TRAITEMENTS MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIE MÉDICAMENTS IMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE. Sophie PERRIN Pharmacien

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1 TRAITEMENTS MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIE MÉDICAMENTS IMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Sophie PERRIN Pharmacien

2 TRAITEMENT DU CANCER = APPROCHE MULTIDISCIPLINAIRE Traitements médicamenteux : - Chimiothérapie - Hormonothérapie Radiothérapie : - exclusive / concomitante - Immunothérapie - Thérapies ciblées - curative / palliative - externe / curiethérapie Chirurgie : - curative - palliative - réparatrice

3 PRINCIPES DE LA CHIMIOTHÉRAPIE ANTI-CANCÉREUSE

4 CLASSIFICATION Alkylants Intercalants Antimétabolites Inhibiteurs topo-isomérases 1 et 2 Poisons du fuseau Autres

5 ACTION / CYCLE CELLULAIRE

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7 SITES D ACTION CELLULAIRES Synthèse d ADN Antimétabolites (Synthèse bases) : 5Fu ADN Agents Alkylants (ponts ADN) : Oxazophorine (endoxan) Sels de platine (cisplatine) Transcription de l ADN Duplication de l ADN Inhibiteurs des Topoisomérases : Irinotecan, etoposide Mitose Agents Intercalants (double hélice ADN) : Anthracycline ( doxorubicine) Poisons du fuseau : taxoides (taxol) vinca-alcaloïdes (navelbine)

8 POLYCHIMIOTHÉRAPIE Objectif = améliorer le pronostic Rationnel effet additif ou synergique cibles différentes prévenir résistances synchronisation / recrutement Facteur limitant = toxicité

9 RÉSISTANCE AUX ANTICANCÉREUX Différents mécanismes diminution entrée défaut activation / désactivation altération cibles altération mécanismes mort cellulaire Gènes MDR (Multi Drug Resistance)

10 Exclusive PLACE CHIMIOTHÉRAPIE / STRATÉGIE Hémopathies : leucémies... Adjuvante éradiquer d'éventuelles micro-métastases Néo-adjuvante faciliter l'acte chirurgical éradiquer d'éventuelles micro-métastases Métastatique majorité des indications Chimiosensibilité

11 RADIO-CHIMIOTHÉRAPIE Deux approches Séquentielle Concomitante Agents radio-sensibilisants Sels de Pt Domaines d applications VADS, canal anal, pancréas, vessie, bronchiques

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13 CLASSIFICATION PRINCIPALES MOLÉCULES

14 ALKYLANTS Premières molécules (moutardes N) Nombreux médicaments Multiples indications Mécanisme général = forment des liaisons covalentes ADN (ponts intra ou inter-brins) = altération de la réplication

15 ALKYLANTS : OXAZOPHORINES Cyclophosphamide ENDOXAN Ifosfamide HOLOXAN Indications multiples LMNH, sein... immunosuppression Toxicité vésicale formation acroléine = cystite hématurique prévention hydratation mesna UROMITEXAN Per os ou injectable

16 ALKYLANTS : SELS DE PLATINE Cisplatine Molécule majeure : K bronchique, ovaires, ORL... Toxicité rénale +++ (nécrose tubulaire) Hydratation toujours et plusieurs schémas : ex 12h avant et 6h après chimio Neurotoxicité et ototoxicité Carboplatine Moindre néphrotoxicité Surveillance fonction rénale, prescription en AUC Oxaliplatine Colon-rectum Pas de néphrotoxicité Neurotoxicité

17 INTERCALANTS : ANTHRACYCLINES Intercalation double hélice (structure plane) Doxorubicine ADRIBLASTINE Epi-adriamycine FARMORUBICINE Idarubicine ZAVEDOS Classe majeure : sein, LMNH, LA... Cardiotoxicité cumulative Respect Dose Maximale Cumulative Doxorubicine : 550 mg/m² Epirubicine : 900 mg/m² Idarubicine : 400 mg/m² Cardioprotection : Dexrazoxane CARDIOXANE

18 INTERCALANTS : ANTHRACYCLINES Cardiotoxicité Formes liposomales : Caelyx et Myocet Moindre au niveau cardiaque => Doses maximales cumulées Moindre pour digestif = Neutropénies = Alopécies

