Pemphigoïde bulleuse :

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1 le point sur Pemphigoïde bulleuse : une dermatose du grand âge à mieux connaître Rev Med Suisse 2013 ; 9 : S. Perivier L. Toutous Trellu Dr Samuel Perivier Service de gériatrie Dr Laurence Toutous Trellu Service de dermatologie et vénérologie HUG, 1211 Genève 14 samuel.perivier@hcuge.ch laurence.trellu@hcuge.ch Bullous pemphigoid : a cutaneous disorder to be known in aging persons Bullous pemphigoid is a rare autoimmune muco-cutaneous disorder involving particularly aged adults. Its incidence may be underestimated. Recent studies show the various clinical presentations that may delay diagnosis up to several years in absence of typical bullous presentation. Diagnosis such as skin adverse event or infection should be quickly eliminated and the autoimmunity confirmed with skin and blood immunology and pathology analysis. Any chronic pruritis or persisting blister in old people should lead to the diagnosis procedures of a bullous pemphigoid. La pemphigoïde bulleuse est une dermatose auto-immune rare et surtout connue dans les âges avancés. Son incidence est possiblement sous-estimée. Des études récentes décrivent les formes atypiques qui sont souvent à l origine de retard diagnostique pouvant aller jusqu à plusieurs années. Dans sa forme bulleuse plus caractéristique, le contexte permettra d éliminer des diagnostics différentiels (toxidermies et causes infectieuses notamment) et le diagnostic sera rapidement confirmé par les analyses immunologiques et histopathologiques. En l absence d étiologie convaincante devant un prurit chronique ou une bulle persistante chez une personne d âge avancé, le diagnostic de la maladie bulleuse auto-immune doit être éliminé. cas clinique Il s agit d une patiente de 85 ans, suivie pour un prurit évoluant depuis mars Ses antécédents sont dominés par une démence sévère de type vasculaire (CDR 3), un trouble anxio-dépressif, une obésité morbide ainsi qu une allergie aux antibiotiques de type sulfamides. Initialement, la patiente présentait des papules érythémato-croûteuses, associées à des excoriations au niveau des racines des membres supérieurs, des membres inférieurs, du décolleté et du dos. Aucune lésion bulleuse n est alors observée. La numération ne retrouve pas d hyperéosinophilie. Les bilans hépatique, ferrique, rénal et thyroïdien sont normaux. La biopsie cutanée et l immunologie ne concluent pas formellement au diagnostic de maladie bulleuse auto-immune. Le diagnostic évoqué est celui de prurigo. L hypothèse d une toxidermie n est pas exclue compte tenu de l introduction récente de plusieurs traitements (torasémide). Deux mois plus tard La persistance du prurit et l apparition d une hyperéosinophilie suivie de l apparition brutale de vésicules et de bulles tendues à liquide clair (figure 1) imposent de nouvelles explorations. La biopsie cutanée retrouve un infiltrat inflammatoire avec des cellules éosinophiles et un décollement sous-épidermique (figure 2). L immunofluorescence directe (IFD) montre des dépôts linéaires d im munoglobulines de type G au niveau de la jonction dermo-épidermique (figure 3). Ces résultats confirment le diagnostic de pemphigoïde bulleuse. Un traitement par corticoïde PO (40 mg/jour de prednisone), associé à l application quotidienne de crème dermocorticoïde (propionate de clobétasol), permet une disparition des bulles et une nette amélioration du prurit. Parallèlement, un traitement par méthotrexate est débuté en vue de réaliser une épargne cortisonique à moyen terme. Revue Médicale Suisse 6 novembre

