PHYSIOLOGIE DE LA DIGESTION. Le système digestif comprend le tractus gastro-intestinal (figure 1) : bouche, pharynx,

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1 PHYSIOLOGIE DE LA DIGESTION I- INTRODUCTION Le système digestif comprend le tractus gastro-intestinal (figure 1) : bouche, pharynx, œsophage, estomac, intestin grêle et colon et les organes annexes (glandes salivaires, foie, vésicule biliaire et pancréas) qui ne font pas partie du tractus digestif, mais y sécrètent des substances par l intermédiaire de conduits. La fonction globale du système gastro-intestinal est de scinder les aliments ingérés en molécules qui sont alors transférées, avec des sels minéraux et de l eau, dans le compartiment interne de l organisme, pour être distribuées aux cellules par le système circulatoire. Le système gastro-intestinal est sous contrôle nerveux, d une part, localement, par le système entérique, d autre part, le système nerveux central. Le tractus gastro-intestinal de l adulte est un tube qui mesure approximativement 4,5 mètres de long et traverse le tronc de la bouche à l anus. La lumière du tractus est en continuité avec l environnement externe, ce qui signifie que l on considère que son contenu est extérieur à l organisme. Cette notion permet de comprendre certaines des propriétés du tractus digestif. Ainsi, par exemple, le colon (gros intestin) est colonisé par des milliards de bactéries qui sont pour la plupart inoffensives et même utile dans cette localisation. Toutefois, 1

2 si ces bactéries pénètrent dans l environnement interne, ce qui survient, par exemple, lors d une rupture de l appendice, elles peuvent être responsables d une infection sévère. La plupart des aliments pénètrent dans le tractus gastro-intestinal sous forme de grosses particules constituées de macromolécules comme des protéines et des polysaccharides, qui ne peuvent pas traverser l épithélium intestinal. Avant d être absorbés, les aliments doivent être dissous et scindés en plus petites molécules. Ce processus de dissolution et de morcellement, la digestion, s effectue sous l action de l acide chlorhydrique de l estomac, de la bile du foie, et de plusieurs enzymes digestives sécrétées dans le tractus digestif. Les molécules ainsi produites par la digestion quittent alors la lumière du tractus digestif à travers une couche de cellules épithéliales et gagnent le sang ou la lymphe. Ce processus est appelé «absorption». Pendant la digestion, la sécrétion, et l absorption, il existe des contractions des muscles lisses du tractus digestif qui ont deux fonctions ; elles mélangent le contenu luminal avec les diverses sécrétions et déplacent ce contenu le long du tractus, de la bouche, vers l anus. Ces contractions sont regroupées sous le terme de motilité du tractus gastro-intestinal. On peut décrire les fonctions du tractus digestif en quatre processus : digestion, sécrétion, absorption et motilité (figure 2), ainsi que les mécanismes qui les contrôlent. Le système gastro-intestinal est conçu pour assurer une absorption maximale et, dans des limites assez vastes, il absorbe toute la quantité des substances particulaires qui sont ingérées. Ainsi, hormis quelques exceptions, le système gastro-intestinal ne régule pas la quantité de nutriments absorbés ni leur concentration dans l environnement interne. La régulation des concentrations plasmatiques des nutriments absorbés est une fonction assurée essentiellement par les reins et par plusieurs glandes endocrines. 2

3 De petites quantités de déchets métaboliques sont excrétées par le tractus digestif, essentiellement par voie biliaire, mais l élimination de la plus grande partie de ces déchets est assurée par les poumons et les reins. La substance qui quitte le système digestif, les fèces ou selles, est constituée pratiquement entièrement de bactéries et de produits ingérés qui ne sont ni digérés ni absorbés, c est-à-dire qui ne font pas partie de l environnement interne. II- VUE D ENSEMBLE : FONCTIONS DES ORGANES GASTRO-INTESTINAUX La figure 3 donne une vue d ensemble des sécrétions et des fonctions des organes gastro-intestinaux. Le tractus gastro-intestinal débute à la bouche, où la digestion commence par la mastication qui scinde les gros morceaux d aliments en particules plus petites qui sont dégluties. La salive est sécrétée par trois paires de glandes salivaires (figure 1) localisées dans la tête, et de draine dans la bouche par des petits conduits. La salive contient du mucus, humidifie et lubrifie les particules alimentaires avant leur digestion. Elle contient également une enzyme amylase qui digère partiellement les polysaccharides (sucres complexes). Un troisième rôle de la salive est de dissoudre certaines molécules alimentaires. Ce n est que sous cette forme dissoute que ces molécules peuvent réagir avec les chémorécepteurs de la bouche, donnant naissance à la sensation de goût. Enfin, la salive a des propriétés antibactériennes. 3

4 Les segments suivants, le pharynx et l œsophage, ne contribuent pas à la digestion, mais constituent des conduits qui acheminent les substances ingérées vers l estomac. Les muscles des parois de ces segments contrôlent la déglutition. L estomac est un organe en forme de sac localisé entre l œsophage et l intestin grêle. Il stocke, dissout et digère partiellement les macromolécules alimentaires et régule la vitesse de sa propre vidange dans l intestin grêle. Les glandes qui tapissent la paroi gastrique sécrètent un acide fort, l acide chlorhydrique et plusieurs enzymes qui digèrent les protéines et sont collectivement appelées les pepsines. En fait, un précurseur de la pepsine appelé pepsinogène est sécrété et converti en pepsine dans la lumière de l estomac. Le principal rôle de l acide chlorhydrique est de dissoudre les particules alimentaires. L environnement acide de la lumière gastrique modifie le degré d ionisation des molécules polaires, notamment des protéines, rompant ainsi le réseau extracellulaire des protéines du tissu conjonctif qui constitue la structure des tissus des aliments. Les protéines et les polysaccharides libérés sous l effet de la dissolution par l acide chlorhydrique, sont partiellement digérés dans l estomac par la pepsine et l amylase des glandes salivaires. Un composant alimentaire majeur qui n est pas dissous par l HCL est la graisse. De plus, l HCL détruit la plupart des bactéries qui entrent avec les aliments. Ce processus n est pas actif à 100% et certaines bactéries survivent et se multiplient dans le tractus gastrointestinal, notamment dans le colon. Les effets digestifs de l estomac aboutissent à une fragmentation des particules alimentaires pour former une solution appelée chyme qui contient des fragments moléculaires de protéines et polysaccharides, des gouttes de graisses, des minéraux, de l eau et plusieurs autres petites molécules ingérées avec les aliments. Pratiquement aucune des molécules, à 4

