MANAGEMENT. transfusion. éditorial par le professeur Olivier Garraud Directeur E.F.S Auvergne-Loire

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1 s o m m a i r e Actualité : CGR congelés Phénotypes rares Billet : «Le plasma, le produit transfusionnel le plus sujet au coût de production» Indications de plasma frais congelé dans les greffes de cellules souches hématopoïétiques Étude d hémovigilance sur dix années de délivrance de plasma frais congelé en Auvergne-Loire Aphérèse thérapeutique : indications et perspectives en néphrologie Indications d aphérèses thérapeutique en néphorologie clinique Indications d aphérèses thérapeutique en transplantation rénale Bibliographie 4 N BULLETIN D INFORMATION DES UTILISATEURS DE PRODUITS SANGUINS LABILES 1er trimestre 2013 EFS Auvergne-Loire transfusion MANAGEMENT éditorial par le professeur Olivier Garraud Directeur E.F.S Auvergne-Loire 25, boulevard Pasteur Saint-Etienne cedex 2 tél Voici la quatrième «livraison» de votre Magazine en ligne Transfusion Management, et le second numéro consacré au plasma thérapeutique (après les concentrés érythrocytaires, n 1, et les concentrés de plaquettes, n 2). Nous avons cette fois encore fait appel aux contributions de nos partenaires hospitaliers, car il nous semble essentiel d être au plus près des prescripteurs. Pourquoi un autre numéro sur le «plasma thérapeutique»? Ce produit sanguin labile est souvent mal connu des praticiens, et il peut faire l objet de prises de position non nécessairement scientifiques, comme celles prises sur le procédé d inactivation par le bleu de méthylène. Peut être fallait-il en effet arrêter ce procédé de sécurisation, mais une évaluation scientifique eût été nécessaire, non seulement clinique, car il y a des centaines de milliers d observations à colliger dans les nombreux pays qui proposent ce produit, (et les études disponibles sont en général en faveur de son efficacité et de son innocuité) mais aussi fondamentales (en particulier protéomiques), à la recherche d une éventuelle altération des protéines et autres métabolites plasmatiques pouvant rendre compte de sensibilisations allergiques, ou d un éventuel effet non pas procoagulant mais prothrombotique, ou encore d une efficacité inférieure à d autres produits à volume délivré égal (par groupe pathologique). ÉTABLISSEMENT FRANÇAIS DU SANG 1

2 ÉTABLISSEMENT FRANÇAIS DU SANG Éditorial La transfusion sanguine est une discipline qui a considérablement fait évoluer la sécurité infectieuse et immunologique, mais pas encore la parfaite sécurité métabolique, bien que nous y prêtions la plus extrême attention. L utilisation de plasma est aussi très aléatoire car il existe des recommandations, en particulier en traumatologie et urgences, mais elles ne sont pas universellement appliquées, et comme on le verra tout au long de ce numéro thématique il y a encore une marge fluctuante pour les échanges plasmatiques. Peut-être n est-il plus temps de se reposer seulement sur la tradition pour ce qui est de l usage des produits sanguins, mais plutôt d évaluer ou de réévaluer les produits, les pratiques, les usages, pour la prise en charge optimale des patients dans le respect d une économie de la santé maîtrisée. L Etablissement français du Sang est un acteur de santé publique qui se préoccupe de la maîtrise des coûts de santé et souhaite plus que jamais que se rapprochent ses compétences propres de celles de ses partenaires hospitaliers. Je vous souhaite une très bonne lecture de ce numéro, et je serais très heureux d avoir votre opinion pourquoi pas sous la forme de Lettres à l Editeur, ou de Forums Questions Réponses : ce magazine est le vôtre, et je vous remercie d avance de nous aider à le faire vivre (il s agit à ma connaissance d une initiative pilote en France, à laquelle nous sommes heureux de vous faire participer, si vous le voulez bien). 2

3 Actualité CGR CONGELÉS PHÉNOTYPES RARES Un phénotype érythrocytaire rare est caractérisé par l absence d expression d un antigène de fréquence élevée ou l absence de plusieurs antigènes au sein d un même groupe, dès lors que la prévalence du phénotype est inférieure ou égale à 4/1000. [ Les sujets concernés peuvent posséder l (les) anticorps correspondant(s) à leur spécificité rare, que ce soit à l état naturel ou suite à une allo immunisation. ] Les circonstances de découverte d un phénotype érythrocytaire rare sont variées : - Découverte fortuite lors d un bilan pré transfusionnel ou de suivi de grossesse - Incident ou accident transfusionnel - Souffrance fœtale ou néonatale - Phénotypage systématique de l individu ou de la fratrie - Phénotypage dans le cadre de pathologies et/ou d anomalie de la membrane érythrocytaire Un prélèvement doit être adressé au CNRGS Centre National de Recherche des Groupes Sanguins qui établira un document de groupage précisant ces caractéristiques particulières et les consignes à respecter (cf exemple de carte et du courrier de consignes ci-dessous). 3

