ADAPT «La nouvelle génération en matière d'ingénierie tissulaire régénératrice»

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1 ADAPT «La nouvelle génération en matière d'ingénierie tissulaire régénératrice»

2 Admedus est un groupe de santé diversifié tourné vers le développement, la commercialisation et la distribution de technologies et dispositifs médicaux de nouvelle génération. Notre investissement dans la recherche d'envergure internationale, de même que nos partenariats avec des chefs de file de réputation mondiale dans le domaine de la santé nous placent dans une position unique pour fournir des solutions médicales complètes. Notre mission consiste à améliorer la vie des patients. Admedus est spécialisée dans l ingénierie tissulaire et développe une suite d implants biocompatibles pour la réparation et la reconstruction de tissus défectueux ou endommagés dans le corps humain. Notre processus d ingénierie tissulaire ADAPT breveté a permis a notre équipe scientifique, dirigée par le Professeur Leon Neethling, de développer une matrice biologique permettant aux bio-implants tissulaires de s intégrer plus rapidement dans le tissu natif du corps humain. Les bio-implants tissulaires développés à l aide du processus ADAPT imitent les caractéristiques du tissu humain normal, favorisant ainsi une réponse immunitaire plus tolérante et une meilleure croissance des tissus. Les tissus exposés au processus ADAPT ont montré des propriétés sensiblement améliorées qui optimisent la durabilité à long terme des bio-implants. Entièrement développé et fabriqué par les experts scientifiques de chez Admedus après presque une décennie de préparation, CardioCel est le premier d une suite de tissus implantables dérivés de notre processus d ingénierie tissulaire ADAPT breveté. Admedus est le trait d union entre la fine pointe de la recherche, des innovations et des produits médicaux et le marché de la santé. 2

3 Notre technologie - Processus d'ingénierie tissulaire ADAPT «La nouvelle génération en matière de technologie d'ingénierie tissulaire régénératrice» Le processus d'ingénierie tissulaire ADAPT est le fruit de plus de 10 années de recherche et de mise au point. Notre technologie unique transforme un matériau de xénogreffe et d'allogreffe en matrice de collagène présentant une résistance et une souplesse remarquables. Son absence de potentiel antigène restant permet de l'utiliser pour l'infiltration, la croissance et la différenciation de cellules natives. Les tissus de xénogreffe et d'allogreffe produits selon le processus ADAPT résultent de la transformation complète des tissus d'origine en une matrice de collagène nouvelle et organisée qui est reconnue comme «auto». Un processus d'ingénierie tissulaire unique en 6 étapes appelé ADAPT 1,3,9 1 Xénogreffe Sélectionner une portion de tissu 2 Phospholipides Suppression des phospholipides qui constituent les sites de fixation du calcium 3 Antigènes Supprimer tous les antigènes Cela signifie que la durabilité à long terme du bio-implant et ses performances globales sont sensiblement améliorées. Le processus ADAPT remanie entièrement le tissu de xénogreffe Une décennie de recherche et de mise au point dédiée à la création du processus ADAPT Technologie de nouvelle génération L'avenir de la réparation cardiovasculaire Applications dans le domaine de la reconstruction tissulaire et en tant que plateforme pour la cicatrisation réparatrice 4 Réticulation Traiter le tissu avec une concentration très faible de glutaraldéhyde modifié pour réduire au maximum la cytotoxicité 5 Détoxification Bloquer tous les sites de fixation du calcium restants Convertir le glutaraldéhyde résiduel en substances NON TOXIQUES 6 Stérilisation terminale et conservation Stérilisation finale dans une solution sans glutaraldéhyde servant également de solution de conservation Tissu sélectionné approprié pour le type de réparation ou de reconstruction Supprime le potentiel d'attraction du calcium Stoppe l'initiation de la réponse immunitaire qui déclenche une cascade de calcification Améliore la résistance sans compromettre la souplesse ni l'élasticité Éviction totale de la toxicité du glutaraldéhyde Évite les procédures de rinçage complexes et longues 3

4 Validation clinique - Processus d'ingénierie tissulaire ADAPT Notre processus d'ingénierie tissulaire ADAPT breveté a fait l'objet de nombreuses études. Des tests ont été réalisés pendant plus de dix années pour vérifier les avantages inégalés de l'ingénierie tissulaire ADAPT sur les matériaux de xénogreffe et d'allogreffe. Les tissus traités selon le processus ADAPT ont été comparés au péricarde humain cryoconservé et aux principaux produits commerciaux concurrents dans le cadre de différentes études précliniques allant de 2 à 52 semaines. Par ailleurs, CardioCel a été évalué dans le cadre d'une étude sur l'homme de Phase II dont le suivi atteint aujourd'hui 60 mois 5. Le tissu traité selon le processus ADAPT a systématiquement révélé un niveau inférieur de calcium quantifié et visualisé par histologie dans le tissu, sans jamais atteindre les niveaux physiologiques normaux qui sont trouvés dans les tissus natifs entourant la greffe 1, 2, 3, 9. Les différentes caractéristiques uniques de la matrice de collagène issue du processus ADAPT offrent un environnement amélioré pour la régénération des tissus natifs 2. Plus de dix années de validation clinique publiée pas à pas Usage chez l'homme pour le spectre entier de procédures coronariennes Essai chez l'homme Études sur les grands animaux Études sur les petits animaux Test indépendant Études in vitro 4