5 l exception de l eau, ne peut traverser l épithélium de la paroi gastrique. L absorption des aliments organiques est donc minime au niveau gastrique. La plus grande part de l absorption et les étapes suivantes de la digestion ont lieu dans les segments suivant du TD : - L intestin grêle : un conduit de près de3,5-4cm de diamètre et de 2,7m de long qui relie l estomac au colon. A ce niveau, des molécules d hydrates de carbone, de graisses et de protéines, intactes ou partiellement digérées, sont scindées par des enzymes hydrolytiques en des monosaccharides, en acides gras et en acides aminés. Certaines de ces enzymes sont localisés sur la face luminale des cellules tapissant l intestin ; d autres sont sécrétées par le pancréas et se déversent dans la lumière intestinale. Les produites de la digestion sont absorbés à travers les cellules épithéliales et gagnent le sang et/ou la lymphe. Les vitamines, les sels minéraux et l eau qui ne nécessitent pas de digestion enzymatique, sont également absorbés dans l intestin grêle. L intestin grêle est divisé en trois segments : * un court segment initial : le DUODENUM * sui par le JEJUNUM * puis le segment le pus long, l ILEON. Normalement, la plus grande partie du chyme qui provient de l estomac est digérée et absorbée dans le premier quart de l intestin grêle : dans le duodénum et le jéjunum. Deux glandes majeures, le pancréas et le foie sécrètent des substances dans le duodénum par des conduits. 5

6 *Le pancréas : glande allongée localisée en arrière de l estomac a des fonctions à la fois endocrines et exocrines. La partie exocrine du pancréas sécrète des enzymes digestives et un liquide riche en ions bicarbonates. La forte acidité du contenu gastrique risquerait d inactiver les enzymes pancréatiques dans l intestin grêle si elle n était pas neutralisée par les ions bicarbonates du liquide pancréatique. *Le foie : volumineux organe situé dans la partie supérieure droite de l abdomen, a plusieurs fonctions. Sur le plan digestif, il sécrète la bile. La bile contient des ions bicarbonates, du cholestérol, des phospholipides, des pigments biliaires, plusieurs déchets organiques et des substances d importance primordiale : les sels biliaires. Les ions bicarbonates, comme ceux du pancréas, contribuent à neutraliser l acidité gastrique, alors que les sels biliaires dissolvent les graisses alimentaires. Sinon ces graisses resteraient insolubles dans l eau, leur dissolution augmente leur vitesse de digestion et d absorption. La bile est sécrétée par le foie dans de petits conduits qui se réunissent pour former le canal hépatique commun. Entre les repas, la bile sécrétée est stockée dans la vésicule biliaire, petit sac situé sous le foie et qui s abouche par un canal dans le conduit hépatique commun (figure 4). La vésicule biliaire concentre les molécules organiques en réabsorbant des sels et de l'eau. Pendant un repas, les muscles lisses de la vésicule biliaire se contractent et éjectent une bile concentrée dans le duodénum par le conduit cholédoque, une extension du conduit hépatique commun. On peut retirer chirurgicalement la vésicule biliaire sans perturber la sécrétion biliaire par le foie ou son écoulement dans le tractus intestinal. En fait, de nombreux animaux qui sécrètent de la bile sont dépourvus de vésicule biliaire. 6

7 Dans l'intestin grêle, les monosaccharides et les acides aminés sont absorbés par des processus faisant intervenir des transporteurs spécifiques des membranes plasmiques des cellules épithéliales intestinales, alors que les acides gras entrent dans les cellules par diffusion. La plupart des ions minéraux sont absorbés activement par des transporteurs, et l eau diffuse passivement le long de gradients osmotiques. Les mouvements de l'intestin grêle (motilité), assurés par les muscles lisses de sa paroi, (1) malaxent le contenu luminal avec les diverses sécrétions, (2) mettent le contenu au contact de la surface épithéliale où a lieu l absorption et (3) font progresser lentement le contenu luminal vers le côlon. La plupart des nutriments étant absorbés dans le grêle, seule une petite quantité d'eau, de sels et de substances non digérées gagne le côlon. Celui-ci stocke temporairement les substances non digérées (dont une partie est métabolisée par les bactéries intestinales) et les concentre en absorbant des sels et de l eau. Les contractions du rectum, le segment terminal qui fait suite au côlon, et la relaxation des sphincters associés aboutissent à la défécation, l'expulsion des selles. Un adulte moyen consomme environ 800g d' aliments et 1200 ml d'eau par jour, mais ce n'est là qu'une partie de toutes les substances qui entrent dans la lumière du tractus gastrointestinal. Il faut y ajouter ml de liquide provenant chaque jour des glandes salivaires, des glandes gastriques, du pancréas et des glandes intestinales (Figure 5). Sur les 8 L environ de liquides qui pénètrent dans le tractus, 99 % sont réabsorbés et seuls 100 ml environ sont normalement éliminés dans les selles. Cette petite quantité de liquide ne représente que 4 % des liquides qui quittent quotidiennement l'organisme (les pertes les plus importantes se font par les reins et l'appareil respiratoire). La quasi-totalité des sels contenus dans les liquides sécrétés est également réabsorbée dans le sang. De plus, les enzymes digestives sécrétées sont elles-mêmes digérées, donnant des acides aminés qui sont eux aussi réabsorbés dans le sang. 7

