LES DIFFÉRENTES FACETTES DE L ALLERGIE AU SOJ A. Montpellier Octobre 2010

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1 LES DIFFÉRENTES FACETTES DE L ALLERGIE AU SOJ A Montpellier Octobre 2010 S. A. Gomez, Lyon, 2010

2 B O T A N IQ U E (Martinez, J. Invest Allergol Clin Immunol 2000) Ordre des Fabales Famille des Fabacées (Papilionacées ou Légumineuses)

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4 F a m ille de s F a b a c é e s : Glycine max (le soja) Et aussi arachide, trèfles, lentilles, pois. Haricot mungo

5 Plante herbacée annuelle cultivée dans les climats subtropicaux USA, Brésil, Argentine, Inde, Chine 220 millions de tonnes produites dans le monde 15 millions pour alimentation humaine (farine, lait (tonyu), tofu, huile )

6 L e s pro du its dé riv é s du s o ja ( Alim inter ; vol14, n 4 juillet 2009) L e s P ro du its N o n F e rm e n té s 1. L e To n y u «lait» : jus de soja : Graines de soja broyées mélangées à de l eau L e s P ro du its F e rm e n té s 1. L e Mis o «condiment» utilisé pour les soupes : (mélange soja, riz ou orge, sel) 14% de protéines 2. L e S h o y u «sauce soja» : 5 % de protéines (mélange de blé et soja) 4% de protéines J ACI 2001 WG Shreffler hypoallergenecityof soy sauce 3. L e T e m pe h : graines entières de soja trempées, 2. L e To fu : coagulation du lait par sulfate de calcium ou magnésium 7,5% à 12% de protéines cuites 19% de protéines (la viande de bœuf: 21%) 4. L e N a t to (bacillus subtilis : natto) 15% de protéines survenue tardive d anaphylaxie (5h à 13 H) (7patients adultes 2 TPO+, accident dose dépendant ) In o m a ta, A lle rg o l.in t 2007, M a ts u b a y a s h i P e d ia tric s in te rn a tio n a l

7 E x plo ita tio n indu s trie lle de la g ra in e de s o ja 1. L e s fa rin e s de s o ja : 4 5 % à 5 2 % de pro té in e s (graines de soja grillées puis finement moulues) délipidées ou complètes. Délipidées : base pour la production d isolats et de concentrés 2. L e s c o n c e n t ré s de s o ja : 6 5 % à 7 0 % de pro t é in e s (Farine lavée avec un solvant à base d alcool et d eau acidifiée puis séchage) 3. le s Is o la t s de s o ja : >9 0 % de t e n e u r e n pro t é in e s (solubilisation des protéines dans un mélange eau/soude ultrafiltration et séchage ) Ces produits sont utilisés en industrie agroalimentaire : - pour leurs propriétés fonctionnelles (viscosité, gélification) - pour élever l apport protéique d autres aliments

8 L e s a lle rg è n e s du S O J A Breiteneder JACI 2004 Hozhauser JACI a lle rg è n e s ide n tifié s C la s s ific a tio n p a r fa m ille p ro té iq u e les Cupines (globulines) les Prolamines les Protéines PR les Inhibiteurs de protéases type KUNITZ les Protéases (papain et serine protéase) les Profilines

9 L e s a lle rg è n e s du s o ja C U P IN E S Protéines de stockage Globulines P R O L A MIN E S Proteines hydrophobes des coques 7 S G lo b u lin e Glym 1 Glym5 viciline(β conglycinine) Structure trimérique PM 7Kd PM 52à76 Kd résistance à la chaleur à la digestion 70% des AG des coques de soja 30% des graines de soja Asthme sévère Allergène majeur Allergène professionnel Arah1 1 1 S G lo b u lin e Glym6 legumine (glycinine) 5 sous unités PM350Kd 40% des graines de soja Allergène Majeur P R O T E IN E S P R P R1 0 Glym 4 PM 17Kd Homologue de Bet v1 Accidents sévères chez polliniques au bouleau Arah8,Vig r 1 Glym 2 PM 8Kd Arah 3 15 S globuline 2 S globuline Pas de LTP Pas d Albumine 2S identifiées Krishnan J Agric food chem 2009 Hozhauser J ACI 2009 Bush clin Allerg 1977 Anto J M N Engl J Med 1989 Navarro C epidemiology 1993 Gonzalez Allergy 2000 Kleine Tebbe 2002 ; Mittag 2004 BallmerWeber J ACI2007, Curr op allergy 2008 J acquenet Rev Fr Allerg 2008