4 ÉTABLISSEMENT FRANÇAIS DU SANG Actualité Vous présentez un phénotype et/ou un génotype érythrocytaire (groupe sanguin) rare de type : RH : -1,-2,-3,-4,-5. Il s agit d un caractère transmis génétiquement sans conséquence pathologique. Il impose cependant des précautions particulières en cas de transfusion (ou de grossesse) : celles-ci impliquent l utilisation de votre propre sang ou de celui de donneurs présentant le même phénotype érythrocytaire rare. L ensemble de ces sujets et des unités de sang congelé correspondantes sont répertoriés au Centre National de Référence pour les Groupes Sanguins. Il importe donc, afin d assurer votre sécurité transfusionnelle et celle des sujets présentant le même phénotype érythrocytaire rare : - De mettre en place un programme de congélation d'unités de votre sang. - De nous prévenir, le plus rapidement possible, de tout problème médical, obstétrical ou chirurgical pouvant justifier des transfusions. - De prévenir votre médecin traitant et, en cas d'hospitalisation, le personnel médical susceptible de vous prendre en charge (médecin anesthésiste par exemple) en présentant ces documents. - De rechercher dans votre fratrie (frères et soeurs) d éventuels sujets présentant le même phénotype érythrocytaire rare. - De nous communiquer le plus rapidement possible, tout changement d état civil et de coordonnées (adresse, n de téléphone personnel et professionnel). Nous vous adressons un document personnel portant mention de l ensemble de ces données, à conserver sur vous en permanence. En cas de mentions erronées ou discordantes par rapport à d autres documents, nous vous serions reconnaissants de bien vouloir nous renvoyer ce document corrigé pour en éditer un nouveau. Ainsi tout besoin sanguin concernant ces receveurs doit être anticipé par le prescripteur et ne peut s envisager de la même manière que celle d un patient présentant un phénotype érythrocytaire commun. La banque nationale de sang de phénotype rare française (BNSPR), basée sur le principe de la transfusion homologue, est localisée à l EFS Ile de France/site de Créteil. Elle conserve à long terme des unités de globules rouges congelés dont la délivrance est autorisée exclusivement par le CNRGS au regard du dossier du patient et des réserves disponibles (les unités congelées sont le plus souvent disponibles en quantité très réduite pour l ensemble du territoire national). Les délais de décongélation et d acheminement impliquent une étroite collaboration entre tous les acteurs de la chaîne transfusionnelle. Une situation de «blocage transfusionnelle» peut en découler en cas d absence de disponibilité ou de stock extrêmement réduit d unités de sang rare au niveau national. L une des demandes les plus fortes en France concerne des receveurs d origine afro-antillaise atteints de drépanocytose. 4 Dr Abdelhalim BENAMARA Responsable du site transfusionnel de Saint-Priest-en-Jarez

5 Billet : «Le plasma : le produit transfusionnel le plus sujet au coût de production!» Pr Olivier Garraud Directeur E.F.S Auvergne-Loire La question du plasma n en finit pas de rebondir : voici 18 mois, l unité de production du plasma thérapeutique viro-atténué par solvant-détergents (PVA-SD) de Bordeaux ralentissait son rythme pour des raisons organisationnelles et les autorités administratives donnaient leur feu vert pour la réintroduction dans le circuit thérapeutique du plasma sécurisé par quarantaine (PFCQ), alors qu elles avaient interdit la poursuite de la délivrance du plasma traité par le bleu de méthylène (PVA-BM). Les établissements producteurs de plasma inactivé par l amotosalen (PVA-IA), comme Auvergne-Loire, ont plus que doublé leur production pour satisfaire leurs besoins et ceux des établissements voisins... L équilibre des stocks de plasma thérapeutique (exclusivement issu en France de dons d aphérèses) s est établi vers le printemps 2012, moment où on apprenait du Laboratoire Français du Fractionnement des Biotechnologies (LFB) son intention de réduire sa production de médicaments dérivés du plasma et donc d acceptation de la part de l EFS de plasma dit «matière première». Cette intention s est concrétisée vers l été et depuis septembre/octobre 2012, les établissements ont dû considérablement ralentir la collecte de plasma d aphérèse destinée au fractionnement, l essentiel des besoins du LFB étant couverts par le plasma issu du sang total. Ne persistent comme besoins pour l aphérèse que ceux en plasma spécifiques enrichis en anticorps antitétaniques ou anti hépatites B, pour les sérothérapies. Pourquoi un tel changement de stratégie, lourd d impact sur la structure LFB qui annonce un plan social d entreprise sur l EFS et son personnel affecté au prélèvement et à la préparation des produits plasmatiques et bien entendu sur les partenaires de collectes comme les associations et sur les donneurs eux-mêmes, souvent reconvertis (s ils les pouvaient, le voulaient) vers d autres types de dons? Le système français est en effet paradoxal sur le plan du plasma. Le pays est considéré comme à risque non nul pour la transmission du variant de la maladie de Creutzfeld-Jakob, comme l est aussi le Royaume-Uni, et de ce fait, ne peut pas exporter hors de ses frontières ni plasma, ni fractionnement, ni même de médicaments dérivés de plasma collecté en France ; en revanche, les fractions thérapeutiques issues du plasma étant des médicaments au sens de la pharmacopée, elles peuvent s importer en France à partir de l Europe en vertu de la directive européenne qui régit les échanges «commerciaux» des médicaments. Les établissements de santé publics, principaux prescripteurs de médicaments dérivés du plasma sont par ailleurs tenus de publier leur marché selon des structures d appels d offre (européens) auxquels répondent les majors de l industrie du médicament, français (LFB) mais aussi étrangers. A priori, les médicaments dérivés du plasma fabriqués en Europe indiquent que la source de plasma est dite de la filière éthique, c est-à-dire à partir de plasma offert et non rémunéré aux donneurs, mais ce type de traçabilité est difficile à effectuer et de fait, un doute subsiste sur cette donnée : une demande forte des associations de donneurs bénévoles de sang en France serait que la filière éthique versus rémunérée* soit indiquée sur les lots de tels médicaments encore faudrait-il pour que la mesure fût efficace que cela corresponde aussi aux souhaits et attentes des associations des représentants des malades. Le LFB n a ainsi pas remporté (loin s en faut) tous les marchés publics lancés par les hôpitaux français et doit donc réduire sa production en proportion ; de plus, si la tendance des dernières années était en faveur d un accroissement très fort de la délivrance par les pharmacies hospitalières de médicaments dérivés du 5

