible et à l intérieur d une plage, ou seulement à l intérieur d une plage. Exemples : Température d entrée d air, Vitesse de rotation, etc. Tableau 12 : Définition des différents types de paramètres procédés Ensuite, a été indiqué si oui ou non la valeur du paramètre apparaissait dans un compte-rendu (TF ou compte-rendu informatique quand existant) et sous quelle forme (valeur simple, Min/Max, etc.). Ce type d information est très important au niveau du recueil des données pour les rapports de validation ou les études statistiques, par exemple. En effet, si le paramètre doit être relevé en validation et qu il n apparait dans aucun document à la fin de la production, une fiche de consigne devra être rédigée afin que l opérateur note en temps réel cette valeur. De plus, quand cela est possible, une modification du compte-rendu informatique pourra être faite afin d obtenir les paramètres souhaités. Enfin, une colonne a été rajoutée pour informer de la présence ou non du paramètre dans une recette pilotant un équipement. 3) Définir les paramètres influents Il a fallu déterminer pour tous les paramètres procédés relevés, quels étaient ceux qui étaient influents pour le procédé et donc qui allaient être suivis lors des lots de validation. 91

93 4) Prédéfinir la criticité et les paramètres de performance Pour aller plus loin dans la démarche, il a été décidé de prédéfinir une criticité pour chacun des paramètres influents. Ceci permet de guider l utilisateur sur la criticité finale des différents paramètres. En effet, avant même de prendre en compte la criticité «produit», l utilisateur sait déjà si le paramètre est forcément critique (ex : taille de grille de calibrage) ou non critique, quel que soit le produit, ou s il devra, en fonction de son produit, définir la criticité du couple procédé-produit. La démarche générale de classification des paramètres procédés suivant les points 3) et 4) est illustrée en Figure

94 Paramètres Procédés Criticité procédé Le paramètre a une influence dans le procédé. NON Paramètre Non Influent OUI Paramètres Influents Criticité produit Paramètre Critique OUI Le paramètre est critique quel que soit le produit. NON Le paramètre est non critique quel que soit le produit. OUI Le paramètre a un impact sur la performance du procédé. OUI NON NON Paramètre Clef OUI Avec la criticité du produit, le paramètre est critique. NON Approche «Ranking and Filtering» Paramètre Non Critique Figure 18 : Logigramme décrivant la démarche générale de classification des paramètres procédé 93

95 Etape 2 : Détermination de la criticité des paramètres influents pour chaque produit Comme expliqué au , l analyse de criticité des paramètres influents va se faire grâce à un outil d analyse de risque : le Ranking and Filtering. Cet outil va permettre d identifier tous les critères participants au risque global étudié ; dans notre cas il correspond à la criticité d un paramètre influent. Cette méthodologie nécessite de suivre une succession d étapes. Le processus avec sa mise en pratique sont décrits au sein du Tableau 13. Les étapes du processus 1- Constituer l équipe 2- Expliquer clairement le sujet 3- Identifier et sélectionner les composantes du risque global 4- Créer l application «Ranking and Filtering» Mise en pratique Responsable Process et 5 personnes du service Définir une méthode pour évaluer la criticité des paramètres influents 3 composantes ont été identifiées : la qualité, l équipement et le produit Voir paragraphe suivant 5- Tester et valider l application Non débuté * 6- Déployer l application Non débuté * Tableau 13 : Les étapes du processus de «Ranking and Filtering» avec leur mise en pratique * Les dernières étapes du processus ne sont pas encore renseignées car l approche est en cours de mise en place. L étape 4 concernant la création de l application se divise en trois phases. Tout d abord, il faut définir les critères d évaluation qui sont directement liés aux différentes composantes du risque global. Ensuite, il faut choisir le modèle de notation («Ranking»). Plusieurs modèles de grilles sont possibles : matrice de risque (deux critères d évaluation) ou grille de cotation (plus de deux critères d évaluation) avec possibilité de personnaliser l échelle ou encore de pondérer la table. Dans notre cas, nous avons choisi d utiliser une grille de cotation avec une échelle personnalisée à trois niveaux de cotation. Pour chaque critère d évaluation, les trois niveaux doivent être définis. 94