10 Les allergènes du soja (suite) In h ib ite u rs de pro t é a s e s K u n itz P ro t é a s e s P ro filin e s O lé o s in e s Inhibe activité des protéinases serines et aspartiques Trypsine inhibiteur type Kunitz Allergène mineur Protéine P34 GlymBd 30 Kd Protéine vacuolaire Présent dans lécithine Allergène Majeur de soja utilisée comme émulsifiant Burks Int Arch allergy Immunol 1994 Palm Allergy 1999 G ly m 3 14Kd Protéine du cytosol 16 à 24Kd Protéines impliquées dans formation des huiles Sensible à la chaleur, Réactions croisées digestion et arachide /soja fermentation Sd oral si aliment cru Arah10, Arah11 Morishita J.Agric.food Chem 2008 Wilson J ournal of food science 2008 Rihs and al J ACI 1999 Pons Allergy 2002

11 T e c h n iqu e s A g ro a lim e n ta ire s : Mo dific a tio n de l a lle rg é n ic it é 9 sérums de sujets allergiques au soja testés avec farine de soja,jus de soja, proteines de soja texturisées,lait infantile à base de soja entier et hydrolysé (IB et Inhibition IB) 1-P.F ra n c k In t A rc h A lle rg y Im m u n o l 2002 R é s u lt a t s : diffé re n c e da n s le s c o n c e n t ra t io n s e t fra c tio n s pro té iqu e s s e lo n le s pro du it s F a rin e de s o ja : Fraction 37 Kd,55Kd et 71 Kd J u s de s o ja : Fraction 33Kd, pas de fraction > 50Kd F o rm u le s in fa n t ile s : Modilac soja : Fraction <28 Kd, Pregomine : pas de protéine allergisante

12 T e c h n iqu e s A g ro a lim e n t a ire s : Mo dific a t io n de l a lle rg é n ic it é (s u it e ) P ro du it s t e x t u ris é s (S o ja t o p) : Fraction 31 Kd,34Kd,38kd, disparition de P34 (30Kd) 2-W ils o n J F S 2008, M o ris h ita J A g r F o o d C h e m 2008 ont étudié la quantité et l allergenicité de l A G P 3 4 (3 0 K d) dans produits commercialisés P34 ne croise pas avec d autres AG des légumineuses «specifique du soja» mise au point de technique pour l étiquetage obligatoire au J apon (seuil 10μg/g) R é s u lt a t s : Q u a n t it é m o ind re d an s fo rm u le in fa n t ile (0,20mg/g),da n s T e m pe h (0,30mg/g)/Farine de soja(11mg/g),boisson énergisante enrichie en isolats (20mg/g) A lle rg é n e c it é m o in dre da n s pro du it s fe rm e n té s o u s i c h a u ffa g e >5 m in u te s

13 E lis a s u r s é rum de 9 s u je ts s e n s ib ilis é s o u a lle rg iqu e s (Ig E : 0,3 5 à 9 8,7 k U I/l) Résultat : teneur variable en protéines immunoréactives des produits non fermentés à base de soja (protéines entre 25 à 75 KD ) Song, J ournal Food Science 2008

14 G ly m 4 e t P ro c e s s in du s t rie l P a s de G ly m 4 dans les produits fermentés et/ou fortement chauffés (>4heures) P e u de G ly m 4 dans les produits texturisés : broyage, faiblement chauffés tofu(9ppm) flocons(11ppm) jus de soja(6ppm) C o n c e n t ra t io n e n G ly m 4 s a c c ro it avec le degré de maturité et le temps de stockage du grain de soja alors qu il n y a pas de différence dans la teneur en protéines totales. Mittag, JACI pa tie n t s : histoire convaincante d allergie au soja, RAST positifs soja et Glym4 premier TPO négatif avec barre chocolatée contenant 50g de farine soja deuxième TPO positif avec milk shake à base d isolats de soja (Gly m4:70ppm) C o n c e n t ra t io n e n G ly m 4 de la farine de soja utilisée est 10 fois moindre que celle de la boisson R ô le de l in t e rv e n t io n de la teneur en graisses du produit Ballmer Weber JACI 2007