6 ÉTABLISSEMENT FRANÇAIS DU SANG Le produit transfusionnel le plus sujet au coût de production! plasma, particulièrement onéreux dans une période où l économie générale de la santé est vacillante, une nouvelle orientation se fait jour avec des doses moindres (par kg) ou plus espacées dans le temps, chez un même patient. Les produits de substitution en revanche ne sont toujours pas massivement disponibles, voire même peuvent ne pas tenir toutes leurs promesses (comme les facteurs anti-hémophiliques recombinants, inducteurs de fréquentes immunisations) ; néanmoins, de nouvelles voies thérapeutiques, comme celle des anticorps monoclonaux thérapeutiques, trouvent de nouvelles indications rendant certaines de celles de médicaments dérivés du sang ou de plasma thérapeutique moins nécessaires que dans un passé récent. Tout cela demande à être conforté dans le temps et observé en termes d essais cliniques, avant d être formalisé sous la forme de recommandations ou de conférences de consensus par les sociétés savantes et la haute autorité de santé (HAS). Peut-être également que le paysage industriel et l équilibre entre la France et l Europe pourront, dans un avenir qu on espère pas trop lointain, bénéficier à nouveau au LFB ; dans l attente, on ne peut que remercier, une fois encore, les donneurs de sang et de ses composés de bien vouloir accepter d être tantôt très sollicités pour les aphérèses plasmatiques, et tantôt moins. Les contraintes de la préparation et en particulier les délais très courts de congélation des différents plasmas thérapeutiques prélevés par aphérèse, en particulier pour les PVA-SD et -IA, font que les prélèvements ne sont pas également répartis sur les territoires : ces prélèvements s effectuent toujours en Auvergne-Loire (fort producteur de plasma PVA-IA, pour lui-même et pour la solidarité nationale) mais exclusivement en sites fixes et sur la partie Est de la région, plus proche du plateau technique stéphanois, ainsi qu à Clermont-Ferrand. Les prélèvements de plasma par aphérèse pour le plasma sécurisé vont en revanche disparaître puisque d autres filières comme celle des prélèvements mixtes (plaquettes/plasma, globules rouges/ plaquettes/plasma) pourraient a priori être valorisées, mais ce plasma thérapeutique (possible) ne serait pas très différent sur le plan de l anticoagulation que celui issu de sang total qui est, faut-il le rappeler, le standard mondial actuellement aussi serait-il licite de discuter du bien fondé du retour du plasma de sang total comme plasma thérapeutique en France. Le mode du plasma bouge beaucoup Ses indications aussi, comme en témoigne ce second numéro thématique de «Transfusion Management» sur le sujet du plasma thérapeutique. *Note : On rappelle que dans la plupart des pays dits industrialisés mais aussi dans de plus en plus de pays émergents, le don de sang est non rémunéré et bénévole, comme le demande instamment l OMS. Ce don de sang bénévole, non rémunéré souvent appelé «filière éthique» vaut pour les dons cellulaires (sang total, globules rouges, plaquettes). Le prélèvement de plasma est en revanche fréquemment opéré non pas comme ceux des cellules par des organismes ou organisations «sans profit», mais par des industriels du fractionnement et il est souvent rémunéré, en effet. En France, tout don, cellulaire comme plasmatique y compris pour le fractionnement, est bien dans la filière «volontaire, bénévole, et non rémunérée». 6