8 Enfin, un facteur essentiel du contrôle des fonctions gastro-intestinales est le système nerveux central. Celui-ci reçoit de l'information en provenance du tractus gastro- intestinal (influx afférents) et influence considérablement la fonction gastro-intestinale (influx efférents). III- STRUCTURE DE LA PAROI DU TRACTUS GASTRO-INTESTINAL De la moitié de l'oesophage à l'anus, la paroi du tractus gastro-intestinal a la même structure générale illustrée dans la Figure 6. La plus grande partie de la surface luminale (interne) est très repliée sur elle-même, disposition qui augmente considérablement la surface disponible pour l'absorption. À partir de l'estomac, cette surface est recouverte par une couche unique de cellules épithéliales liées les unes aux autres le long des bords de leur surface luminale par des jonctions occlusives. Disséminées dans cette couche épithéliale, on trouve des cellules exocrines qui sécrètent du mucus dans la lumière du tractus et des cellules endocrines qui sécrètent des hormones dans le sang. Des invaginations de l'épithélium dans le tissu sous-jacent forment des glandes exocrines qui sécrètent, outre du mucus, de l'acide, des enzymes, de l'eau et des ions. Juste sous l'épithélium, on trouve une couche de tissu conjonctif, le chorion, que traversent des petits vaisseaux, des fibres nerveuses et des conduits lymphatiques. Le chorion est séparé des tissus sous-jacents par une fine couche de muscle lisse, la musculaire muqueuse. L ensemble formé par ces trois couches, l'épithélium, le chorion et la musculaire muqueuse, est la muqueuse (Figure 6). 8

9 Sous la muqueuse, on trouve une deuxième couche de tissu conjonctif, la sous-muqueuse, qui contient un réseau de cellules nerveuses appelé plexus sous-muqueux, ainsi que des vaisseaux sanguins et lymphatiques dont les branches pénètrent à la fois dans la muqueuse sus-jacente et les couches sous-jacentes de muscle lisse appelées musculeuse. Les contractions de ces muscles sont à l'origine des forces de déplacement et de malaxage du contenu gastrointestinal. La musculeuse comporte deux couches: (1) une couche interne relativement épaisse de muscles circulaires, dont les fibres sont orientées en cercle autour du tube, de telle sorte que leur contraction fait apparaître un rétrécissement de la lumière et (2) une couche externe plus fine de muscles longitudinaux qui, en se contractant, raccourcissent le tube. Entre ces deux couches musculaires, on trouve un deuxième réseau de fibres nerveuses appelé plexus myentérique. Enfin, entourant la face externe du tube, on trouve une fine couche de tissu conjonctif appelée séreuse. De fins feuillets de tissu conjonctif relient la séreuse à la paroi abdominale, soutenant ainsi le tractus gastro-intestinal dans la cavité abdominale. Faisant saillie de la surface luminale vers la lumière de l'intestin grêle, on trouve des projections en doigts de gants appelées villosités (Figure 7). La surface de chaque villosité est recouverte d'une couche de cellules épithéliales dont la surface membranaire émet de petites projections appelées microvillosités (également appelées collectivement bordure en brosse) (Figure 8). Cette combinaison de muqueuse repliée sur elle-même, de villosités et de microvillosités augmente la surface de l'intestin grêle d'un facteur 600 environ, par rapport à un tube plat qui aurait le même diamètre et la même longueur. La surface totale de l'intestin grêle humain est proche de 300 m2, soit la surface d'un court de tennis. Les surfaces épithéliales du tractus gastro-intestinal sont le siège d'un renouvellement permanent des cellules épithéliales. Dans le grêle, les nouvelles cellules proviennent de la division de 9

10 cellules situées à la base des villosités. Ces cellules se différencient quand elles montent le long de la villosité et remplacent des cellules plus âgées qui se désintègrent et sont évacuées dans la lumière intestinale. Ces cellules libèrent dans la lumière leurs enzymes intracellulaires qui participent alors au processus de digestion. Près de 17 milliards de cellules épithéliales sont remplacées quotidiennement, et la totalité de l'épithélium de l'intestin grêle est remplacée en cinq jours environ. C'est en raison de ce renouvellement rapide que le revêtement intestinal est particulièrement vulnérable aux agents qui inhibent la division cellulaire, comme les radiations et les médicaments anticancéreux. Le centre de chaque villosité intestinale est occupé à la fois par un vaisseau lymphatique à extrémité borgne, appelé chylifère et par un réseau capillaire (Figure 7). La majorité de la graisse absorbée dans l'intestin grêle entre dans les chylifères. Les substances absorbées par ces vaisseaux lymphatiques gagnent la circulation générale en quittant finalement le système lymphatique via le canal thoracique. D'autres nutriments absorbés passent dans les capillaires sanguins. Le drainage veineux de l'intestin grêle, tout comme celui du côlon, du pancréas et de certaines parties de l' estomac, ne se fait pas directement dans la veine cave mais passe d'abord dans le foie, par la veine porte hépatique. De là, le sang traverse un deuxième réseau capillaire, avant de quitter le foie pour retourner au coeur. Ainsi, les substances absorbées par les capillaires intestinaux peuvent, contrairement à celles qui passent dans les chylifères, être métabolisées par le foie avant de gagner la circulation générale. Ce point revêt une certaine importance car le foie contient des enzymes qui peuvent métaboliser (détoxiquer) des composés lipophiles toxiques qui pourraient avoir été ingérés, empêchant ainsi leur passage dans la circulation. Cela explique également pourquoi certains médicaments, comme la testostérone par exemple, doivent être administrés par voie injectable ou par des patchs cutanés (car leur administration orale pourrait induire des lésions hépatiques). 10

11 Le tractus gastro-intestinal a également plusieurs fonctions immunitaires qui lui permettent de synthétiser des anticorps et de lutter contre les germes infectieux qui n'ont pas été détruits par l'acidité gastrique. Dans l'intestin grêle par exemple, on trouve des plaques de Peyer et des cellules immunitaires qui sécrètent des médiateurs inflammatoires (comme des cytokines) perturbant la motilité. Ces médiateurs pourraient jouer un certain rôle dans les processus inflammatoires de certaines maladies autoimmunes (entéropathies inflammatoires) comme la maladie de Crohn et certaines colites. IV- DIGESTION ET ABSORPTION IV-1) Hydrates de carbone Les apports quotidiens moyens d'hydrates de carbone sont de 250 à 300g aux États-Unis, ce qui représente près de la moitié des apports caloriques. Près des deux tiers de ces hydrates de carbone proviennent d'un polysaccharide végétal (amidon), et le tiers restant du disaccharide saccharose (sucre de table) et du lactose (sucre du lait) (Tableau 1). On ne retrouve normalement que de petites quantités de monosaccharides dans l'alimentation. La cellulose et d'autres complexes polysaccharidiques végétaux, appelés fibres, ne peuvent pas être catabolisés par les enzymes de l'intestin grêle et passent dans le côlon, où ils sont partiellement métabolisés par les bactéries coliques. La digestion de l'amidon par l'amylase salivaire débute dans la bouche et continue dans la partie supérieure de l'estomac, avant que cette enzyme ne soit détruite par l'acidité gastrique. La digestion de l'amidon s'achève dans l'intestin grêle, sous l'effet de l'amylase pancréatique. Les produits de la réaction catalysée par ces deux amylases sont le disaccharide 11