15 P ré v a le n c e de l a lle rg ie a u s o ja U S A et U K : 0,4% des enfants (S ic h e re r J A C I 2006, B o c k 19 87, Y o u n g 1994, A rs h a d 2001) 7% à 14 % des enfants allergiques au LV,3 à 6% des enfants allergiques à l arachide,4,4%à 10% des enfants ayant une DA (R o z e n fe ld C lin e x p Im m u n o l2002,c u rc ia re lle C E A 2008,B o c k 1989,S a m p s o n 2000,S ic h e re r 200 0) E u ro pe : prévalence faible <1% dans population générale re v u e Danemark 0,1% de jeunes adultes O s te rb a lle P e d ia tr A lle rg y Im m u n o 2009 J a po n : 4,1% des patients ayant déclaré en 2003 une allergie alimentaire sont allergiques au soja K a n a g a w a P e d A lle r a n d 4ème cause d AA K o m a ta A lle rg In t 2009 d e Zu id m e e r J A C I2008 Im m u n o l 2008

16 L e s ta b le a u x c lin iqu e s 1. A lle rg ie Ig E m é dié e : tous les symptômes du Sd oral au choc anaphylactique isolée : très rare associée à une AA au Lait de Vache à l arachide (F o u c a rd (Z e ig e r,j P e d ia tr,1999) T.A lle rg y 1999,S ic h e re r.a lle rg y 200 0) associée à une allergie pollinique au bouleau anaphylaxie induite par l exercice 2. E n té ro c o lite induite par les protéines alimentaires dont le soja 3. De rm it e de contact

17 A lle rg ie Ig E m é dié e Syndrome oral choc anaphylactique Is o lé e,r a re Allerg ie as s ociée au L V (Ze ig e r J p e d ia tr ) R é a c t io n c ro is é e Caséines/globuline11S Allerg ie à l arachide as s ociée 67% des cas BW 2007 Foucard Allergy 1999:asthme sévère et allergie arachide Sicherer Allergy 2000 Arah1,Arah2 et oléosines P olliniques au bouleau sd oral aux rosacées associé(60 à 80%des cas) Sd oral sévère rapide RAST rglym4 / RAST soja,rast rbetv1 K le in e T e b b e J A C I 2002,M itta g J A C I 2004 (R o z e n fe ld C lin E x p Im m u n o l ) Anaphylaxie induite par l exercice rare A n a ph y la x ie à h u ile de s o ja Apres génerique omeprazole Apres absorption Tofu Glym5 : résiste à la digestion par pepsine TPO +après 200g soja et 30mn exercice (D u e n a s L a ita N E n g l J m e d 2009 ) P ro té in e s da n s h u ile de s o ja (Errahali Allergy 2002,Fiocchi AnnAllergy Asthma Immunol 2004,Morisset 2006) A d a c h i C E A 2008 A lim in te r 27/04:200 9

18 Do s e s dé c le n c h a n t e s e t P ro fil Ig E B allm e r We b e r J A C I patients allergiques age médian26,4+/-13ans TPO DA soit barre chocolatée (farine) soit boisson enrichie en isolats La plus petite dose responsable de signes objectifs : 454mg cumulée de farine soit 240,6 mg de protéines(s ic h e re r e n 2000, B in d s le v -J e n s e n e t a l A lle rg y 2002 E D 10 =295m g ) Arachide:100µg de protéine s. subjectifs (w e n s in g ja c i 2002,h o u rih a n e ja c i 1997) et 50mg pour signes objectifs étude récente Taylor 2010(Nancy) : ED10 =14,4mg L e s s u je ts a lle rg iqu e s a u s o ja s e ra ie n t m o in s à ris qu e de ré a c tio n a u x tra c e s qu e le s s u je t s a lle rg iqu e s à l a ra c h id e. Les IB des sérums des patients allergiques confirmés montrent qu ils réagissent pour des protéines allant de 10 à 7O Kda sans différence selon la gravité des signes présentés. P ro fil Ig E c o m ple x e, in div idu e l s a n s c a ra c t é ris t iqu e lié e à la s é v é rit é