7 Indications de plasma frais congelé dans les greffes de cellules souches hématopoiétiques Pr Denis Guyotat Département d Hématologie Institut Lucien Neuwirth Les particularités de l administration de plasma frais congelé (PFC), chez les patients traités par greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) allogéniques et plus accessoirement autologues sont de deux ordres : (1) Indications spécifiques ; (2) Nécessité de choisir le PFC en fonction du groupe érythrocytaire du donneur et du receveur dans les allogreffes. En général, il y a peu de particularité d indication en situation de greffe, par rapport aux indications standards. On peut quand même signaler dans ce contexte la fréquence des microangiopathies thrombotiques (MAT) dont l origine est souvent multifactorielle : traitement immunosuppresseur, en particulier les anticalcineurines ; réaction de greffe contre hôte ; infection, particulièrement infection virale à cytomegalovirus et adenovirus (1). Il s agit d une complication grave, avec une mortalité de 30 à 60%. Le traitement des MAT repose sur l administration de PFC soit de façon isolée, soit surtout sous formes d échanges plamatiques permettant d apporter des volumes importants de PFC (40 à 60 ml par kilo et par jour en moyenne) pendant la durée de la complication, avec une évaluation de l efficacité sur le taux de schizocytes, de LDH et d hémoglobine Ce traitement ne donne cependant des résultats favorables que dans 30% des cas environ, probablement parce qu un déficit en metalloprotéase ADAMTS13 est rarement observé dans ce contexte (2). La maladie veino occlusive représente une forme particulière de pathologie endothéliale post-greffe. Elle se voit surtout en post-allogreffe après conditionnement myéloablatif chez des patients lourdement traités antérieurement. Il n y a pas d élément faisant penser que le PFC soit bénéfique dans le contexte. Un essai préventif par administration de PFC de cette complication grave (50% de mortalité) suggère une certaine efficacité, mais n a pas été confirmé (3). En situation d allogreffe, il est fréquent que le donneur et le receveur soient différents dans le système de groupe AB0. 7

8 ÉTABLISSEMENT FRANÇAIS DU SANG Indications de plasma frais congelé dans les greffes de cellules souches hématopoiétiques Il est important de ne pas apporter - par le PFC -, vis-à-vis du greffon, d anticorps dirigés contre le groupe ABO du patient ; il est important également d éviter d apporter des anticorps dirigés contre des antigènes A et B en fonction du groupe du donneur (de greffon). Le tableau 1 résume les consignes transfusionnelles (4). Les allogreffés disposent de consignes transfusionnelles indiquant les compatibilités à respecter en post-greffe. Après la prise de la greffe, et lorsque le patient est en chimérisme total au niveau érythrocytaire (c est-à-dire au moins 4 à 6 mois en post-greffe), le groupe à respecter pour la délivrance de PFC est le nouveau groupe du malade, c est-à-dire celui du donneur greffon. Le PFC étant acellulaire, il n y a pas lieu d utiliser un produit irradié. Enfin, il n y a pas d indication préférentielle concernant une préparation spécifique du plasma (solvant-détergent, amotosalen ou sécurisé). Tableau 1 Références Adapté de Bardiaux et al. (4) 1. Laskin BL, Goebel J, Davies SM, Jodele S. Small vessels, big trouble in the kidneys and beyond: hematopoietic stem cell transplantation-associated thrombotic microangiopathy. Blood : Ho VT, Cutler C, Carter S, et al. Blood and marrow transplant clinical trials network toxicity committee consensus summary : thrombotic microangiopathy after hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant : Matsumoto M, Kawa K, Uemura M, et al. Prophylactic fresh frozen plasma may prevent development of hepatic VOD after stem cell transplantation via ADAMTS13-mediated restoration of von Willebrand factor plasma levels. Bone Marrow Transplant : Bardiaux L, Assari S, Babinet J, et al. Consignes transfusionnelles en cas d allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Transfusion Clinique et biologique : Étude d hémovigilance sur dix années de délivrance de plasma frais congelé en Auvergne-Loire L EFS Auvergne-Loire publie dans la revue «Vox Sanguinis» une étude comparative d hémovigilance des quatre types de PFC qui ont été utilisés depuis dix ans dans la région : au total, poches de plasma ont été délivrées entre 2001 et 2011 : PFCQ, PVA-SD, PVA-BM (achetés à d autres ETS), et PVA-IA, préparés en Auvergne-Loire. Nous avons procédé à des comparaisons croisées deux à deux des nombres d événements indésirables possibles, probables et certains, de gravité 1 à 3 (nous n avons pas eu de grade 4 qui ait été rapporté, avec une imputabilité transfusionnelle). On remarque tout d abord la très grande sécurité du PFC qui ne donne lieu à un report d hémovigilance que de l ordre de 4 pour produits. Deux à deux, on remarque un «avantage» significatif (p = 0.009) pour les comparaisons entre les EIR survenues après délivrance de PVA-SD vs PFCQ, mais pas pour aucune autre des autres comparaisons. Il est intéressant de noter que dans cette étude le plasma PVA-BM ne s est pas montré inférieur aux autres, y compris le PVA-SD, et le PVA-IA est également très performant. La limite d infériorité du PFCQ vis-à-vis du PVA-SD s explique par le décalage dans le temps des deux produits, alors que la maîtrise du risque de l hépatite B post-transfusionnelle n avait pas encore été achevée au début des années 2000 (alors que le plasma CQ était très largement délivré). Cette étude est également probablement la plus importante étude indépendante de l industrie rapportant une expérience avec le plasma PVA-IA. Cette étude a une limite cependant, puisqu elle n a concerné que les «produits», indépendamment des «patients» (certains patients ont reçu plusieurs types de produits, et également plus d un produit) : une étude par patient vient donc d être initiée. Nous remercions tout particulièrement tous les services d hémovigilance des hôpitaux et cliniques de la région Auvergne-Loire ainsi que les CRH des deux régions administratives. Références Bost V, Odent-Malaure H, Chavarin P, Benamara A, Fabrigli, P, Garraud O. A regional haemovigilance retrospective study of four types of therapeutic plasma in a ten year survey period in France. Vox Sanguinis, 2013, 7 janvier, DOI : /vox