2 Figure 1. Pemphigoïde bulleuse active, bulles tendues sur la main et l avant-bras (Département de médecine interne, de réhabilitation et de gériatrie, Hôpital des Trois-Chêne, HUG). Figure 3. Biopsie cutanée en immunofluorescence directe montrant les dépôts linéaires d immunoglobulines G à la jonction dermo-épidermique (Objectif T 40). (Laboratoire de dermatologie, Service de dermatologie, HUG). Figure 2. Biopsie cutanée Infiltrat inflammatoire avec cellules éosinophiles et décollement sousépidermique. Hématoxylline-éosine (objectif T 20). (Unité de dermato-pathologie, Service de dermatologie, HUG). introduction Certaines dermatoses sont plus spécifiquement rencontrées chez le sujet âgé, la pemphigoïde bulleuse notamment. Les dermatoses bulleuses constituent un groupe hétérogène de maladies tant en termes d incidence que de pronostic, lequel peut être parfois grave. Nous avons choisi d aborder ici la démarche diagnostique et la prise en charge des dermatoses bulleuses en gériatrie en décrivant, à l aide d un cas clinique, la pemphigoïde bulleuse. pemphigoïde bulleuse Rappels épidémiologiques La pemphigoïde bulleuse est la dermatose bulleuse autoimmune sous-épidermique la plus fréquente. Elle affecte avec prédilection les sujets de plus de 70 ans. Il s agit d une maladie rare dont l incidence annuelle augmente après l âge de 60 ans, pour atteindre 150 à 330 cas par an pour un million d habi tants après 80 ans. 1 Son incidence augmente depuis ces dernières années, et ce probablement à cause du vieil lissement de la population et de l amélioration des examens diagnostiques. 1 La pemphigoïde semble statistiquement associée à certaines pathologies neurodégénératives, en particulier la démence d Alzheimer et la maladie de Parkinson, mais aussi à des troubles de l humeur (trouble uni ou bipolaire) sans que les liens physiopathologiques soient clairement identifiés. 2 La prise prolongée de diurétiques de l anse, de spironolactone ou de neuroleptiques de la classe des phénothiazines serait également associée à la pemphigoïde bulleuse, mais les études divergent. 3,4 Physiopathologie 1,5 La pemphigoïde bulleuse est en lien avec des phénomènes auto-immuns de médiation humorale et cellulaire via la production d autoanticorps (principalement de type IgG) dirigés contre des protéines constituant l hémidesmosome, BP180 (notamment sa portion extracellulaire : NC16A) et BP230. Les hémidesmosomes assurent l adhésion en profondeur entre les filaments d ancrage, la lame dense et les fibrilles au niveau de la jonction dermo-épidermique. La fixation des autoanticorps entraîne la libération d interleukines 6 et 8 et l activation du complément, ce qui induit la migration de cellules inflammatoires (neutrophiles et éosinophiles principalement) dans les couches supérieures du derme. La libération de protéases, d élastases et de collagénases accentue le décollement dermo-épidermique. 1 Présentation clinique Classiquement, la pemphigoïde bulleuse se manifeste par un prurit intense, associé à la survenue de bulles tendues à contenu clair sur des plaques érythémateuses (fi Revue Médicale Suisse 6 novembre 2013

3 gure1) qui touchent typiquement l abdomen et la face de flexion des membres. Il n y a pas d atteinte préférentielle de la tête, du cou et de la moitié supérieure du tronc, ni de la muqueuse. Les bulles persistent quelques jours et laissent la place à des érosions ou à des croûtes qui, lorsqu elles disparaissent, ne laissent pas de cicatrices. De récentes études tendent à montrer qu il existe des formes beaucoup moins typiques. L atteinte muqueuse serait ainsi retrouvée dans 10 à 20% des cas, le plus souvent au niveau de la muqueuse buccale. 1,6 L atteinte cutanée peut aussi être localisée sur un seul site, ce qui contribue souvent au retard diagnostique. Plus trompeuse est la phase prébulleuse, qui se manifeste par des lésions cutanées moins évocatrices (érythème, papule excoriée, urticaire ou plaque d eczéma). On parle alors de pemphigoïde incipiens. Cette présentation est retrouvée chez environ 17% des patients au moment du diagnostic. 6 L éruption bulleuse peut alors survenir au décours ou ne pas survenir du tout (20% des cas). Cette dernière constatation a amené certains auteurs à proposer le terme de pruritic nonbullous pemphigoid. 7,8 Enfin, dans de rares cas, la maladie se manifeste par un prurit sans aucune lésion cutanée (prurit sine marteria), le diagnostic reposant alors sur les examens immunologiques. 9 Examens complémentaires Ils sont essentiels au diagnostic, notamment en l absence de présentation typique. Ils sont basés sur la mise en évidence d autoanticorps spécifiques au niveau des lésions cutanées ou dans le sang. 1. La numération formule sanguine recherche une hyperéosinophilie sanguine fréquente et évocatrice. 