19 E n t é ro c o lit e in du it e pa r le s pro t é in e s a lim e n t a ire s do n t le s o ja Ma n ife s t a t io n s dig e s t iv e s n o n s pé c ifiqu e s (diarrhée vomissements) apparition environ 2h après la prise pa rfo is c h o c mais aussi forme de début insidieux (agitation, selles molles ou RGO, retard de croissance possible) Dia g n o s t ic s o u v e nt re t a rdé (a u m o in s 2 é pis o de s ) Prick test, IgE et atopy patch tests négatifs TPO assure le diagnostic (NFP avant et après augmentation significative des polynucléaires ) Physiopathologie des symptômes encore imprécise : rô le p ro b a b le d u T N F a lp h a e t d im in u tio n d e l a c tiv ité d u T G F b e ta m é c a n is m e c e llu la ire LV et soja en cause dans 50% des cas soit successivement soit simultanément Acquisition tolérance vers 2 à 3ans dans 38 % cas quand soja mis en cause (Chaabane 2010,Nowak-wegrzyn 2003,2009,Sicherer 1998 )

20 De rm ite de c o n ta c t Cosmétiques contenant protéines de soja peuvent aggraver des dermatoses préexistantes (acné rosacée)et/ ou être responsable de dermite de contact (patch test positifs) (C o n ta c t d e rm a titis 2001,2005)

21 Mé th o de s Dia g n o s tiqu e s Interrogatoire : valeur de l HC convaincante Mauvaises VPP (spécificité) et VPN(sensibilité) des TC avec extrait Soja(69%,B W 2007) et des Rast soja (Phadia )(44%à 77%, S a m p s o n 2001,B W 2007 ) Amélioration de la sensibilité des tests avec aliments natifstc farine de soja : 80% (BW,2007),Tofu, lait de soja, farine (Adachi CEA 2008) Rast rglym4 (96% de résultats positifs, M itta g 2004) pour les polliniques au bouleau, Rast rglym5, rglym6? études supplémentaires Mauvaises VPP et VPN des atopy patch test au lait (lequel?) N ig g e m a n Necessité d un TPO :farine de soja (B W 2004) Tofu (K o m a ta 2009) L étude rétrospective de Komata (272 enfants) objective une corrélation entre le 2007), A lle rg y 2000 Boisson enrichie en isolats (M itta g

22 Komata T et al, allergology international vol58, N4, 2009

23 E V O L U T IO N Majorité des AA Ig E médiée soja guérirait après 2 ans d éviction (M a rtin e z 20 00, B o c k , S a m p s o n : é tu d e s a n c ie n n e s e n fa n t ayant A P LV e t DA ) Savage (J a c i ) : étude de 133 enfants (2mois-17,5ans) allergiques précoces (avant 1an) au soja dont 88% ont allergie à l arachide associée : À 6ans, - 59% guérison avec IgE spécifiques soja <5KUI/l - 18% guérison si IgE spécifiques >50Kui/l=indicateur pronostic La sensibilisation aux lentilles serait un marqueur d une allergie persistante aux légumineuses.(25% guérissent à 6,7ans /3,9ans sans allergie aux lentilles)

24 R e to u r de 6 4 qu e s t io n n a ire s 4 1 a lle rg iqu e s (6 4 % ) dont 31 enfants et 10 adultes 1 2 s e n s ib ilis é s n o n a lle rg iqu e s (1 9 % )après TPO ou réintroduction «accidentelle» dont 11 enfants et une adulte 1 1 s e n s ib ilis é s n a ifs (1 7 % ) tous des enfants. Clinique : 61 Ig E mediees (Sd oral,urticaire,asthme,s.digestifs, Anaphylaxie sévère :7cas age de 10 à 66 ans ) 3 cas d enterocolite Remerciements aux membres du groupe de travail en AA de la SFA, du GLYAL et du CRAAP, Madame le Docteur Bienvenu, immunologiste CHLS