9 Aphérèse thérapeutique : indications et perspectives en néphrologie Dr Aline CHABROUX-SEFFERT et Pr Christophe MARIAT Service de Néphrologie, CHU de Saint-Etienne, Université Jean MONNET La plasmaphérèse est une méthode de purification sanguine extracorporelle permettant de soustraire des macromolécules nocives du sang (1). En effet, aphérèse signifie étymologiquement «extraire du sang les substances potentiellement toxiques» : la base de chaque séance de plasmaphérèse est donc la séparation du sang complet en plasma et en éléments cellulaires (1). C est ainsi que les indications sont multiples et se retrouvent dans de multiples spécialités (cardiologiques, hématologiques, neurologiques). Il existe différentes méthodes d aphérèse : - la centrifugation sanguine (flot intermittent ou continu) entraînant une épuration non sélective (2). Le désavantage majeur de cette technique est l hémolyse liée à la force centrifuge (3). - la filtration membranaire à l aide d un plasmafiltre de haute perméabilité permettant une épuration plasmatique plus sélective. Cette technique, actuellement la plus courante, est praticable sur un appareil de dialyse. La plasmaphérèse fractionnée est une autre forme de plasmaphérèse par laquelle on retire une molécule en particulier par un filtre spécifique, le reste du plasma étant retourné au patient. L utilisation la plus connue de la plasmaphérèse fractionnée est la filtration en cascade (4). - une variante de la filtration en cascade est la filtration par absorption. Dans cette technique, le deuxième filtre est recouvert d un ligand qui a la propriété de se coupler à la macromolécule concernée. Le ligand est soit un antigène immuno-spécifique lié à une matière solide (technique nommée immunoabsorption), soit un anticorps spécifique (5,6). Toutes les techniques décrites ci-dessus exigent une anticoagulation (sous forme d héparine, ou de citrate), afin de prévenir la coagulation du circuit extracorporel. En cas de risque hémorragique sévère, l alternative est d utiliser une anticoaglulation séquentielle du circuit par du citrate. Dans cette situation, il est nécessaire d administrer du calcium afin de réduire l hypocalcémie induite par le citrate (7). Dans la plupart des cas, le remplacement du plasma retiré se fait à l aide d albumine. Si le risque hémorragique est élevé, ou s il existe un potentiel déficit d une protéine spécifique chez le patient (comme un déficit en ADAMTS-13), il est alors préférable de donner au patient du plasma frais congelé (PFC) contenant la protéine déficitaire (8). 9

10 ÉTABLISSEMENT FRANÇAIS DU SANG Aphérèse thérapeutique : indications et perspectives en néphrologie La quantité de plasma à filtrer, et donc de volume à substituer, se calcule avec la formule suivante : volume plasmatique = (0,065 x poids(kg)) x (1-Hématocrite) (9). En pratique, on ne filtre jamais plus de cinq litres de plasma par séance. Dans la majorité des cas plusieurs plasmaphérèses sont nécessaires afin d éliminer la macromolécule incriminée. Indications d aphérèses thérapeutiques en néphrologie clinique 1. MALADIES SYSTÉMIQUES Glomérulonéphrite lupique Il n a pas été montré de bénéfices à l adjonction de plasmaphérèses au traitement immunosuppresseur dans un contexte d atteinte rénale lupique grave (classe IV) (10). Néanmoins, des échanges plasmatiques peuvent parfois être entrepris dans les formes critiques de la pathologie : contexte de glomérulonéphrite rapidement progressive associée à d autres atteintes lupiques (11) (notamment les formes pulmonaires). Syndrome catastrophique des anti-phospholipides Il s agit d une situation clinique gravissime avec de multiples atteintes thrombotiques dans au moins trois organes différents (reins, poumons, peau, cerveau ) (12). Les plasmaphérèses vont permettre l élimination des auto-anticorps (anticardiolipine, anti-β2-glycoproteine) et la supplémentation en facteurs anti thrombotiques en utilisant du PFC comme soluté de substitution (13). Après la séance de plasmaphérèse, la concentration de cette molécule (dans la plupart des cas, une immunoglobuline) va à nouveau monter (à cause d un effet rebond et de la synthèse de l immunoglobuline via les lymphocytes B), d où l importance d associer aux échanges plasmatiques un traitement adjuvant. On a ainsi calculé qu il faut environ cinq séances pour éliminer 95% des immunoglobulines (9). Vascularites associées aux ANCA Les vascularites des petits vaisseaux comme la micropolyangéite ou la maladie de Wegener sont fréquemment associés aux ANCA (14). Les formes systémiques de ces vascularites, si elles ne sont pas traitées, conduisent au décès du patient, la moyenne de survie étant alors de 5 mois (15). En ce qui concerne l atteinte rénale, on constate qu en l absence de traitement, 80% des patients évolueront vers l insuffisance rénale terminale (16). L utilisation d une corticothérapie forte dose associée au cyclophosphamide permet une rémission dans 80% des cas mais les rechutes demeurent fréquentes (15) et seulement 50% des patients porteurs d une atteinte rénale conserve une fonction rénale résiduelle à 1 an (17). 10