2. L examen histologique est réalisé de préférence sur une biopsie de bulle récente et met en évidence un clivage sous-épidermique contenant des éosinophiles, sans acantholyse ni nécrose des kératinocytes, associé à un infiltrat inflammatoire dermique polymorphe (figure 2). 3. L examen immunopathologique consiste en l IFD sur une biopsie de peau ou de muqueuse péribulleuse et recher che des dépôts linéaires d IgG et/ou de complément (C3) le long de la membrane basale de l épiderme (figure 3). 4. L examen immunologique systémique : l immunofluorescence indirecte (IFI) consiste en la réalisation sur peau humaine normale clivée (peau humaine témoin) d un examen du sérum du patient à la recherche d autoanticorps circulants (IgG) dirigés contre la membrane basale de l épiderme et présents dans 70 à 90% des cas. L examen du sérum par méthode ELISA permet de doser les autoanticorps qui réagissent avec deux protéines de l hémidesmosome : AgPB1 (PB230) et/ou AgPB2 (PB180). En cas de négativité, un examen en immunotransfert (western blot), réalisé à partir de protéines épidermiques, permet de caractériser la réactivité des autoanticorps. Traitement Les traitements reposent sur l induction d une immunosuppression forte et rapide, initiale et prolongée, d au moins douze mois. La corticothérapie demeure le traitement de première intention. Différentes études montrent qu une dermocorticothérapie forte (propionate de clobétasol) à la dose de g/jour en traitement d attaque n était pas moins efficace qu une corticothérapie générale (prednisone entre 0,5 et 1 mg/kg/jour) et s avère intéressante en termes d effets secondaires, de morbidité et de mortalité. 9 En fonction de la faisabilité, la dermocorticothérapie sera privilégiée. L efficacité de l adjonction à la corticothérapie d un immunosuppresseur (azathioprine, mycophénolate mofétil) ou d échanges plasmatiques n est pas clairement montrée. 9 Leur utilisation reste une option pour réaliser une épargne cortisonique. Enfin, il existe encore peu de données concernant l utilisation du méthotrexate ou du rituximab en association à la corticothérapie. La prise en charge de la pemphigoïde bulleuse reste du ressort du spécialiste et impose une surveillance clinique rapprochée. En effet, l évolution de la maladie est émaillée par la survenue de rechutes dans environ 53% des cas, qui surviennent le plus souvent dans les trois mois suivant le début du traitement. Un taux élevé d anticorps anti-bp180 au moment du diagnostic serait un facteur prédictif de rechute. 10 Le taux de mortalité à un an est élevé, entre 20 et 41%. 1,10,11 Le risque de décès est surtout important durant les six premiers mois de traitement et est princi palement en lien avec la survenue d infections ou de complications cardiovasculaires. La mortalité à un an est six fois supérieure à celle de la population contrôle. 11 Ceci est pro bablement dû au terrain sur lequel survient la maladie, mais aussi aux effets secondaires des traitements de corticothérapie, surtout lorsque les doses dépassent 0,5 mg/kg/jour. diagnostics différentiels sémiologiques A la phase prébulleuse (tableau 1) Lors de la phase prébulleuse, les lésions étant moins évocatrices, la liste des diagnostics différentiels s ouvre sur le vaste champ des causes de prurit, qu il soit ou non associé à une dermatose. Chez la personne âgée, l origine médicamenteuse est fréquente et sera systématiquement suspectée. Le diagnostic Tableau 1. Diagnostics différentiels d un prurit chez la personne âgée (Adapté de réf. 5,12 ). Avec dermatose prurigineuse Prurigo Eczéma de contact et dermatite atopique (contexte allergique) Lichen plan Urticaire Ectoparasitose (collectivité, épidémie) Toxidermies Dermatoses bulleuses auto-immunes Lymphome cutané Xérose cutanée (fréquente, mais doit rester un diagnostic d exclusion) Sans dermatose associée Affections endocriniennes (hyperthyroïdie, etc.) Affections hématologiques (carence martiale, polycythémie, lymphomes, etc.) Affections rénales (insuffisance rénale chronique, etc.) Affections hépato-biliaires (cholestase avec ictère, cirrhose biliaire primitive, hépatite et pancréatite chroniques, etc.) Médicamenteuses, fréquentes (opiacés, inhibiteur de l enzyme de conversion de l angiotensine, amiodarone, pénicilline, etc.) Affections neurologiques (AVC et tumeur cérébrale, démences, etc.) Affections psychiatriques (psychose, dépression, etc.) Autres : affections auto-immunes, paranéoplasiques, etc. Revue Médicale Suisse 6 novembre