12 maltose et un mélange de petites chaînes ramifiées de molécules de glucose. Ces produits sont, avec le saccharose et le lactose, ingérés, scindés en monosaccharides (glucose, galactose et fructose) par des enzymes localisées sur les membranes luminales des cellules épithéliales de l'intestin grêle (bordure en brosse). Ces monosaccharides sont alors transportés dans le sang, à travers l'épithélium intestinal. Le fructose pénètre dans les cellules épithéliales par diffusion facilitée, alors que le glucose et le galactose suivent un transport actif secondaire couplé au sodium. Ces monosaccharides quittent ensuite les cellules épithéliales et passent dans le sang par diffusion facilitée à travers leur membrane basolatérale. La plus grande partie des hydrates de carbone est digérée et absorbée dans les premiers 20 % de l'intestin grêle. IV-2 Protéines : Des apports quotidiens de protéines de 40 à 50 g sont suffisants chez un adulte normal pour apporter les acides aminés essentiels et remplacer l'azote contenu dans l'urée et provenant des acides aminés. Le régime moyen d'un sujet américain apporte près de 70 à 90 g par jour, ce qui représente environ un sixième des apports caloriques. De plus, il existe un passage protéique important dans le tractus gastro-intestinal, sous forme de sécrétion d'enzymes et de mucus ou de dégradation des cellules épithéliales. Quelle que soit leur source, la plupart des protéines de la lumière sont dégradées en acides aminés qui sont absorbés dans l'intestin grêle. Les protéines sont scindées dans l'estomac en fragments peptidiques par la pepsine, puis dans le grêle par la trypsine et la chymotrypsine, les principales protéases sécrétées par le pancréas. 12

13 Ces fragments sont ensuite scindés en acides aminés libres par la carboxypeptidase pancréatique et l'aminopeptidase, localiées sur les membranes luminales des cellules épithéliales de l'intestin grêle. Ces deux dernières enzymes extraient les acides aminés respectivement des extrémités car- boxyles et amines des chaînes peptidiques. On compte au moins 20 peptidases différentes sur la membrane luminale des cellules épithéliales, et elles sont spécifiques des liaisons peptidiques qu'elles rompent. Les acides aminés libres pénètrent alors dans les cellules épithéliales par un transport actif secondaire couplé au sodium. Il existe plusieurs transporteurs avec des spécificités différentes pour les 20 types d'acides aminés. Des chaînes courtes constituées de deux ou trois acides aminés sont également absorbées par un transport actif secondaire couplé au gradient d'ions hydrogène. Cela contraste avec les hydrates de carbone qui ne sont pas absorbés si leur taille dépasse celle des monosaccharides. Ainsi, comme dans le cas des hydrates de carbone, l'absorption luminale des acides aminés est un processus qui requiert de l énergie (ATP). Dans la cellule épithéliale, ces di- et tri- peptides sont hydrolysés en acides aminés qui quittent alors la cellule et gagnent le sang par diffusion facilitée à travers les membranes basolatérales. Comme pour les hydrates de carbone, la digestion et l'absorption des protéines se fait très majoritairement dans la partie initiale de l'intestin grêle. De très petites quantités de protéines intactes peuvent traverser l'épithélium intestinal et gagner le liquide interstitiel, par une combinaison d'endocytose et d'exocytose. La capacité d'absorption des protéines intactes est beaucoup plus développée chez le nourrisson que chez 13

14 l'adulte, et les anticorps (protéines participant au système de défense immunitaire de l'organisme) sécrétés dans le lait maternel peuvent être absorbés par l'enfant, ce qui procure une immunité passive jusqu'à ce que l'enfant produise ses propres anticorps. IV-3 Les Lipides Les apports quotidiens de lipides sont de 70 à 100g dans la diète habituelle aux États-Unis, soit près du tiers des apports caloriques. Ce sont essentiellement des triglycérides. La digestion des graisses a lieu pratiquement entièrement dans l'intestin grêle. La principale enzyme intervenant dans ce processus est la lipase pancréatique, qui catalyse la rupture des liaisons reliant les acides gras au premier et au troisième atomes de carbone du glycérol, faisant apparaître deux acides gras libres et un monoglycéride : Triglycéride = Monoglycéride + 2 Acides gras Les graisses contenues dans l'alimentation sont insolubles dans l'eau et s'agrègent en gouttelettes lipidiques volumineuses dans la partie supérieure de l'estomac. On obtient un mélange de type vinaigrette. La lipase pancréatique étant une enzyme hydrosoluble, elle n'agit dans l'intestin grêle qu'à la surface des gouttelettes lipidiques. Ainsi, si la plus grande partie de la graisse ingérée restait sous forme de volumineuses gouttelettes lipidiques, la digestion des lipides resterait minime. Mais, cette digestion est toutefois notablement augmentée par la division de ces gouttelettes en de nombreuses gouttelettes beaucoup plus petites, chacune de 1 mm de diamètre environ, ce qui augmente leur surface et l'accessibilité pour la lipase qui agit alors plus efficacement. Ce processus est appelé émulsification, et la suspension de petites gouttelettes lipidiques qui en résulte est dite émulsion. 14