11 L étude MEPEX a évalué l efficacité des échanges plasmatiques versus la corticothérapie chez les patients porteurs d une atteinte rénale sévère et montre une récupération de fonction meilleure dans le groupe échanges plasmatiques à 3 mois et une réduction d incidence de l insuffisance rénale terminale à 1 an dans ce même groupe (17). Syndrome de Goodpasture Le syndrome de Goodpasture se définit par la présence d anticorps anti-membrane basale glomérulaire responsable d une glomérulonéphrite rapidement progressive mais aussi d hémorragie alvéolaire. Un traitement empirique associait corticoïdes, cyclophosphamide et échanges plasmatiques (18). Une étude randomisée a permis de montrer que l utilisation des échanges plasmatiques améliore la survie, la récupération rénale et réduit l évolution vers l insuffisance rénale terminale (19). Cryoglobulinémies On définie les cryoglobulines de type I comme étant monoclonale à la différence des cryoglobulines de type II et III dites «mixtes» car composées d une association d IgG et d IgM. Les organes atteints le plus fréquemment par les cryoglobulines mixtes circulantes sont la peau, les articulations, le système nerveux périphérique et les reins (glomérulonéphrite membrano-proliférative de type I). Les atteintes sévères sont traitées par une association de molécules immunosuppressives : corticostéroïdes, cyclophosphamide et rituximab. Cette prise en charge peut être complétée par des échanges plasmatiques afin d éliminer la cryoglobuline circulante (20). Il n existe pas d études randomisées sur l utilisation des plasmaphérèses dans un contexte de cryoglobulinémie mais les études de séries suggèrent une amélioration de l évolution de la pathologie grâce à ce traitement (21). 2. GLOMÉRULONÉPHRITES Néphropathie à IgA (NIgA) La NIgA est la plus fréquente des glomérulonéphrites. Dans un certain nombre d atteinte, on constate une dégradation rapide de la fonction rénale nécessitant parfois l utilisation de plasmaphérèse (22). Le purpura rhumatoïde lié aussi à une pathogénicité des IgA (touchant le plus souvent des enfants) est traité dans les formes sévères (atteinte digestive, glomérulonéphrite rapidement progressive) par corticostéroïdes, cyclophosphamide et dans certains cas l adjonction de plasmaphérèse (23). Les séries publiées sont plutôt en faveur d une amélioration du devenir des patients grâce aux échanges plasmatiques (24). Cependant il n existe pas d études randomisées sur l intérêt de ceux-ci dans le cadre de ce type d atteinte, et, actuellement aucune de ces deux pathologies n est considérée comme une indication légitime de plasmaphérèse. Hyalinose segmentaire et focale (HSF) L HSF est responsable d une atteinte glomérulaire et semble liée à un facteur de perméabilité glomérulaire circulant(25). Il faut bien sûr différencier cette atteinte des HSF dites secondaires liées à l obésité, au reflux vesico-urétéral, au HIV (26) La physiopathologie de l HSF impliquant un facteur circulant permet de comprendre les récidives post-transplantation (23% des cas) (27), et l efficacité des plasmaphérèses sur celles-ci (28). 11