4 Prurit chronique en gériatrie Contexte (comorbidité active et médicaments) et status clinique (dermatose spécifique) Bilan paraclinique : numération formule sanguine bilan hépatique, glycémie, fonction rénale, bilan thyroïdien, bilan martial recherche d ectoparasite par examen direct en fonction du contexte : électrophorèses des protéines plasmatiques, sérologie hépatite C, VIH, imagerie, etc. Discuter d emblée la biopsie cutanée avec analyse en immunofluorescence directe et indirecte Eruption bulleuse en gériatrie Contexte (comorbidité active et médicaments) et status clinique (dermatose spécifique) Bilan paraclinique : numération formule sanguine (hyperéosinophilie?) prélévements locaux (bactériologique, PCR HSV (herpes simplex virus) et VZV (virus varicelle-zona), recherche de gale, etc.) en fonction du contexte : dosage des porphyrines dans les urines et dans les selles Discuter la biopsie cutanée d emblée avec analyse en immunofluorescence directe et indirecte Cause retrouvée Réévaluation à 2-4 semaines : si persistance de prurit Apparition de bulles Cause retrouvée Biopsie cutanée pour histopathologie et immunofluorescence directe r immunofluorescence indirecte à la recherche d auto-anticorps circulants (sérum) Négatif Positif : maladie bulleuse auto-immune Figure 4. Conduite diagnostique devant une dermatose bulleuse en gériatrie d ectoparasitose ne devra pas être sous-estimé dans cette tranche d âge. Un bilan clinique et biologique sera réalisé puis complété au moindre doute par une biopsie cutanée, avec une analyse en immunofluorescence directe et indirecte et une recherche d anticorps spécifiques. En cas de négativité des examens, une surveillance clinique est justifiée et les différents examens peuvent être refaits à distance au moindre doute (figure 4). En conséquence, il faut proscrire le terme de prurit sénile ne correspondant à rien, et rechercher une cause au prurit de façon rigoureuse. A la phase bulleuse (tableau 2) Les éruptions bulleuses infectieuses d herpès et/ou de zona sont fréquentes chez le sujet âgé. Leur topographie et leur rapidité d évolution spontanée les distinguent de la pemphigoïde bulleuse. De même, la gale peut se manifester sous la forme d une dermatose bulleuse et elle sera suspectée, notamment en cas d épidémie. Différentes toxidermies sont à l origine d éruptions bulleuses. La fréquence de la polymédication accentue le risque de survenue de toxidermie. Les plus redoutées sont les nécrolyses épidermiques toxiques (syndromes de Steven- Johnson et de Lyell). Elles sont rares et surviennent dans un délai de 7 à 21 jours après le début du traitement inducteur. Leur pronostic est très défavorable, jusqu à 30% de mortalité dans le syndrome de Lyell. 13 Les autres dermatoses bulleuses auto-immunes de type Tableau 2. Diagnostics différentiels les plus fréquents en phase bulleuse (Adapté de réf. 12 ). Formes de dermatoses bulleuses d origine infectieuse Herpès et zona : fréquentes, éruption aiguë, localisations évocatrices, péribuccale ou génitale (herpès) et dermatome (zona) Gale bulleuse Impétigo bulleux streptococcique ou staphylococcique Dermo-hypodermite, fasciite nécrosante Epidermolyse staphylococcique ou streptococcique par toxines exfoliantes (fièvre, foyer infectieux) Erythème polymorphe bulleux (herpès et mycoplasme) Formes de dermatoses bulleuses d origine auto-immune Dermatose bulleuse auto-immune sous-épidermique : pemphigoïde bulleuse, pemphigoïde cicatricielle, dermatose à IgA, dermatite herpétiforme Epidermolyse bulleuse acquise Dermatose bulleuse auto-immune intra-épidermique : pemphigus vulgaire Formes de toxidermie bulleuse Formes bénignes : Réaction de photosensibilité ou phototoxicité Erythème pigmenté fixe Erythème polymorphe bulleux (médicamenteux) Formes malignes : Nécrolyse épidermique toxique (syndromes de Steven-Johnson et de Lyell) Métaboliques Porphyrie cutanée tardive Autres causes Dermatoporose Escarres Physiques (brûlure, frottements, etc.) 2052 Revue Médicale Suisse 6 novembre 2013