19 INTERCALANTS : ANTHRACÈNE- DIONES Mitoxantrone NOVANTRONE K sein, prostate, LA Autre indication = certaines formes de SEP (Elsep) Egalement cardiotoxique Leucémogène

20 ANTIMÉTABOLITES Inhibition de la synthèse des nucléotides = structures proches bases puriques, pyrimidiques ou folates Antifolates Methotrexate Antagonistes pyrimydiques 5 FU / Cytarabine / Gemcitabine Antagonistes puriques mercaptopurine, thioguanine cladribine, fludarabine

21 ANTIMÉTABOLITES : 5 FLUORO- URACILE Drogue majeure Colon-rectum + autres K digestifs ORL Administration ambulatoire courante systèmes administration continue (diffuseur, pompe) Existence voie orale Risque photosensibilisation Protection bras perfusé Association ac folinique : potentialisation action

22 ANTIMÉTABOLITES : MÉTHOTREXATE Hémopathies +++ Immuno-suppression Antidote = acide folinique Utilisation séquentielle! Methotrexatémie Toxicité rénale hyper-hydratation alcalinisation urines Photosensibilisation

23 ANTIMÉTABOLITES : CYTARABINE Leucémies Aiguës +++ Traitement entretien en ambulatoire : voie sous-cutanée Toxicité hématologique dose-dépendante Conjonctivite : collyre corticoïde

24 INHIBITEURS TOPO-ISOMÉRASES TI : enzymes de réparation ADN indispensables (torsion excessive) Inhibiteurs TI 2 Etoposide Vépeside Inhibiteurs TI 1 Irinotecan Campto Topotecan Hycamtin

25 INHIBITEUR TI 2 : ETOPOSIDE Indications larges K bronchiques testis hémopathies Toxicité cardio-vasculaire hypotension Forme orale Forme phosphate Intérêt stabilité / concentration

26 INHIBITEURS TI 1 Irinotecan CAMPTO colon-rectum ++ syndrome cholinergique Hypersalivation, hypotension, hypersudation, malaise, troubles de l accommodation Prémédication par atropine Topotecan HYCAMTIN K ovaire avancé

27 POISONS DU FUSEAU Action au niveau du fuseau mitotique, ciblée sur la tubuline Taxanes = inhibition dépolymérisation Vinca-alcaloïdes = inhibition de la polymérisation

28 POISONS DU FUSEAU : ALCALOÏDES DE LA PERVENCHE Vincristine ONCOVIN, Vindésine ELDISINE, Vinblastine VELBE hémopathies ++ Vinorelbine NAVELBINE K bronchique NPC Sein Voie orale Neurotoxicité (irréversible), voie intratéchale interdite hématotoxicité Extravasation, veinite

29 POISONS DU FUSEAU : TAXANES Paclitaxel TAXOL K sein K ovaire K bronchique Docetaxel TAXOTERE K sein K bronchique Prostate Hypersensibilité prémédications ++ Corticoïdes, antihistaminiques H1 (Atarax ) et H2 (raniplex ) Neurotoxicité

30 AUTRES Bléomycine agent scindant ADN testis, Hodgkin Toxicité pulmonaire : surveillance clinique / EFR Hyperthermie : paracétamol en préventif L-asparaginase Kidrolase inhibition synthèse protéique LAL Pb : allergie : Crisantaspase Erwinase (ATU nominative) Pegasparaginase Oncaspar (ATU nominative)

31 NOUVEAUTÉS 2012 Cabazitaxel JEVTANA Nouveau taxane K prostate méta Toxicité digestive (diarrhées) Eribuline HALAVEN Halicondrine (apparenté aux taxanes) K sein méta Toxicité neurologique (neuropathies périphériques)

32 ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES Intra-veineuse +++ bolus / perfusion / perfusion continue Autres IM, SC intrathécale locale (externe ou interne)

33 ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES Extravasation Simple réaction inflammatoire à nécrose dermohypodermique Risques variables selon molécules Nécrose sévère : Platines, Doxorubicine, Alcaloïdes pervenche Irritation : Taxanes, Endoxan, Holoxan, Prise en charge Arrêter la perf maintenir le dispositif en place Aspirer le sang (5ml) Injecter 10ml NaCl (dilution) puis aspirer le max de liquide Délimiter les contours de l extravasation Appliquer pommade calmante (hémoclar, cold cream, ) Surveillance clinique