12 ÉTABLISSEMENT FRANÇAIS DU SANG Indications d aphérèses thérapeutiques en néphrologie clinique La caractérisation de ce facteur circulant demeure ardue. Cependant la forme soluble d un récepteur à l urokinase retrouvée au niveau des podocytes (supar) semble impliquée (29). Il est montré que lors de plasmaphérèses utilisées dans les formes récurrentes d HSF, les rémissions cliniques constatées sont corrélées à une réduction du supar sérique (29). Néanmoins ce travail, bien que prometteur, n est pas encore confirmé. En pratique, les plasmaphérèses sont recommandées lors de la récidive sur le transplant de l HSF (30), elles peuvent être poursuivies au long cours afin de maintenir la rémission (28). 3. MYÉLOME ET MALADIE À DÉPÔTS D IMMUNOGLOBULINE Les échanges plasmatiques restent controversés dans le traitement du myélome. Ils semblent légitimes en considérant la physiopathologie de l atteinte rénale liée à la circulation des chaines légères (kappa ou lambda). En effet, celles-ci, lorsqu elles sont en quantité excessives, précipitent avec la protéine de Tamm-Horsfall et bloquent la lumière des tubes. Toutefois, diminuer le niveau de chaines légères circulantes, grâce aux échanges plasmatiques, ne semble pas suffisant pour stopper le processus, surtout, si l atteinte rénale est parvenue à un stade avancé (31). Par ailleurs il existe d autres atteintes rénales liées au myélome indépendantes des chaines légères circulantes (hypercalcémie, déshydratation, amylose, atteintes glomérulaires ). Le succès des échanges plasmatiques semblent donc dépendre de ces différents facteurs mais aussi des traitements associés (bortézomib, corticostéroïdes ). Il a cependant été montré dans une étude utilisant des résultats de biopsies rénales prouvant la tubulopathie myélomateuse que les échanges plasmatiques réduisaient le niveau de chaines légères circulantes, et permettaient une amélioration de la fonction rénale et de la survie. Des résultats comparables ont été retrouvés avec des membranes de dialyse de haute perméabilité. Un protocole français, MIRE, utilisant ce type de membrane est actuellement en cours d évaluation. D autre part, il n existe aucune recommandation en ce qui concerne l utilisation des échanges plasmatiques dans les atteintes glomérulaires liées aux chaines légères mais aussi aux chaines lourdes des immunoglobulines (34). 4. MICROANGIOPATHIE THROMBOTIQUE (MAT) Il existe différentes entités cliniques de MAT : le Syndrome Hémolytique et Urémique (SHU) avec atteinte rénale, le Purpura Thrombotique Thrombocytopénique (PTT) avec atteinte neurologique, le HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets) Syndrom associé aux pré-éclampsies. Certaines lésions de MAT sont liées à une déficience de l ADAMTS 13 responsable du clivage du facteur von Willebrandt liée à une immunoglobuline inhibitrice (35). 12

13 En effet, l ADAMST 13 prévient l accumulation de facteur von Willebrandt sous forme multimérique, forme activant la formation d agrégats plaquettaires conduisant à la thrombose et donc à l ischémie (36). Les échanges plasmatiques vont alors permettre de corriger le défaut d ADAMST 13 (par l adjonction de PFC) mais aussi d éliminer les anticorps inhibiteurs (35). C est ainsi que la mortalité liée au PTT idiopathique se trouve réduite grâce à l utilisation des échanges plasmatiques (37). Toutefois dans certaines formes de PTT secondaires aux médicaments, au cancer, à la transplantation de moëlle, l activité plasmatique de l ADAMST 13 demeure normale et la mortalité reste élevée malgré les échanges plasmatiques (35). Indications d aphérèses thérapeutiques en transplantation rénale Pour améliorer l accessibilité à la transplantation rénale, il est envisager, dans certains pays, des transplantations à partir de donneurs vivants présentant une incompatibilité ABO avec le receveur. Afin d empêcher l apparition d un rejet hyperaigu chez ces receveurs, ils bénéficient d un traitement avant transplantation pour éliminer les allo-anticorps. Ces traitements associent splénectomie, échanges plasmatiques, immunoglobulines polyvalentes et parfois du rituximab (39). Des anticorps anti-hla peuvent aussi être présents et limiter l accessibilité à la transplantation rénale. Il faut alors tenter de les dépléter afin de négativer le cross-match. Des protocoles de désensibilisation sont donc proposés aux patients recevant un transplant de donneurs vivants. Ces protocoles combinent des échanges plasmatiques avant transplantation, l utilisation d immunoglobulines polyvalentes intraveineuse et le rituximab. Ils permettent d obtenir une diminution des rejets par la suite (40). Dans le SHU atypique (non lié à une infection) des mutations au niveau de protéines régulatrices de l activation de la voie alterne du complément ont été identifiées, il s agit du facteur H, facteur I, de la thrombomoduline mais aussi des protéines en lien avec la C3 convertase (C3 et facteur B)(38). Des anticorps anti-facteur H ont aussi été identifiés. Les échanges plasmatiques vont donc permettre d ôter ces anticorps et les formes mutantes de facteurs H, I, B et de C3 et d apporter ces facteurs non-déficients grâce à une restitution faite au PFC (30). Par ailleurs, des anticorps dirigés contre le transplant peuvent apparaître après la transplantation et engendrer des lésions de rejet humoral. Là-aussi, en association avec les traitements immunosuppresseurs conventionnels, la réalisation d échanges plasmatiques peut permettre d éliminer ces anticorps et d obtenir le contrôle de ces rejets (41). Enfin les échanges plasmatiques peuvent être utilisés lors de la récidive de la néphropathie initiale sur le transplant (HSF, Vascularite à ANCA ) (42). En conclusion, l utilisation des plasmaphérèses en néphrologie est indiquée dans un certain nombre de pathologies avec, dans la plupart des cas, un niveau de preuve élevé prouvant leur efficacité (43). 13