15 L'émulsification des graisses demande : (1) une désagrégation mécanique des grosses gouttelettes en gouttelettes plus petites et (2) un agent émulsifiant, qui empêche ces petites gouttelettes de se réagréger en gouttelettes plus volumineuses. La désagrégation mécanique est assurée par l'activité contractile de la partie inférieure de l'estomac et de l'intestin grêle qui malaxe et mélange le contenu luminal. Les phospholipides alimentaires, et les phospholipides et les sels biliaires sécrétés dans la bile sont les agents émulsifiants, qui agissent de la façon suivante : Les phospholipides sont des molécules amphipathiques constituées de deux chaînes d'acides gras apolaires liées au glycérol, le troisième carbone du glycérol portant un groupement phosphate chargé. Les sels biliaires, également amphipathiques, sont synthétisés dans le foie à partir du cholestérol. Les parties apolaires des phospholipides et des sels biliaires se fixent sur les extrémités internes apolaires des gouttelettes lipidiques, laissant les extrémités polaires exposées à la surface, au contact de l'eau. Dans cette configuration, elles repoussent les autres gouttelettes lipidiques également recouvertes de ces agents émulsifiants, et empêchent leur réagrégation en gouttelettes plus volumineuses (Figure 9). Mais le recouvrement de ces gouttelettes lipidiques par ces agents émulsifiants entrave l'accès de la lipase hydrosoluble à son substrat lipidique. Pour surmonter ce problème, le pancréas sécrète une protéine appelée colipase, qui est amphipathique et se localise à la surface de la gouttelette lipidique. La colipase fixe la lipase et la maintient à la surface de la gouttelette lipidique. La digestion est accélérée par l'émulsification, mais l'absorption des dérivés de la lipase, insolubles dans l'eau, serait également très lente, s'il n existait pas une deuxième action des sels biliaires, la formation de micelles, dont la structure est similaire à celle des gouttelettes d'émulsion, exception faite de leur taille beaucoup plus petite (diamètre de 4 à 7 nm). Les micelles sont formées de sels biliaires, d'acides gras, de monoglycérides et de phospholipides, tous rassemblés autour des extrémités polaires de chaque molécule orientée vers la surface 15

16 de la micelle, les extrémités apolaires formant le coeur de la micelle (Figure 11). Dans le coeur de la micelle, on retrouve également de petites quantités de vitamines liposolubles et de cholestérol. Par quel mécanisme les micelles augmentent-elles l absorption? Les acides gras et les monoglycérides sont très peu solubles dans l'eau, mais on en retrouve toutefois quelques molécules en solution, et elles peuvent diffuser librement à travers la partie lipidique des membranes plasmiques luminales des cellules épithéliales tapissant l'intestin grêle. Les micelles, qui contiennent les dérivés de la digestion des graisses, sont en équilibre avec les faibles concentrations des dérivés de la digestion des graisses libres dans la solution. Ainsi, les micelles disparaissent et se reforment continuellement. Quand une micelle se rompt, son contenu est libéré dans la solution et peut alors diffuser à travers le revêtement intestinal. Quand les concentrations des lipides libres chutent, du fait de leur diffusion dans les cellules épithéliales, la quantité de lipides libérés sous forme libre augmente avec la rupture des micelles (Figure 10). Ainsi, les micelles permettent-elles de maintenir la plus grande part des produits insolubles de la digestion des graisses dans des petits agrégats solubles qui, simultanément, reconstituent la petite quantité de produits en solution, ceux-ci pouvant alors diffuser librement dans l'épithélium intestinal. Noter que ce n'est pas la micelle qui est absorbée, mais les molécules lipidiques individuelles provenant des micelles. Les acides gras et les monoglycérides pénètrent dans les cellules épithéliales à partir de la lumière intestinale, mais ce sont des triglycérides qui sont libérés de l'autre côté de la cellule, dans le liquide interstitiel. En d'autres termes, au cours de leur traversée des cellules épithéliales, les acides gras et les monoglycérides sont utilisés pour reformer des triglycérides. Ces réactions ont lieu dans le réticulum endoplasmique lisse, où se localisent les enzymes de.la synthèse des triglycérides. 16

17 Ces réactions abaissent la concentration cytosolique des acides gras et des monoglycérides libres, ce qui maintient le gradient de diffusion de ces molécules vers la cellule. Les lipides resynthétisés s'agrègent en petites gouttelettes recouvertes de protéines amphipathiques qui ont une action émulsifiante similaire à celle des sels biliaires. La sortie de ces gouttelettes lipides hors de la cellule suit la même voie que la protéine sécrétée. Des vésicules contenant les gouttelettes émergent du réticulum endoplasmique, sont métabolisées dans l'appareil de Golgi puis fusionnent finalement avec la membrane plasmique, libérant la gouttelette lipidique dans le liquide interstitiel. Ces gouttelettes lipidiques extracellulaires d'un micromètre de diamètre sont appelées chylomicrons. Ceux-ci ne contiennent pas que des triglycérides, mais également d'autres lipides (dont des phospholipides, du cholestérol et des vitamines liposolubles) qui ont été absorbés par le même mécanisme ayant abouti aux déplacements des acides gras et des monoglycérides dans les cellules épithéliales de l'intestin grêle. Les chylomicrons provenant des cellules épithéliales passent dans les chylifères (les capillaires lymphatiques des villosités intestinales) et non dans les capillaires sanguins. Ils ne peuvent pas pénétrer dans les capillaires sanguins car la membrane basale de la face externe du capillaire (une couche de glycoprotéines extracellulaires) constitue une barrière à la diffusion des volumineux chylomicrons. Les chylifères sont, eux, dépourvus de membrane basale et portent de volumineuses fentes entre leurs cellules endothéliales, par lesquelles les chylomicrons gagnent la lymphe. La lymphe provenant de l'intestin grêle, comme celle du reste de l'organisme, gagne finalement les veines systémiques par le canal thoracique (figure 11) résume les voies empruntées par les lipides de la lumière intestinale vers le système lymphatique. 17