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36 ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES Prise en charge spécifique Extravasation anthracyclines : Dexrazoxane 1000mg/m² J1et J2 500mg/m² J3 Perfusion dans autre veine Protocole de prise en charge des extravasations rédigé et validé sur le CHUB Disponible sur intranet : pole pharmaceutique / unité de pharmacotechnie Kit extravasation dans service

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38 FORMES ORALES

39 ANALOGUES DU 5-FU Capecitabine XELODA K colo-rectal, K sein et estomac mg/m² - matin et soir 14 jours 1 semaine repos Disponible en pharmacie de ville Toxicités Digestive: diarrhées Cutanée: syndrome main/pied Hématologique Intérêt / perfusion continue mais observance

40 VINORELBINE NAVELBINE Substitution injection IV unique 25 ou 30 mg/m² IV : 60 ou 80 mg/m² PO Intérêt Monothérapie disponible en ville J8, J15 des schémas d association Problème Faible marge thérapeutique Toxicité hématologique

41 AUTRES Etoposide CELLTOP Temozolomide TEMODAL SNC (disponible à la pharmacie de l hôpital) Estramustine ESTRACYT PURINETHOL, LANVIS, NATULAN HydroxyUrée HYDREA CHLORAMINOPHENE, ALKERAN

42 MÉDICAMENTS IMMUNO-MODULATEURS

43 INTERFÉRON ALPHA ROFERON, INTRONA Propriétés antivirales activation NK et macrophages antiprolifératives Indications: hépatites, maladie de système, lymphome, LMC, mélanome EI: sd pseudogrippal, troubles hémato, sd dépressif, dysthyroidies

44 AUTRES EXEMPLES Interleukine 2 PROLEUKIN Cancer du rein métastatique Activité immunomodulatrice de IL-2 BCG lyophilisé IMMUCYST K vessie voie endovésicale Vaccin K col de l utérus papillomavirus Gardasil / Cervaxis Avenir = vaccinothérapie?

45 THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES UNE RÉVOLUTION EN MARCHE

46 DÉFINITION Rentrer dans l intimité de la cellule Cibler une anomalie moléculaire Protéines et enzymes impliquées dans les processus de prolifération, d apoptose, d angiogénèse ou de régulation du cycle cellulaire = cible thérapeutique Cible 1 : Inhibition signaux de prolifération Cible 2 : Inhibition angiogénèse tumorale

47 Cellule normale Cellule cancéreuse Signal Signaux de multiplication cellulaire Signaux de mort cellulaire Signaux de multiplication cellulaire Signaux de mort cellulaire Processus mis en jeu : Survie cellulaire Protection contre l apoptose Migration cellulaire Invasion Angiogénèse Prolifération cellulaire

48 CIBLE 1 : INHIBITEUR DE LA TRANSDUCTION DU SIGNAL Transduction du signal stimulé par : Facteurs de croissance épithéliaux (HER) Les tyrosines kinases Les sérines thréonines kinases Transduction bloquée par : Ac monoclonaux compétitifs des facteurs de croisssance TKI compétitifs de l ATP Inhibiteur de sérine thréonine kinase Ce blocage entraine une prolifération cellulaire et une de l apoptose (= mort cellulaire)

49 ANGIOGENÈSE TUMORALE Après division anarchique Tumeur de petite taille s arrête de croître 1mm 3 Angiogenèse Nouveaux vaisseaux à partir réseau pré-existant Nécessaire croissance tumorale phénomène métastatique L angiogenèse = phénomène complexe Interaction coordonnée entre différentes protéines, différentes voies signalétiques et différents types cellulaires Chacune des étapes = cible thérapeutique potentielle

50 ANGIOGENÈSE TUMORALE La tumeur produit un signal (dont le VEGF) qui stimule la prolifération des vaisseaux sanguins avoisinants

51 CIBLE 2 :ANGIOGENÈSE TUMORALE Avantages théoriques de l approche antiangiogenèse Sélectivité (néo-vaisseaux) Activité potentielle dans tous les types tumoraux Risque limité de voir apparaître des mécanismes de résistance (stabilité génétique des cellules endothéliales) Accès direct des médicaments à leur cible Association possible avec d autres approches thérapeutiques (anti-proliférative ) Effet thérapeutique non cytotoxique