14 ÉTABLISSEMENT FRANÇAIS DU SANG Bibliographie 1. Samtleben W, Lysaght MJ. Dialysis techniques : Therapeutic plasma exchange and related techniques. Replacement of renal function by dialysis, 5th edition, Berlin : Springer, 2004: Kaplan AA, Halley SE. Plasma exchange with a rotating filter. Kidney Int 1990; 38: Gurland HJ, Lysaght MJ, Samtleben W, Schmidt B. A comparison of centrifugal and membrane based apheresis. Int J Artif Organs 1984; 7: Agashi T, Kaneko I, Hasou Y, et al. Double filtration plasmapheresis.trans Am Soc Artif Intern Organs Trans 1980; 26: Takamori M, Maruta T. Immunoabsorption in myasthenia gravis based on specific ligands mimicking the immunogenic sites of the acetylcholine receptor. Therapeutic Apheresis 2001; 5: Ullrich H, Lackner KJ, Schmitz G. Lipoprotein(a) apheresis in severe coronary heart disease: An immunoabsorption method. Artif Organs 1998;22: Mokrzycki MH, Kaplan AA. Therapeutic plasma exchange: Complications and management. Am J Kidney Dis 1994;6: Furlan M, Robles R, Galbusera M, et al. VonWillebrand factor-cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 1998;339: Kaplan AA. Toward the rational prescription of therapeutic plasma exchange : The kinetics of immunoglobulin removal. Seminars in Dialysis 1992; 3: Wallace DJ, Goldfinger D, Pepkowitz SH, Fichman M, Metzger AL, Schroeder JO, Euler HH: Randomized controlled trial of pulse synchronization cyclophosphamide apheresis for proliferative lupus nephritis. J Clin Apher 13: , Pagnoux C: Plasma exchange for systemic lupus erythematosus. Transfus Apher Sci 36: , Asherson RA, Cervera R, Piette JC, Shoenfeld Y, Espinosa G, Petri MA, Lim E, Lau TC, Gurjal A, Jedryka-Goral A, Chwalinska-Sadowska H, Dibner RJ, Rojas-Rodriguez J, Garcia-Carrasco M, Gran- done JT, Parke AL, Barbosa P, Vasconcelos C, Ramos-Casals M, Font J, Ingelmo M: Catastrophic antiphospholipid syndrome: clues to the pathogenesis from a series of 80 patients. Medicine (Baltimore) 80: , Flamholz R, Tran T, Grad GI, Mauer AM, Olopade OI, Ellman MH, McKinsey JF, Jeon HR, Baron JM, Baron BW: Therapeutic plasma exchange for the acute management of the catastrophic anti- phospholipid syndrome: beta(2)-glycoprotein I antibodies as a marker of response to therapy. J Clin Apher 14: , Falk RJ, Gross WL, Guillevin L, Hoffman G, Jayne DR, Jennette JC, Kallenberg CG, Luqmani R, Mahr AD, Matteson EL, Merkel PA, Specks U, Watts R: Granulomatosis with polyangiitis (Wegener s): an alternative name for Wegener sgranulomatosis. J Am SocNephrol 22: , Vankova Z, Rihova Z, Jancova E, Rysava R, Merta M, Tesar V: Optimizing the therapeutic strategies in ANCA-associated vasculitis single centre experience with international randomized trials. Prague Med Rep 107: , Madore F, Lazarus JM, Brady HR: Therapeutic plasma exchange in renal diseases. J Am Soc Nephrol 7: , Jayne DR, Gaskin G, Rasmussen N, Abramowicz D, Ferrario F, Guillevin L, Mirapeix E, Savage CO, Sinico RA, Stegeman CA, Westman KW, van der Woude FJ, de Lind van Wijngaarden RA, Pusey CD: Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 18: , Johnson JP, Whitman W, Briggs WA, Wilson CB: Plasmapheresis and immunosuppressive agents in antibasement membrane antibody- induced Goodpasture s syndrome. Am J Med 64: , Levy JB, Turner AN, Rees AJ, Pusey CD: Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression. Ann Intern Med 134: , Dominguez JH, Sha E : Apheresis in cryoglobulinemia complicating hepatitis C and in other renal diseases. Ther Apher 6:69 76, Berkman EM, Orlin JB: Use of plasmapheresis and partial plasma exchange in the management of patients with cryoglobulinemia. Transfusion 20: , Shenoy M, Ognjanovic MV, Coulthard MG: Treating severe Henoch- Schonlein and IgA nephritis with plasmapheresis alone. Pediatr Neph- rol 22: ,

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16 ÉTABLISSEMENT FRANÇAIS DU SANG EFS Auvergne-Loire 25, boulevard Pasteur Saint-Etienne cedex 2 tél