18 IV-4 Vitamines Les vitamines liposolubles (A, D, E et K) suivent la voie d'absorption des graisses décrite ci-dessus. Elles sont solubilisées dans les micelles; ainsi, toute anomalie de la sécrétion biliaire ou de la fonction des sels biliaires dans l'intestin diminue l'absorption des vitamines liposolubles (malabsorption). Les syndromes de malabsorption peuvent aboutir à des carences en vitamines liposolubles. La sprue nostras par exemple, caractérisée par une diminution de la surface intestinale par hypersensibilité à une protéine du blé, le gluten, peut aboutir à une malabsorption de la vitamine D, avec finalement baisse de l'absorption de calcium dans le tractus gastro-intestinal. Hormis une exception, les vitamines hydrosolubles sont absorbées par diffusion ou transport médié. L exception est la vitamine B12, molécule ionisée très volumineuse. Pour être absorbée, la vitamine B12 doit d'abord se fixer sur une protéine, le facteur intrinsèque, sécrété par les cellules gastriques sécrétrices d'acide. Le facteur intrinsèque, portant la vitamine B12 liée, se fixe alors sur des sites spécifiques des cellules épithéliales de la partie distale de l'iléon, puis la vitamine B12 est absorbée par endocytose. La vitamine B12 est nécessaire à la formation des érythrocytes et sa carence se manifeste par une anémie de Biermer (ou pernicieuse). On retrouve ce type d'anémie soit en cas d'ablation de l'estomac (dans le traitement d'ulcères ou de cancers gastriques par exemple), soit en cas d'insuffisance de sécrétion du facteur intrinsèque (souvent par destruction autoimmune des cellules pariétales), L'absorption de vitamine B12 ayant lieu dans l'iléon distal, une excision ou un dysfonctionnement de ce segment peut également provoquer une anémie de Biermer, La vitamine B12 administrée par voie orale est absorbée chez le sujet normal, mais elle n'est pas très efficace chez les sujets souffrant d'anémie de Biermer, en raison de la carence en facteur intrinsèque. Le traitement de 18

19 ce type d'anémie repose donc en général sur des injections de vitamine B12 (cyanocobalamine). IV-5 Eau et sels minéraux L'eau est la substance la plus abondante du chyme. Près de ml d'eau ingérée et sécrétée pénètrent quotidiennement dans le grêle, mais seuls ml passent dans le côlon, car 80 % du liquide est réabsorbé dans l'intestin grêle. L estomac absorbe de petites quantités d'eau, mais sa surface de diffusion est bien moindre que dans le grêle et il est dépourvu des mécanismes d'absorption des solutés qui créent les gradients osmotiques nécessaires à une absorption nette d'eau. Les membranes épithéliales de l'intestin grêle sont très perméables à l'eau et on note une diffusion nette d'eau à travers l'épithélium dès qu'il existe une différence de concentration d'eau par absorption active de solutés. Les ions sodium sont les principaux solutés transportés activement, car ils constituent le soluté le plus abondant du chyme. L absorption de sodium est un processus actif primaire faisant intervenir des pompes Na+ /K+- ATPase par un mécanisme similaire à la réabsorption tubulaire rénale d'eau et de sodium. Les ions chlore et bicarbonate sont absorbés avec les ions sodium, constituant aussi une grande partie des solutés absorbés. D autres sels minéraux, présents en faibles concentrations, comme le potassium, le magnésium et le calcium sont également absorbés, tout comme des éléments traces tels que le fer, le zinc et l'iode. Nous ne prendrons comme exemple que celui du fer. 19

20 IV-6 Fer Le fer est un élément indispensable à une bonne santé, car il est le composant de l'hémoglobine qui fixe l'oxygène et un constituant majeur de nombre d'enzymes. Seuls 10 % environ du fer ingéré sont absorbés dans le sang. Le fer ionisé est transporté activement dans les cellules épithéliales intestinales et il est en majeure partie incorporé dans la ferritine, un complexe protéine-fer qui se comporte comme un réservoir de fer intracellulaire. Le fer absorbé qui ne se fixe pas sur la ferritine est libéré dans la circulation où il est distribué dans tout l'organisme sous forme liée à la protéine plasmatique transferrine. La plupart du fer lié à la ferritine dans les cellules épithéliales est retourné dans la lumière intestinale, quand les cellules des pointes des villosités se désagrègent, puis il est éliminé dans les selles. L'absorption de fer dépend du contenu en fer de l'organisme. Quand les stocks corporels sont importants, l'augmentation de la concentration de fer libre dans le plasma et les cellules épithéliales intestinales majore la transcription du gène codant la ferritine, et donc sa synthèse. Il y a alors augmentation de la fixation de fer dans les cellules épithéliales intestinales et baisse de sa quantité libérée dans le sang. Inversement, quand les stocks corporels de fer diminuent (après une hémorragie par exemple), on note une baisse de la ferritine intestinale, ce qui diminue la quantité de fer qui s y fixe et majore le passage de fer non lié dans le sang. Quand le fer a été transféré dans le sang, l'organisme dispose de très peu de moyens pour l'excréter, et il s accumule dans les tissus. Les mécanismes de contrôle de l'absorption du fer tendent à maintenir relativement constant le contenu en fer de l'organisme, mais une ingestion massive de fer peut les déborder, avec alors apparition de dépôts ferriques dans les 20

21 tissus se manifestant par diverses atteintes toxiques (hyperpigmentation cutanée, diabète sucré, insuffisance hépatique et cardiaque et atteinte de la fonction testiculaire). Cette maladie est appelée hémochromatose. Chez certaines personnes, on trouve une anomalie génétique de ces mécanismes de contrôle, avec apparition d'une hémochromatose même quand les apports de fers sont normaux. Le traitement repose alors sur des saignées (phlébotomie) itératives qui éliminent le fer contenu dans les hématies (hémoglobine). L'absorption de fer dépend également du type d'aliments ingérés car il se lie à de nombreux ions des aliments chargés négativement, ce qui retarde son absorption. Par exemple, le fer contenu dans le foie est beaucoup plus absorbable que celui contenu dans le jaune d' oeuf, car ce dernier contient des phosphates qui fixent le fer pour former des complexes insolubles et inabordables. L'absorption du fer partage les caractéristiques de l'absorption de nombreux métaux traces: (1) on note une participation de protéines de stockage et de protéines de transport plasmatique et (2) le contrôle de l'absorption, plus que celui de l'excrétion urinaire, est le principal mécanisme de contrôle homéostatique du contenu de l'organisme en métal. V- COMMENT SONT REGULES LES PROCESSUS GASTRO-INTESTINAUX? Les mécanismes de contrôle du système gastro-intestinal régulent les conditions dans la lumière du tractus. Hormis quelques exceptions, comme celles que nous venons de décrire 21