96 Niveau de cotation 1 Niveau de cotation 2 Niveau de cotation 3 Critère d évaluation 1 < 1 Entre 2 et 9 > 10 Critère d évaluation 2 oui non Critère d évaluation Tableau 14 : Exemple de grille de cotation La dernière étape correspond à la définition du modèle de priorisation («Filtering»). Une table de décision va être instaurée, regroupant les différents seuils de décision et les actions qui en découlent. Dans notre cas, les seuils de décision détermineront si oui ou non le paramètre est critique. La mise en pratique de cette méthode consiste à prendre un paramètre influent et voir, pour chaque critère d évaluation, à quel niveau de cotation on se situe. Chaque niveau correspondant à un score, il faudra additionner ou multiplier les scores afin d obtenir un score final. En fonction de celui-ci, on pourra se situer dans la table de décision et réaliser les actions nécessaires Les avantages de cette nouvelle démarche d analyse de criticité Cette nouvelle démarche constitue une réelle méthodologie, appuyée sur des faits, et supprimant toute interprétation personnelle. En effet, dans la première étape, les paramètres suivis en validation correspondent aux paramètres influents. Donc, pour chaque validation, et quelle que soit la personne la réalisant, les paramètres suivis seront les mêmes. La deuxième étape s appuie sur un outil défini qui permettra d avoir une homogénéité dans l évaluation des paramètres Critiques, Clefs et Non Critiques. Cette démarche concrète et factuelle mettra de côté les différences de jugement interpersonnel et constituera une base solide pour répondre aux questions lors des inspections et des audits. D un point de vue productivité, cette méthodologie permettra un gain de temps. En effet, lors de l analyse de la criticité d un produit, il ne sera plus nécessaire de passer l ensemble des paramètres procédés en revue mais uniquement les paramètres influents prédéterminés. Le protocole de validation (PVP) sera d autant plus facile et rapide à rédiger. Plus particulièrement au niveau de l étape 1, la mise en place des trames procédés offrent plusieurs avantages. Tout d abord, elles constituent une liste exhaustive de tous les paramètres 95

97 procédés dont on dispose par équipement, ainsi que les différentes possibilités pour certains paramètres (exemple : les différents types d ailettes pour le remplissage sur les presses à comprimer : spaghetti, «normales», etc.). Ce listing permet également de ne pas oublier des paramètres lors de l analyse de criticité. De plus, certains paramètres procédés n étant pas clairs, des explications sont indiquées grâce à des commentaires dans les cases Excel. Ces trames n ont pas qu une fonction de listing car elles donneront également une vue d ensemble du procédé et donc une meilleure compréhension de celui-ci. Ceci est particulièrement intéressant pour les nouvelles personnes arrivant dans le service. Dans le futur, elles pourront servir lors de la phase d industrialisation d un nouveau produit. En effet, étant donné que l on dispose de tous les paramètres procédés de l équipement «final», ceux-ci pourront tous être pris en compte et définis ; cela évitera des oublis, mis en évidence au dernier moment, juste avant de commencer la phase de validation Le suivi statistique Le contexte Jusqu à présent, uniquement les CQA et certains paramètres procédés étaient suivis dans les APR. L analyse se faisait par réalisation de graphiques 6 sigma, par calcul des écarts-types pour les CQA et par graphique pour les paramètres. Pour un meilleur suivi, les données de l année étudiée étaient comparées à celles de l année précédente. Suite aux recommandations réglementaires, il a été décidé de mettre en place un suivi statistique plus important, faisant intervenir la capabilité La mise en place Afin de cadrer ce suivi, un mode opératoire a été créé, récapitulant l acquisition et le traitement statistique des différents paramètres influents et IPC. (cf. Annexe 5) A. L acquisition des données D une manière générale, la méthode d acquisition et le nombre de relevés étaient déjà décrits dans des procédures ou modes opératoires. Cependant, il a été jugé judicieux de les faire apparaitre dans le nouveau mode opératoire pour plus de clarté et faciliter ensuite la décision sur le mode de traitement qui allait être appliqué. 96

98 B. Le traitement statistique des données Une fois les données recueillies, elles vont être traitées selon trois méthodes différentes : Capabilité Graphique 6 sigma Pas de traitement Le choix du traitement des données va dépendre de plusieurs critères : Pour les paramètres procédés, l évaluation statistique se fera en fonction : du niveau de criticité (Critique, Non Critique, Clef) ; de la nature du paramètre (fixe, résultant, régulé ou changement de phase) ; de l étape de validation (Process Qualification, Initial Process Verification, On going Process Verification). Pour les IPC, l évaluation statistique se fera en fonction : du niveau de criticité (Critique, Non Critique, Clef) ; du stade auquel est réalisé l IPC (granulation, compression, pelliculage) ; de l étape de validation (Process Qualification, Initial Process Verification, On going Process Verification). De plus, il ne faut pas oublier que le nombre de données recueillies va aussi être limitant dans le choix du type de traitement. En effet, dans le logiciel d analyse statistique nouvellement installé, le traitement par capabilité n est possible qu à partir de dix valeurs ; en dessous le traitement se fera par graphique 6 sigma. Pour les paramètres procédés et les IPC critiques, il y aura automatiquement un traitement par capabilité dans l étape de Continued Process Verification. La problématique que va poser ce suivi est la remontée des données, leur compilation ainsi que leur traitement. En effet, le fait de devoir rentrer toutes les valeurs dans le logiciel va prendre du temps et l interrogation soulevée est de savoir si les ressources nécessaires seront disponibles. 97