5 Validation préclinique - Études sur les petits animaux La greffe d'un tissu traité selon le processus ADAPT a engendré la réussite de l'infiltration, de la croissance et de la différenciation des cellules natives dans la matrice de collagène issue du processus ADAPT 1. Les données publiées 1 à la suite des études menées par notre équipe sur de petits animaux ont permis de conclure que le processus d'ingénierie ADAPT réduit l'antigénicité, optimise la réticulation et produit une matrice tissulaire dont la durabilité est excellente, même lorsque le temps d'implantation est prolongé. Études sur les petits animaux 1 - Résumé Absence de réponse immunitaire à long terme Absence de calcification Absence d'encapsulation Présence d'angiogenèse Signes initiaux de remodelage L'examen histologique et immunohistochimique étendu de la matrice de collagène greffée montre la réussite de l'infiltration, de la croissance et de la différenciation des cellules natives dans le tissu traité selon le processus ADAPT, notamment l'endothélium, l'alpha-actine de muscle lisse, les myofibroblastes, les néo-capillaires, ainsi que la croissance du néo-collagène. Migration et angiogenèse des fibroblastes - Étude sous-cutanée menée chez de petits animaux 1 Matrice Infiltration d'un fibroblaste hôte Néo-capillaire avec hématies fonctionnelles Présence de néo-capillaires Infiltration d'un fibroblaste hôte Matrice Grossissement montrant que la biomatrice permet le remodelage tissulaire 1 5

6 Validation préclinique - Études sur les grands animaux Preuve de la régénération du tissu natif pour le tissu ADAPT dans une étude portant sur la reconstruction des valves cardiaques. En 2010, le processus d'ingénierie ADAPT est rentré dans son ultime test. À l'aide d'un modèle de reconstruction valvulaire sur un jeune mouton 2 avec témoins correspondants, nous avons pu démontrer non seulement l'absence de calcification et un moindre épaississement, mais également une transdifférenciation notable et une croissance du néo-collagène dans les groupes ADAPT. Il a été démontré que la matrice de collagène ADAPT donnait de meilleurs résultats que le péricarde autologue dans la reconstruction des feuillets de la valve mitrale chez un jeune mouton et pouvait servir de substitut bioprotéthique dans la reconstruction de la valve pulmonaire. Études sur les grands animaux 2 - Résumé CardioCel montre : Absence de calcification Endothélialisation Transdifférenciation cellulaire Formation de néo-collagène valvulaire Excellente alternative au péricarde autologue Substitut bioprosthétique adapté pour la reconstruction valvaire Autologue Mitral CardioCel - Mitral Épaississement mineur observé avec calcium visible par échocardiographie. Autologue Mitral Lignes de suture cicatrisées sans calcium ni épaississement. CardioCel - Mitral Fibrosa Spongiosa Ventricularis La coloration rouge au picrosirius de la reconstruction mitrale avec péricarde autologue montre une croissance du collagène avec différenciation. Coloration rouge au picrosirius des feuillets CardioCel montrant le néo-collagène de types I et III, avec observation de couches de cellules différenciées (ventricularis, spongiosa et fibrosa) 3. 6

