Nouveautés en analgésie sédation. Dr Dubois Philippe UCL Mont-Godinne 5530 Yvoir, Belgique

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1 Nouveautés en analgésie sédation Dr Dubois Philippe UCL Mont-Godinne 5530 Yvoir, Belgique

2 ? Nouveautés en analgésie Période per-opératoire

3 Physiologie de la nociception

4 Perception périphérique NGF Mastocyte Plaquettes HISTAMINE SEROTONINE K+ Fibre C SP NKA, CGRP BRADYKININE PROSTAGLANDINES

5 La corne postérieure de la moelle Le premier relais Dispersion et modulation de l influx Nombreux médiateurs et récepteurs Co rdo ns postérieurs C Ad TL A F. spinothalamique latéral VII I II III IV V VI IX Cordon postérola téral WDN a 2 5HT AMPA NMDA NK1 ô µ d? G A G SP ô Co rdon antéro- VIII a 2 µ d? CGRP C latéral

6 Les voies de la douleur Voie lemniscale Voie extra-lemniscale Faisceau néospinothalamique Faisceau paléospinothalamique Cortex Thalamus Mésencéphale Bulbe rachidien Moëlle Tronc cérébral

7 Modulation de la nociception Physiologique Neurones inhibiteurs descendants CPM! A d A G AMPA NMDA WDN a 2 5HT NK1 µ d? ô A G SP ô a 2 µ d? CGRP C E

8 Système enképhalinergique Substance grise périacqueducale Inhibition de la transmission nociceptive Récepteurs µ, δ, κ,... Mésencéphale Bulbe rachidien Tronc cérébral WDN Cortex SP µ d? C E

9 Système sérotoninergique Noyau raphé magnus Intermédiaire du syst. enképhalinergique Récepteur 5HT Mésencéphale Bulbe rachidien Tronc cérébral Moëlle Cortex WDN 5HT SP µ d? C E

10 Système noradrénergique Locus coeruleus Potentialisation de l effet inhibiteur enképhalinergique Récepteur α 2 Mésencéphale Bulbe rachidien Tronc cérébral Moëlle Cortex WDN a2 a2 C

11 Conclusion

12 Analgésie aux opiacés

13 Mode d action Multiples récepteurs largement répartis dans le SNC : μ1, μ2, κ, δ, σ, ε 3 sites : SGPA, LC, CPM. L analgésie est obtenue en renforçant le système d analgésie intrinsèque. Cortex Mésencéphale Bulbe rachidien Tronc cérébral Moelle NK1 WDN µ d? Ad Peau SP µ d? C E

14 Molécules à disposition IV Fentanyl Sufentanil : polyvalence Alfentanil : rapidité Rémifentanil : Analgo-sédation USI, puissance titrable Morphine : prémédication SC, intrathécale, PCA Piritramide : post-op, moindre dépression respi Pethidine : post-op, moindre spasme Oddi?

15 Avantages Réduction de la douleur et de ses effets systémiques (stress périopératoire). Cardio-vasculaires : HTA, tachycardie, angor, Respiratoires : hypoventilation, atélectasies, shunt, infection, Digestifs : iléus, ulcère de stress, rétention urinaire Hématologiques : hypercoagulabilité, catabolisme Immunologiques : infection, dissémination néoplasique Psychologiques : troubles du sommeil, dépression Bases physiologiques ancestrales

16 Effets indésirables Classiques NVPO, iléus, rétention ur, prurit, sédation, dépression respiratoire,... Tolérance / dépendance : Un mécanisme rapide d hypercompensation intracellulaire s oppose à l effet d inhibition des agonistes μ. Dose-dépendante : ne pas dépasser les réels besoins en analgésie!!! Rémifentanil!!! Mao. Mechanisms of hyperalgesia and morphine tolerance. Pain 1995;62: Guignard. Acute opioid tolerance : intraoperative remifentanil increases postoperative pain and morphine requirement. Anesthesiology 2000;93:

17 Effets indésirables Hyperalgésie / allodynie par sensibilisation du système nerveux central à l influx nociceptif. Intensité de douleur Intensité du stimulus L inflammation et les opioïdes induisent l hyperalgésie Mao. Mechanisms of hyperalgesia and morphine tolerance. Pain 1995;62: Koppert. Differential modulation of remifentanil-induced analgesia and postinfusion hyperalgesia by S- ketamine and clonidine in humans. Anesthesiology 2003;99:

18 Effets indésirables Chronicisation de la douleur post-opératoire Fréquent! Cholecystectomie 5-55%, Hernie inguinale 0-37%, Plastie mammaire 20% à 1 an!!! Si à 24 h, facteur de risque majeur de douleur à 24 semaines. Perkins. Chronic pain as an outcome of surgery; a review of predictive factors. Anesthesiology 2000;93: Smith. A retrospective cohort study of post mastectomy pain syndrome. Pain 1999;83:91-95.

19 Réduction des effets secondaires M+ Relation linéaire Naloxone : antagonise les E2 mais aussi l analgésie Methylnaltrexone : peu liposoluble, ne passe pas la barrière HE et n antagonise pas les effets centraux de la morphine, mais réduit l iléus. Alvimopan : antagoniste opioïde périphérique prometteur. Prévient l iléus en maintenant l analgésie intacte. A suivre. Yuan. Methylnaltrexoneprevents morphine-induced delay in oral-cecal transit time without affecting analgesia. Clin. Pharmacol. Ther. 1996;59: Liu. ADL , a trans-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl) piperidine, prevents gastrointestinal effects of intravenous morphine without affecting analgesia. Clin. Pharmacol. Ther. 2001;69: Delaney. Phase 3 trial of alvimopan, a novel, peripherally acting, mu opioid antagonist, for postoperative ileus after major abdominal surgery. Dis. Colon Rectum. 2005;48: E2

20 Analgésie multimodale Potentialisation de l analgésie Réduction de la dose et des E2 des opiacés Actions propres Kehlet. Balanced analgesia : what is it and what are its advantages in postoperative pain? Drugs 1999;58: Vandermeulen. Systemic analgesia and co-analgesia. Acta Anaesth Belg. 2006;57:

21 Paracétamol Action antipyrétique et analgésique centrale. Action analgésique périphérique par inhibition de la COX2. Premier pallier de l OMS. E2 : peu. Cortex Mésencéphale Bulbe rachidien Tronc cérébral Peau Moëlle

22 AINS Inhibition de(s) cyclooxygénase(s) Réduction de la production de médiateurs inflammatoire : les prostaglandines. Action périphérique et centrale. Inh COX 2 en 2006 (COXIBS) Analgésie OK, épargne morphinique Forme PO et IV (parecoxib) Moins d E2? pas d inh de l aggrégation plaquettaire, moindre compl digestive et rénales. VIGOR / APPROVe : Infarctus!!! (risque dose et durée dép.) Nouvelle CI : CMI Cortex Mésencéphale Bulbe rachidien Tronc cérébral Moëlle Mastocyte Plaquettes Fibre C SP NKA, CGRP Peau HISTAMINE SEROTONINE K+ Reuben. Postoperative Modulation of Central Nervous System Prostaglandin E2 by Cyclooxygenase Inhibitors after Vascular Surgery. Anesthesiology 2006; 104: Nussmeier Safety and Efficacy of the Cyclooxygenase-2 Inhibitors Parecoxib and Valdecoxib after Noncardiac Surgery. Anesthesiology 2006;104: BRADYKININE PROSTAGLANDINES

23 Corticostéroïdes Dexamethasone, Methylprednisolone, dose unique Anti-inflammatoire et anti-hyperalgésique Inh Phospholipase A2 et donc la synthèse de Prostaglandine (COX 2) et Leucotriène Inh de production des cytokines pro-inflammatoires (IL6, TNFα) Epargne morphinique Reduction PONV et fatigue Pas d E2 Henzi. Dexamethasone for the prevention of postoperative nausea and vomiting : a quantitative systematic review. Anesth Analg 2000;90: Bigaard. Preoperative dexamethasone improves surgical outcome after laparoscopic cholecystectomy. Ann Surg 2003;238: Sauerland. Risks and benefits of preoperative high dose methylprednisolone in surgical patient : a systematic review. Drug. Saf. 2000;23:

24 Anesthésie locorégionale Blocage canaux sodiques nerfs Prévention du réflexe d axone Retarde la sensibilisation du SNC BNP Favorise la mobilisation active Péridurale Réduction des complications pulmonaire, iléus, accidents thromboemboliques et douleur. Rodgers. Reduction of postoperative mortality and morbidity with epidural or spinal anaesthesia. BMJ 2000;321: Singelyn. Effects of intravenous patient-controlled analgesia with morphine, continuous epidural analgesia, and continuous three-in-one block on postoperative pain and knee rehabilitation after unilateral total knee arthroplasty. Anesth Analg 1998 ;87 : Lavand homme. Intraoperative epidural analgesia combined with ketamine provides effective Cortex Mésencéphale Bulbe rachidien Tronc cérébral Moëlle Mastocyte Plaquettes Fibre C SP NKA, CGRP Peau HISTAMINE SEROTONINE BRADYKININE PROSTAGLANDINES K+

25 Lidocaïne Administration IV Analgésie Antihyperalgésie Réduction de l iléus Mode d action? Reduction d activité fibres Aδ et c, effet anti-nmda, inh des récepteurs à protéine G, Toxicité neuro-cardio limite l usage? Koppert. Perioperative intravenous lidocaine has preventive effects on postoperative pain and morphine consumption after major abdominal surgery. Anesth Analg 2004;98:

26 Gabapentine / Prégabaline Antiépileptique GABA-like. Blocage du canal calcique présynaptique et de l exocytose des neurotransmetteurs excitateurs. Inhibition de de la sensibilisation du SNC et de l hyperalgésie. Réduction de la consommation M+, et possible réduction des E2. Prévention de la douleur chronique postchirurgicale? Per os Cortex Mésencéphale Bulbe rachidien Tronc cérébral Moelle WDN Ad Peau Ca++ Pandey. Gabapentin provides effective postoperative analgesia whether administered pre-emptively or post-incision. Can J. Anaesth 2005;52: Turan. Analgesic effects of Gabapentine after spinal surgery. Anesthesiology 2004;100: Dahl. Protective premedication : an option with gabapentin and related drugs. A review of gabapentin and pregabalin in the treatment of post-operative pain. Acta Anaesthesiol Scand 2004;48: SP C

27 Kétamine Antagoniste du récepteur NMDA Cortex Anesthésie dissociative, dysphorie Antihyperalgésique à faible dose Mésencéphale Bolus ou infusion continue perop Bulbe rachidien Peau Peu d effet post-op (PCA)? Tronc cérébral Reduction cons M+, sans red E2 Moelle A d S-kétamine AMPA Guignard Supplementing Desflurane-Remifentanil Anesthesia with Small-Dose Ketamine Reduces Perioperative Opioid Analgesic Requirements Anesth Analg 2002; 95: De Kock. Balanced analgesia in the perioperative period : is there a place for ketamine? Pain 2001;92: Joly. Remifentanil-induced postoperative hyperalgesia and its prevention with small-dose ketamine. Anesthesiology 2005;103: Subramaniam. Ketamine as adjuvant analgesic to opioids : a quantitative and qualitative systematic review. Anesth Analg 2004;99: Mion. Kétamine. Arnette groupe liaison WDN NMDA NO PGE2 A G C

28 Magnésium Ion intracellulaire interférant avec l action des canaux calciques. Cortex Blocage du canal ionique du récepteur NMDA Mésencéphale Bulbe rachidien Action complémentaire à la kétamine Tronc cérébral Moelle Peau Antihyperalgésique A d Anticonvulsivant, tocolytique, vasodilatateur, sédation, myorelaxant. WDN AMPA NMDA NO PGE2 A G C

29 Protoxyde d azote Analgésie en 3 minutes Facile Pas métabolisé Antihyperalgésique Réduirait la tolérance aux opioïdes E2 : euphorie, tr perception auditive et visuelle, NV Richerbé. Nitrous oxide revisited : evidence for potent antihyperalgesic properties.anesthesiology 2005;103:

30 α2 agonistes Clonidine Antihypertenseur Epargne morphinique Sympatholytique Effets CV : hta, bradyc Dexmedetomidine Agoniste plus spécifique avec moins d effet CV. Sédatif (USI) Potentialisation de l analgésie sans dépression respiratoire. Mais pas réduction E2 M+, coût! Cortex Mésencéphale Bulbe rachidien Tronc cérébral Moelle WDN a2 Ad Peau Hall. Sedative, amnestic, and analgesic properties of small-dose dexmedetomidine infusions. Anesth Analg 2000;90: Unlugenc. The effect of preanaesthestic administration of intravenous dexmedetomidine on postoperative pain in patients receiving patient-controlled morphine. Eur J. Anaesthesiol 2005;102: a2 C

31 Tramadol Morphinique faible, agoniste principalement μ. L Inhibition de la recapture présynaptique de la Sérotonine et NA renforce le système d analgésie enképhalinergique physiologique. E2 : nausée, sédation. Cortex Mésencéphale Bulbe rachidien Tronc cérébral Moelle Peau WDN 5HT SP µ d? C E

32 Analgésie multimodale L analgésie multimodale renvoie à l utilisation de deux analgésiques ou plus (polymédication) pendant les périodes préopératoire, per-opératoire et postopératoire. La combinaison de divers analgésiques fonctionnant différemment a en effet pour résultat un effet analgésique additif ou synergique. Ceci permet d utiliser des doses inférieures pour chacun des analgésiques administrés et ainsi de réduire les éventuels effets secondaires (e.a. nausées, vomissements, sédation, iléus postopératoire). L approche analgésique multimodale combine divers analgésiques comme les opiacés, les anti-inflammatoires, le paracétamol, des anesthésiques locaux, la clonidine et les antagonistes du NMDA, qui ont chacun un point d application différent sur la transmission de douleurs nociceptives.

33 Cortex Paracétamol Antidépresseurs Psychologie Environnement Morphine Clonidine Tramadol Morphine Tramadol Clonidine, Gabapt Kétamine, Mg++ Mésencéphale Bulbe rachidien Tronc cérébral Moelle AINS CorticoS Anesthésiques locaux

34 Analgésie préventive A A A A A A

35 Analgésie préventive Concept fort controversé Efficacité de l analgésie pré-incisionnelle pour la réduction de la douleur post-opératoire Inhibition directe de la sensibilisation centrale par les anti-nmda. Blocage de la voie afférente par les ALR. Le reste est de la co-analgésie précoce mais pas préventive Molniche. A qualitative and quantitative systematic review of preemptive analgesia for postoperative pain relief : the role of timing of analgesia. Anesthesiology 2002;96: Lavand homme. Intraoperative epidural analgesia combined with ketamine provides effective preventive analgesia in patients undergoing major digestive surgery. Anesthesiology 2005;103:

36 Un monitoring d avenir La curarisation : accéléromyographie et électromyographie L hypnose : BIS, entropie, L analgésie Paramètres cliniques (réactivité SNA) : HTA, sueur, larmes Pléthysmographie et temps de transit de l onde de pouls Réflexe de dilatation pupillaire à la nociception Response Entropy - State Entropy Potentiels évoqués auditifs et somesthésiques Expérience clinique! Stomberg. Routine intra-operative assessment of pain and/or depth of anaesthesia by nurse anaesthetists in clinical practice. J. clin.nurs. 2001;10: Larson. Pupillary response to noxious stimulation during isoflurane and propofol anesthesia. Anesth Analg 1993;76: Barvais. Effect site concentration of remifentanil and pupil response to noxious stimulation. Br. J. Anaesth 2003;91:

37 Conclusion

38 Tolérance aux opiacés Douleur Analgésie Sensibilisation centrale

39 C est dans les vieilles casseroles qu on fait les meilleures soupes! Prémédication : Gabapentine 1200 mg, AINS (COX2), anxiolyse Locorégionale si possible Perf d induction : Mg g, Clonidine 2-4 µg/kg, Dexamethasone 5 mg, Sufenta 0.1 µg/kg et selon chirurgie / réponse Kétamine 0.5 mg/kg puis 0.25 mg/kg/h, N2O, Lidocaïne 1.5 mg/kg puis 1.5 mg/kg/h Paracétamol 1 g, Tramadol 100 mg PCA morphine

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