99 Conclusion L ensemble de cette thèse montre que la validation des procédés de fabrication est une étape complexe faisant intervenir de nombreux paramètres à prendre en compte, mais surtout représente une étape très importante dans la vie d un médicament. En effet, la maîtrise d un procédé de fabrication est la condition sine qua non pour garantir la qualité du produit fini, la sécurité pour le patient et une maîtrise des coûts pour les industriels. Les nouvelles directives de la FDA et de l EMA reflètent leurs intentions de redéfinir la validation comme une pratique scientifique plutôt qu un exercice documentaire isolé. L approche de Continuous Process Verification, nouvelle alternative à l approche traditionnelle de validation, permet d obtenir un haut degré de confiance dans la performance du procédé de fabrication avant commercialisation du médicament. De nombreux bénéfices peuvent être réalisés avec cette approche, dont une réduction des coûts de production par une diminution des problèmes (rejets, retraitements, etc.) et un traitement plus rapide des anomalies, une flexibilité réglementaire plus importante, et une implication plus grande des différents intervenants dans le processus de validation. Cependant, une telle approche implique de nombreux changements internes, que ce soit au niveau du développement, de la validation ou de la production commerciale, mais surtout, nécessite, pour sa mise en place, des investissements importants. La réussite d un programme de validation dépend en grande partie des informations et des connaissances du produit et du procédé obtenues lors du développement. De plus, elles constituent les bases pour établir un procédé de fabrication sous contrôle, aboutissant à la production d un médicament possédant les qualités désirées. Afin d atteindre un niveau de contrôle suffisant et efficace du procédé, l équipe en charge de la validation a un rôle très important puisqu elle devra : comprendre les sources de variation ; détecter la présence et le degré de variation ; comprendre l impact des variations sur le procédé et sur les attributs du produit ; contrôler les variations de manière proportionnelle au risque qu elles représentent pour le produit et le procédé. 98

100 Aujourd hui, la réglementation a réellement évolué en faveur d une augmentation de la fiabilité du processus de validation, et d un accompagnement des industriels vers une méthodologie en accord avec une vision «lifecycle» de la validation et facilitant les échanges, parfois compliqués, avec les autorités réglementaires. La prochaine étape sera, peut-être, la publication d une ligne directrice par l ICH permettant ainsi d harmoniser, entre les différents pays, cette étape cruciale qu est la validation. 99

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105 Table des annexes Annexe 1 : Définition des niveaux de criticité suivant la démarche QbD Annexe 2 : Définition des niveaux de criticité suivant la nouvelle approche de validation pour les produits non issus de la démarche QbD Annexe 3 : Définition des niveaux de criticité suivant l ancienne approche de validation Annexe 4 : Exemple d une trame procédé concernant le calibrage Annexe 5 : Exemple d acquisition et de traitement statistique concernant les IPC au stade de la compression / mise en gélule

106 Annexe 1 : Définition des niveaux de criticité suivant la démarche QbD Paramètre critique de procédé (Critical Process Parameter CPP) : Paramètre équipement ou de conduite dont la variabilité a un impact sur les résultats à libération / sur les CQA et qui en conséquence doit être suivi ou contrôlé pour assurer que le procédé permet d atteindre la qualité attendue. Paramètre clé de procédé (Key Process Parameter KPP) : Paramètre équipement ou de conduite du procédé sans impact direct sur un CQA mais pouvant avoir un impact sur la performance du procédé. 105

107 Annexe 2 : Définition des niveaux de criticité suivant la nouvelle approche de validation pour les produits non issus de la démarche QbD La nouvelle classification pour les paramètres de conduite et les IPC est la suivante : Critique : concerne les paramètres de conduite ou les résultats IPC ayant un impact direct sur les résultats à libération et dont les non-conformités remettent en cause la libération du lot, et si nécessaire la validation. Non Critique : concerne les paramètres de conduite et les résultats IPC introduits pour une meilleure connaissance du procédé en routine ou dans le cadre de la validation. Ces informations n ont pas d impact ou un impact faible sur les attributs qualité critique. Clef : concerne les critères non critiques caractérisant la performance pour la production d un lot. 106

108 Annexe 3 : Définition des niveaux de criticité suivant l ancienne approche de validation L ancienne classification pour les paramètres de conduite et les IPC est la suivante : Critique : concerne les critères pour la libération du lot ainsi que certains paramètres de conduite ou résultats IPC ayant un impact direct sur les résultats à libération et dont les non-conformités remettent en cause la libération du lot, et si nécessaire la validation. Majeur : o Paramètres de conduite ou IPC enregistrés dans le dossier d AMM mais qui, en cas de non-conformité, n ont pas d impact sur la qualité du produit fini. o Paramètres de conduite, analyses complémentaires et/ou IPC de la validation ayant une influence sur le procédé (résultats basés sur des lots d essai) mais sans impact direct sur les résultats à libération. o Les non-conformités ne remettent pas en cause la libération du lot mais peuvent avoir un impact sur le statut «validé» du produit. Mineur : IPC de routine ou additionnels ne figurant pas dans le dossier d AMM mais introduits pour une meilleure connaissance du procédé en routine ou dans le cadre de la validation. 107

109 Annexe 4 : Exemple d une trame procédé concernant le calibrage 108