7 CardioCel - Matrice de collagène issue du processus ADAPT CardioCel, une matrice cardiovasculaire, est le premier d'une suite de tissus implantables créés par notre processus d'ingénierie tissulaire ADAPT. Le résultat est une matrice durable présentant des propriétés de manipulation ayant la préférence des chirurgiens et un produit offrant aux professionnels médicaux une amélioration potentielle par rapport aux produits qu'ils utilisent actuellement 4, 10. La matrice de collagène fortement réticulée offre aux chirurgiens des profils de résistance à la traction et d'élasticité similaires à ceux des tissus valvulaires humains et a prouvé sa résistance à la dégradation, à l'épaississement et à la déformation 10. CardioCel est reconnu comme «auto» et par conséquent ne stimule pas de réaction à un corps étranger et réduit considérablement l'impact de la minéralisation et l'échec de greffe. Tableau des avantages de CardioCel Avantages pour le personnel infirmier Avantages pour les chirurgiens Avantages à long terme Reconnu comme «auto», ne Prêt à l'emploi Souple, malléable, formable stimule aucune réaction à un L'utilisation de CardioCel pourrait réduire le nombre d'interventions chirurgicales Conditionné dans une solution non toxique sans glutaraldéhyde Aucun rinçage ni aucune préparation nécessaires Matériau souple et facile à manipuler Propriétés de manipulation familières et excellente hémostase La matrice de collagène fortement réticulée offre des profils de résistance à la traction et d'élasticité similaires à ceux des tissus 4, 10 valvulaires humains Résistant à la dégradation, à l'épaississement et à la déformation 3 Avantages durables pour le patient corps étranger et permet ainsi la cicatrisation réparatrice et le remodelage constructif 2 L'examen du CardioCel cicatrisé ne révèle la présence d'aucune cellule géante, aucune fibrose ni encapsulation et montre une coloration négative pour les CD63 (phénotype des macrophages M1) 7 Permet le développement de néo-collagène qui s'avère fournir un cadre adéquat pour l'infiltration, la prolifération et la différenciation des cellules 1, 2, 3, 9 natives Résiste à la calcification et au rétrécissement 2 Réparations durables qui améliorent les résultats à court terme et à long terme chez les patients 5 Aucun échec de greffe ou de patch après 300 implantations cliniques (en date de mai 2014) dans une population hétérogène de cas complexes et simples de maladies coronariennes dans des centres multiples 5, 6 Aucun anévrisme, aucune déhiscence ni rétraction et aucune minéralisation observés 5,6 7

8 Validation clinique - Études chez l'homme Évaluation d'un patch péricardique bovin issu de l'ingénierie tissulaire chez des patients pédiatriques présentant des anomalies cardiaques congénitales : expérience initiale avec le patch CardioCel traité selon le processus ADAPT 5. Évaluation échocardiographique d'un patient dans l'essai clinique de Phase II 5 Le péricarde bovin est communément utilisé pour réparer les malformations cardiaques congénitales. Pourtant, l'analyse de la littérature a fait ressortir 488 cas rapportés pour lesquels seules des études rétrospectives portant sur l'utilisation du péricarde bovin pour réparer les malformations cardiaques congénitales ont été réalisées 5. L'étude ci-dessous a été réalisée face à ce constat. Pour la première fois, une compagnie lançait un essai clinique prospectif de Phase II pour évaluer les tissus dérivés du processus ADAPT utilisés dans la réparation cardiaque (présentation à Barcelone, Professeur Francis Smit, octobre 2012) Étude prospective non randomisée portant sur 30 patients pédiatriques présentant des malformations cardiaques congénitales simples et complexes traités avec le biomatériau CardioCel Sous-ensemble de patients suivis respectivement pendant 18 et 48 mois Phase II CardioCel ne montre aucune preuve de cytotoxicité ou de calcification à 48 mois Ensemble des critères d'évaluation de l'efficacité et de la sécurité d'emploi atteints Étude d'extension en ouvert Étude échocardiographique d'un patient de sexe masculin (âgé de 6 ans et demi) après réparation cardiaque montrant un tissu septal normal sans aucune calcification visible 5 Résumé Aucune preuve de : Épaississement de la surface Formation de thrombose Fuite structurelle Calcification Suivi sur 5 ans N = 5 Suivi sur 4 ans N = 6 Suivi sur 6 ans N = 1 Réparations réussies sans signe de calcification Ces données laissent penser que l'utilisation de CardioCel pourrait considérablement améliorer la qualité de vie des enfants nés avec des malformations cardiaques congénitales, potentiellement éviter les chirurgies futures et contribuer à améliorer l'issue à long terme pour ces patients. 8

9 Validation clinique - Études chez l'homme Données prescripteur préautorisées Hôpital pour enfants à Brisbane, Australie Données recueillies dans 72 dossiers Population hétérogène de lésions congénitales simples et complexes Les paramètres échocardiographiques confirment l'intégrité du patch Aucun événement indésirable lié au patch Excellentes propriétés de manipulation Durée de préparation intra-opératoire réduite Données prescripteur préautorisées Hôpital pour enfants à Brisbane, Australie Évaluation échocardiographique 6 Échocardiographie - Paramètre de résultat Intégrité du patch confirmée Oui (n) Non (n) Non réalisé Total (n) er implant : 16 octobre Malformation n Preuve de déhiscence observée CIA (Communication interauriculaire) 3 Preuve de rétraction observée CIV (Communication interventriculaire) 37 CAV (Canal atrioventriculaire) 4 Autre (ToF/Coarc/RVOT/Norwood/TGA/Truncus) 28 Total 72 Résumé 6 Plus de 300 cas en Australie, en Europe et aux États-Unis à ce jour Résultats CardioCel utilisé dans les lésions congénitales simples et complexes Les paramètres échocardiographiques confirment l'intégrité du patch Aucune preuve de calcification ni de toxicité Aucun événement indésirable lié au patch Excellentes propriétés de manipulation Durée de préparation intra-opératoire réduite 9