22 pour le fer et les métaux traces, ces mécanismes sont gouvernés non pas par l'état nutritionnel mais par le volume et la composition du contenu luminal. V- 1 Principes de base Les réflexes gastro-intestinaux sont déclenchés par un nombre de stimulus relativement restreints: (1) distension de la paroi par le volume du contenu luminal; (2) osmolarité du chyme (concentration totale de soluté) ; (3) acidité du chyme; (4) concentration de produits de digestion spécifiques dans le chyme (monosaccharides, acides gras,, peptides et acides aminés). Ces stimuli agissent sur des récepteurs localisés sur la paroi du tractus (mécanorécepteurs, osmorécepteurs et chémorécepteurs) pour déclencher des réflexes modifiant l'activité des effecteurs {couches musculaires de la paroi du tractus et glandes exocrines qui sécrètent des substances dans sa lumière). V-2 Régulation nerveuse Le tractus gastro-intestinal a son propre système nerveux, appelé système nerveux entérique, constitué de deux réseaux nerveux, le plexus myentérique et le plexus sousmuqueux (figure 6). Ces neurones peuvent établir des synapses avec d'autres neurones du plexus ou se terminer à proximité de muscles lisses, de glandes ou de cellules épithéliales. Beaucoup d'axones quittent le plexus myentérique et font synapse avec les neurones 22

23 du plexus sous-muqueux, et vice versa, ce qui explique que l'activité nerveuse d'un plexus influence l'activité de l'autre. De plus, la stimulation en un point du plexus peut engendrer des influx qui se propagent vers le haut et le bas du tractus. Ainsi, par exemple, une stimulation de la partie haute du grêle peut modifier l'activité musculaire et glandulaire de l'estomac et de l'extrémité distale du tractus intestinal. En général, le plexus myentérique intervient dans l'activité du muscle lisse et le plexus sous-muqueux dans l'activité sécrétrice. Le système nerveux entérique contient des neurones adrénergiques et cholinergiques, ainsi que des neurones qui libèrent d'autres neurotransmetteurs, comme l'oxyde nitrique, plusieurs neuropeptides et de l'atp. Beaucoup des effecteurs cités plus haut, cellules musculaires et glandes exocrines, sont innervés par des neurones du système nerveux entérique. Ainsi s'explique l'existence de réflexes situés en totalité à l'intérieur du plexus, c'est-à-dire qu'ils ne dépendent pas du SNC. De plus, des fibres nerveuses provenant des contingents sympathiques et parasympathiques du système nerveux autonome pénètrent dans le tractus intestinal et font synapse avec les neurones des deux plexus. Par ces voies nerveuses, le SNC peut influencer la motilité et l'activité sécrétrice du tractus gastro-intestinal. On distingue donc deux types d'arcs réflexes nerveux (figure 12) : (1) des réflexes courts provenant de récepteurs et traversant les plexus nerveux vers les cellules effectrices; (2) des réflexes longs provenant de récepteurs du tractus et gagnant le SNC par des voies afférentes puis retournant aux plexus nerveux et aux cellules effectrices via des fibres 23

24 nerveuses autonomes. Enfin, il faut noter que tous les réflexes ne sont pas déclenchés par des signaux internes au tractus. La faim, le fait de voir ou de sentir des aliments et l'état émotionnel d'un individu peuvent avoir des effets significatifs sur le tractus gastro-intestinal, ces effets étant médiés par le SNC via des neurones autonomes. V-3 Régulation hormonale Les hormones qui contrôlent le système gastro-intestinal sont sécrétées essentiellement par des cellules endocrines disséminées dans tout l'épithélium de l'estomac et de l'intestin grêle (c'est-à-dire que ces cellules ne sont pas regroupées en de petits organes comme dans la thyroïde ou les surrénales). Une face de chaque cellule endocrine est exposée vers la lumière du tractus gastro-intestinal. Au niveau de cette surface, plusieurs substances chimiques contenues dans le chyme stimulent la libération d'hormones dans le sang, du côté opposé de ces cellules. Certaines de ces hormones gastro-intestinales peuvent être détectées dans la lumière et sont donc susceptibles d'agir localement de façon paracrine, mais la plupart atteignent leurs cellules cibles via la circulation. On étudie actuellement des dizaines de substances susceptibles de se comporter comme des hormones gastro-intestinales, mais nous ne décrirons que les quatre plus connues: sécrétine, cholécystokinine (CCK), gastrine et le peptide insulinotrope glucodépendant (GIP). On retrouve ces substances, ainsi que plusieurs autres hormones potentielles, dans le SNC et dans les neurones du plexus gastro-intestinal, où elles se comportent comme des neurotransmetteurs ou des neuromodulateurs. 24

25 Le Tableau 2 résume les caractéristiques des quatre principales hormones gastrointestinales : (1) chaque hormone participe à un système de rétrocontrôle négatif qui régule certains aspects de l'environnement de la lumière gastro-intestinale; (2) chaque hormone agit sur plus d'un type cellulaire. La CCK constitue un bon exemple de ces deux généralités. La présence d'acides gras et d'acides aminés dans la lumière de l'intestin grêle déclenche la sécrétion de CCK STOP dans le sang par les cellules de l'intestin grêle. La CCK circulante stimule alors la sécrétion pancréatique d'enzymes digestives. Elle induit également une contraction vésiculaire faisant passer les sels biliaires nécessaires à la formation de micelles dans l'intestin. L'absorption des graisses et des acides aminés fait disparaître le stimulus de la sécrétion de CCK (acides gras et acides aminés dans la lumière). Bien souvent, une cellule effectrice unique porte des récepteurs pour plus d'une hormone, ainsi que des récepteurs pour des neurotransmetteurs et des agents paracrines et, en conséquence, plusieurs types d'influx peuvent modifier la réponse cellulaire. Un mécanisme de ce type est illustré par un phénomène appelé potentialisation, que l'on peut illustrer par l'exemple de l'interaction entre la sécrétine et la CCK. La sécrétine est un stimulus puissant de la sécrétion de bicarbonates par le pancréas, et la CCK un stimulus faible de cette même sécrétion. Mais, ensemble, ces deux hormones stimulent la sécrétion de bicarbonates plus que ne le laisserait prévoir la somme de ces effets stimulateurs individuels. Cela s'explique par le fait que la CCK amplifie la réponse à la sécrétine. 25