25 R é pa rtitio n â g e s e t s e x e A lle rg iqu e s E n fa n ts A du lte s T ota l E n fa n ts S e xe Ag e Ag e N o n a lle rg iqu e s S e n s ib ilis é s N a ïfs 8,9a (1 16a) 10,4a (4 16a) 9,6 (1 16a) 40a (19 66a) 45 ans 0 31 enfants 10 adultes 11 enfants 1 adulte 11 enfants F 8 (57%) 4 (28%) 2 (14%) M 23 (58%) 7 (18%) 9 (23%)

26 A lle rg ie a s s o c ié e a u b o u le a u E N F AN T S A lle rg iqu e s N o n a lle rg iqu e s S e n s ib ilité N a ïfs Hc lin iqu e : (Urticaire,sd oral, T C po s itifs r B e t v r G ly m T OT AL A DU L T E S 7/31 A lle rg iqu e s 3/11 4/11 N o n a lle rg iqu e s S e n s ib ilité N a ïfs Hc lin iqu e : (U rtic a ire,s d 10 1 asthme,choc) o ra l, a s th m e,c h o c ) T C po s itifs 6 r B e t v1 + 5 r G ly m

27 A lle rg ie a s s o c ié e à l a ra c h ide e t /o u le n tille s E N F AN T S A lle rg ique s S e n s ib ilis é s N a ïfs 17 S. N on a lle rg iqu e s 5 H C lin iqu e T C A e x t ra it T C A n a t if R a s t r A ra h r A ra h r A ra h f T OT AL 17/31 5/11 8/11 T C L e n tille s R a s t le n tille s adulte allergique HC d allergie associée à l arachide avec TC extrait positif et IgE r Arah 1 positif

28 T C s o ja e x t ra it e t n a t ifs E nfants 31 Allerg iques S. Non Allerg iques S ens ibilis és Naifs TC s oja extrait TC s oja natif TC s oja extrait TC s oja natif Il n y a pas d allergique au soja qui est TC extrait et Natif negatifs,si TC ND: Rast positif Adultes 10 Allerg iques 1 Non Allerg ique TC s oja extrait TC s oja natif TC s oja extrait TC s oja natif Chez les enfants sont plus réalisés de TC avec aliment natif.

29 Ig E s pé c ifiqu e s : S o ja, r G ly m 4, r G ly m 5, rg ly m 6 E nfants 31 Allerg iques S.Non allerg iques S ens ibilis és Naifs Ras t S oja N=26[0,10/100Kui/l] Mo=27,5 N=16[0,57/100Kui/l] Mo=30 N=9[0,10/38,10Kui/l] Mo=10,3 Ras t rg lym4 N=12[0,10/58,90Kui] N=4[0,10/56,90Kui/l] N=7[0,10/52,20kui/l] Mo=10 Mo=16,3 Mo=13,4 Ras t rg lym5 N=3[4,16/5,35 Kui/l] N=1[1,96Kui/l] N=5[0,10/22,90Kui/l] Ras t rg lym6 N=3[3,73/13,50Kui/l] N=1[0,72Kui/]) N=5[0,10/26,50Kui/l] Valeur plus élevée de rglym5 chez les sensibilisés naifs (allergique?):tpo Adultes 10 Allerg iques Ras t S oja N=3[0,10/0,24Kui/l] Ras t r G lym4 N=6[0,10/12,60Kui/l] Mo=4,96 1 Non allerg ique

30 C O N C L U S IO N S ALLERGIE COMPLEXE dont témoignent les données cliniques et immunologiques actuelles, citées précèdemment Quel taux de protéines responsable? Quelle protéine dans aliments industriels? Responsabilité variable selon les malades,selon le mode de préparation, la quantité absorbée. Le diagnostic est donc difficile. Dans tous les cas, nécessité d une confirmation diagnostique par TPO si l enfant est sensibilisé dans le cadre d une pollinose au bouleau avec sd oral aux autres PR10 ou dans le cadre d une allergie associée sévère à l arachide. Faire le bon choix du produit à utiliser pour les TC et le TPO : jus de soja, tofu,crème de soja ou boisson contenant isolat? Selon l histoire clinique.

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32 Fabrication du tofu au Vietnam