10 Un nouvel avenir Le premier des produits générés selon le processus ADAPT, CardioCel, est maintenant autorisé à la vente en Europe et aux États-Unis et est implanté dans le cadre d'un nouveau schéma d'approbation avant mise sur le marché en Australie. Nous sommes en voie de devenir un acteur clé sur le marché mondial des bio-implants tissulaires. Nous développons aujourd'hui notre collaboration avec des instituts de recherche afin d'utiliser CardioCel comme matrice potentielle pour la délivrance de cellules souches et autres thérapies cellulaires. Le produit CardioCel exclusif a été développé et mis au point pour être appliqué aux malformations congénitales simples et complexes. Grâce à une absence potentielle de calcification tout au long de la durée de vie du produit, CardioCel donne la possibilité aux cliniciens d'intervenir sur un plus large spectre d'âges, pour une large gamme de malformations cardiaques et vasculaires, tout en fournissant à leurs patients une solution à vie. Infiltration de cellules souches mésenchymateuses avec CardioCel 8 Matrice de collagène issue du processus ADAPT montrant la fixation et l'infiltration de cellules souches mésenchymateuses ensemencées. Indications thérapeutiques Fermeture et réparation de la communication intraventriculaire et des tissus myocardiques endommagés Spécifications de CardioCel Tailles disponibles : -- 4 x 4 cm (Cat n C0404) -- 5 x 8 cm (Cat n C0508) Durée de conservation de 2 ans 10 10

11 Une solution de santé mondiale États-Unis Europe Chine Inde Asie du Sud-Est Brésil Afrique du Sud Australie Europe Bahnhofstrasse 98/100 Zurich 8001 Suisse États-Unis 8400 Normandale Lake Blvd Suite 920 Minneapolis MN États-Unis Perth Level 1, 197 Adelaide Terrace Perth WA 6000 Australie T +61 (0) F +61 (0) Brisbane Ground Floor Highpoint Plaza 240 Waterworks Road Ashgrove QLD 4060 Australie Melbourne Suite Little Collins Street Melbourne VIC 3000 Australie 11 11

12 Siège Europe Admedus GmbH Bahnhofstrasse 98/ Zurich Suisse Pays-Bas T F Italie T F France T F Allemagne T F Royaume-Uni T F E info.eu@admedus.com 1. Neethling WML, et al. Mitigation of Calcification and Cytotoxicity of a Glutaraldehyde-Preserved Bovine Pericardial Matrix: Improved Bio-compatibility After Extended Implantation in the Subcutaneous Rat Model. J Heart Valve Dis 2010; 19: Un nouveau traitement modifié comprenant du glutaraldéhyde appliqué au péricarde bovin confère une résistance considérable à la calcification. Mitral and pulmonary implantations in a juvenile sheep model. Brizard et al, AATS Neethling WML, Yadav S, Hodge AJ, Glancy R. Enhanced Biostability and Biocompatibility of Decellularized Bovine Pericardium, Crosslinked with an Ultra-Low Concentration Monomeric Aldehyde and Treated with ADAPT The Journal of Heart Valve Disease 2008;17: Rapport : Mechanical Testing of Pericardium Materials (Dr U.Steinseifer) Helmholtz-Institute for Biomedical Engineering Pauwelsstraße 20, D Aachen, Allemagne. 5. Neethling WML, Strange and Smit et al. Evaluation of a tissue-engineered bovine pericardial patch in paediatric patients with congenital cardiac anomalies: initial experience with the ADAPT -treated CardioCel Patch, Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery, Données d'archive. 7. Neethling WML, Glancy R. (Données d'archive). 8. Aditya Vashi, Jacinta F. White, Keith M. McLean, John A.M. Ramshaw, William M.L. Neethling and Jerome A. Werkmeister. Stem Cell Therapy in Heart Failure using the CardioCel Pericardium Matrix, 25ème conférence européenne sur les biomatériaux, du 8 au 12 septembre 2013, Madrid. 9. Neethling WML, et al. ADAPT Treated Porcine Valve Tissue (Cusp and Wall) Versus Medtronic Freestyle And Prima Plus - Crosslink Stability And Calcification Behaviour In The Subcutaneous Rat Model. J Heart Valve Dis, 2004;13: Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery 8 (2009) acorndesign.com.au