26 Une des conséquences de la potentialisation est que de petites modifications de la concentration plasmatique d'une hormone gastro-intestinale peuvent avoir des conséquences majeures sur les effets d'autres hormones gastro-intestinales. Outre la stimulation (ou parfois l'inhibition) des fonctions des cellules effectrices, les hormones gastro-intestinales ont des effets trophiques (promoteurs de la croissance) sur différents tissus, dont la muqueuse gastrique et intestinale, et le pancréas exocrine. Certaines hormones gastro-intestinales (comme le GIP) interviennent également sur le pancréas endocrine, amplifiant la réponse insulinique à la prise d'un repas. V-4 Phases du contrôle gastro-intestinal Le contrôle nerveux et hormonal du système gastro-intestinal peut être grossièrement divisé en trois phases, céphalique, gastrique et intestinale, en fonction du site où s'exerce le stimulus. La phase céphalique est initiée par la stimulation de récepteurs de la tête par la vue, l'odeur et le goût d'aliments, par la mastication, ainsi que par différents états émotionnels. Les voies efférentes de ces réflexes sont principalement médiées par des fibres parasympathiques du nerf vague. Ces fibres activent les neurones des plexus nerveux gastrointestinaux, ceux-ci modifiant à leur tour l'activité sécrétrice et contractile. Dans l'estomac, quatre types de stimulus déclenchent les réflexes qui constituent la phase gastrique de la régulation : distension, acidité, acides aminés et peptides qui apparaissent lors de la digestion des protéines ingérées. 26

27 Les réponses à ces stimuli sont médiées par des réflexes courts et longs, et par la libération de l'hormone gastrine. Enfin, la phase intestinale est déclenchée par des stimuli internes au tractus intestinal: distension, acidité, osmolarité et divers produits de la digestion. La phase intestinale est médiée par des réflexes courts et longs, et par les hormones gastro-intestinales sécrétine, CCK et GIP, qui toutes sont sécrétées par les cellules endocrines de l'intestin grêle. Chacune de ces phases tire son nom des sites où les divers stimuli déclenchent le réflexe, et non des sites où a lieu l'effet. Dans chaque phase, on retrouve des efférences se distribuant à pratiquement tous les organes du tractus gastro-intestinal. De plus, ces phases ne surviennent pas selon des séquences temporelles, exception faite du tout début d'un repas. En fait, pendant l'ingestion et au cours de la phase beaucoup plus longue d'absorption, on peut retrouver simultanément les réflexes caractérisant ces trois phases. En gardant à l'esprit les mécanismes nerveux et hormonaux qui régulent l'activité gastrointestinale, nous pouvons maintenant étudier les processus spécifiques de la contraction et de la sécrétion survenant à chaque étage du système gastro-intestinal. VI- Bouche, pharynx et oesophage VI-1 Mastication La mastication est contrôlée par les nerfs somatiques destinés aux muscles squelettiques de la bouche et des mâchoires. Outre le contrôle volontaire de ces muscles, il 27

28 existe une activation réflexe des mouvements rythmiques de la mastication par la pression des aliments contre les gencives, le palais dur à la partie supérieure de la bouche et la langue. L'activation de ces mécanorécepteurs induit une inhibition réflexe des muscles qui maintiennent la fermeture de la bouche. La relaxation qui en résulte au niveau des mâchoires diminue la pression sur les divers mécanorécepteurs, faisant apparaître un nouveau cycle de contraction et de relaxation. La mastication prolonge le plaisir subjectif de la gustation, mais elle ne modifie pas notablement la vitesse de digestion et d'absorption des aliments. Par ailleurs, un gros morceau d'aliment avalé peut se coincer en regard de l'orifice trachéal et obstruer l'écoulement d'air vers les poumons. Tous les ans, on déplore plusieurs décès ayant cette origine, d'autant plus que ce tableau fait parfois évoquer une crise cardiaque et que l'on ne tente alors pas d'extraire ce corps étranger. La manœuvre de Heimlich, permet souvent de déloger le corps étranger. VI-2 Salive La sécrétion salivaire est contrôlée à la fois par des neurones sympathiques et parasympathiques; contrairement à leurs effets habituellement antagonistes dans la plupart des autres organes, ces deux contingents stimulent la sécrétion salivaire, le système parasympathique étant ici le plus actif. Il n'existe pas de régulation hormonale de la sécrétion salivaire. En dehors de toute absorption alimentaire, la sécrétion salivaire est minime, tout juste suffisante pour maintenir l'humidité de la bouche. Il existe une phase céphalique de la sécrétion salivaire, déclenchée par la vue ou l'odeur des aliments. Ce réflexe peut être conditionné par d'autres signaux, phénomène rendu célèbre par Pavlov. La sécrétion salivaire peut augmenter notablement en réponse à un repas. 28

29 Cette réponse réflexe est déclenchée par des chémorécepteurs (1' acidité des jus de fruits est ici un stimulus particulièrement efficace) et par des récepteurs à la pression localisés dans les parois buccales ou linguales. 1'augmentation de la sécrétion salivaire fait intervenir un accroissement majeur du débit sanguin vers les glandes salivaires, principalement sous l'effet d'une majoration de l'activité parasympathique. Le volume de salive sécrété est le plus important de toutes les sécrétions exocrines, quand on le rapporte au poids du tissu glandulaire. Le syndrome de Gougerot-Sjogren est une affection autoimmune caractérisée par un dysfonctionnement de nombreuses glandes exocrines différentes, du fait d'une infiltration par des globules blancs sanguins et des complexes immuns. 1'atteinte de la fonction des glandes salivaires est fréquente et son traitement repose sur l'humidification fréquente de la bouche et l'administration de fluor oral (pour prévenir les caries dentaires). VI-3Déglutition La déglutition est un réflexe complexe initié par la pression exercée sur les parois du pharynx par des aliments ou une boisson refoulés en arrière de la bouche par la langue. Ces récepteurs émettent des influx afférents vers le centre de la déglutition situé dans le bulbe rachidien. Ce centre déclenche alors la déglutition via des fibres efférentes destinées aux muscles du pharynx et de l' oesophage, ainsi qu'aux muscles respiratoires. Quand les substances ingérées passent dans le pharynx, le palais mou s'élève et se plaque contre la paroi postérieure du pharynx, empêchant le passage d'aliments dans les cavités nasales (Figure 13). Les influx émis par le centre de la déglutition inhibent la respiration, soulèvent le larynx et ferment la glotte (région entourant les cordes vocales et espace qui les sépare), empêchent le passage d'aliments dans la trachée. Quand la langue 29