5 sous-épidermique (pemphigoïde muqueuse, pemphigoïde cicatricielle, épidermolyse bulleuse acquise) ou intra-épidermique (pemphigus vulgaire) sont moins fréquen tes chez les sujets âgés que la pemphigoïde bulleuse et leur diagnostic sera établi par des analyses immunologiques et immunopathologiques. La porphyrie cutanée tardive est une maladie rare qui débute à l âge adulte et se manifeste par une fragilité cutanée, une hyperpigmentation, puis par des lésions cutanées bulleuses au niveau des zones photo-exposées (visage et mains). Le plus souvent de type sporadique (plus rarement familiale), elle est due à un déficit en uroporphyrinogènedécarboxylase (enzyme de la chaîne de biosynthèse de l hème). Le diagnostic est confirmé par le dosage des porphyrines dans les urines et dans les selles. conclusion La pemphigoïde bulleuse demeure une pathologie cutanée sévère et chronique. Sa présentation est parfois trompeuse et le diagnostic repose sur la concordance d éléments cliniques, pathologiques et immunologiques. Des symptômes simples (prurit, bulles) survenant chez une personne âgée doivent alerter d emblée sur la possibilité d une pemphigoïde bulleuse débutante, non seulement le spécialiste de la peau, mais aussi le médecin de premier recours et le gériatre. Remerciements Nous remercions le Dr Emmanuel Laffitte, Consultation des maladies auto-immunes, et Lionel Fontao, Laboratoire de dermatologie, Service de dermatologie, HUG, pour leur relecture attentive. Les auteurs n ont déclaré aucun conflit d intérêt en relation avec cet article. Implications pratiques Chez le sujet âgé, le diagnostic de pemphigoïde bulleuse doit être évoqué devant un prurit chronique, même en l absence d éruption bulleuse Le traitement de la pemphigoïde bulleuse nécessite l introduction rapide et prolongée d une corticothérapie en topique ou PO Le risque élevé de rechutes et le fort taux de mortalité à un an imposent une surveillance spécialisée régulière Bibliographie 1 * Schmidt E, Zillikens D. Pemphigoid diseases. Lancet 2013;26: * Langan SM, Groves RW, West J. The relationship between neurological disease and bullous pemphigoid : A population-based case-control study. J Invest Dermatol 2011;131: Bastuji-Garin S, Joly P, Lemordant P, et al. Risk factors for bullous pemphigoid in the elderly : A prospective case-control study. J Invest Dermatol 2011;131: Lloyd-Lavery A, Chi CC, Wojnarowska F, et al. The associations between bullous pemphigoid and drug use : A UK case-control study. JAMA Dermatol 2013; 149: Reich A, Ständer S, Szepietowski JC. Pruritus in the elderly. Clin Dermatol 2011;29: * della Torre R, Combescure C, Cortés B, et al. Clinical presentation and diagnostic delay in bullous pemphigoid : A prospective nationwide cohort. Br J Dermatol 2012;167: ** Bakker CV, Terra JB, Pas HH, et al. Bullous pemphigoid as pruritus in the elderly : A common presentation. JAMA Dermatol 2013;26: * Hertl M, Schmidt T. Underrecognition of the heterogeneous clinical spectrum of bullous pemphigoid. JAMA Dermatol 2013;26: * Bernard P, Charneux J. Bullous pemphigoid : A review. Ann Dermatol Venereol 2011;138: Bernard P, Reguiai Z, Tancrède-Bohin E, et al. Risk factors for relapse in patients with bullous pemphigoid in clinical remission : A multicenter, prospective, cohort study. Arch Dermatol 2009;145: ** Joly P, Baricault S, Sparsa A, et al. Incidence and mortality of bullous pemphigoid in France. J Invest Dermatol 2012;132: Saurat JH, Grosshans E, Laugier P, Lachapelle JM (eds). Dermatologie et maladies sexuellement transmissibles. Paris : Masson, 2009; Downey A, Jackson C, Harun N, Cooper A. Toxic epidermal necrolysis : Review of pathogenesis and management. J Am Acad Dermatol 2012;66: * à lire ** à lire absolument Revue Médicale Suisse 6 novembre