52 DEUX APPROCHES POUR CIBLER LES VAISSEAUX DE LA TUMEUR Thérapie angiostatique Inhibition de la formation de nouveaux vaisseaux Blocage de la croissance tumorale Ciblage vasculaire par thérapie angiotoxique Destruction de vaisseaux tumoraux préexistants Phénomène de nécrose tumorale

53 STRATÉGIES POUR INHIBER L ANGIOGENÈSE TUMORALE Ciblage des molécules impliquées dans la formation des néo-vaisseaux Facteurs angiogéniques de l hôte / tumeur (cg VEGF, FGF, PDGF) Stimulateurs des facteurs angiogéniques (cg COX-2, oncogènes, gènes suppresseurs de tumeurs ) Ciblage des facteurs de survie des cellules endothéliales VEGF VEGF-R Intégrines Angiopoietin-1 Ciblage des MMP (Matrix Metallo Protéases)

54 APPLICATIONS PRATIQUES EN 2013

55 MOLÉCULES EXISTANTES EN 2013 Origine DCI Nom commercial Cible Cancer AC Trastuzumab Herceptin HER2 Sein/estomac Cetuximab Erbitux EGFR CCR/ORL/CBNPC Bévacizumab Avastin VEGF CCR/ CBNPC/ SEIN/ REIN / OVAIRE Rituximab Mabthera CD20 Lymphomes / LLC Panitumumab Vectibix EGFR CCR TKI Erlotinib Tarceva EGFR CBNPC/Pancréas Gefitinib Iressa EGFR CBNPC Lapatinib Tyverb EGFR Sein Sorafenib Nexavar CHC / Rein Sunitinib Sutent Rein Imatinib Glivec LMC Temsirolimus Torisel Rein Evérolimus Afinitor Rein

56 QUELQUES EXEMPLES DCI/ nom commercial Cible / Indications Particularités Toxicités Cetuximab ERBITUX Inhibition liaison ligand/egfr CCR méta ORL en assoc à Rxth Mutation Kras facteur prédictif de non réponse Réaction allergique Rash, acnée Diarrhées Asthénie Trastuzumab HERCEPTIN Anti HER2 Sein (adjuvant et métastatique) Estomac méta Surexpression chez 20% des tumeurs Cardiaque (CI avec anthracyclines) Réaction allergique Bévacizumab AVASTIN Anti VEGF En association à la CT Sein,CCR, poumon, rein en situation méta HTA Réaction allergique Hémorragie et thrombose artérielle Perforation intestinale Retard cicatrisation

57 QUELQUES EXEMPLES DCI/ nom commercial Cible / Indications Particularités Toxicités Sunitinib SUTENT Anti VEGF, TKI, antiangiogénèse Rein avancé, GIST Produit per os Disponible en ville IM Asthénie HTA Hémorragies Sd main pied Sorafénib NEXAVAR Blocage nbeuses TK CHC, rein méta Produit per os Disponible en ville IM Asthénie HTA Sd main pied Diarrhées Evérolimus AFINITOR Inhibe protéine MTOR Produit per os Disponible en ville IM Diarrhées Tox cutanée Toux, dyspnée Infections

58 EN RÉSUMÉ Virage monumental +++ Concepts Pronostic Axe traitement biologie K +++ Avenir proche On ne traite plus des entités cliniques On traite des entités cellulaires Traitement «à la carte»

59 (ANTI)- HORMONOTHÉRAPIE CANCER DU SEIN CANCER DE LA PROSTATE

60 CANCER DU SEIN

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62 CANCER DU SEIN Rôle majeur dans la prise en charge R+ = facteur thérapeutique = pronostic Principe = diminuer taux et/ou effets des estrogènes prolifération et différentiation cellulaire Efficacité liée présence de récepteurs hormonaux post-ménopause (bon pronostic) Castration en pré-ménopause

63 CANCER DU SEIN Quatre classes thérapeutiques Anti-estrogènes Progestatifs Inhibiteurs de l aromatase Analogues LH-RH Positionnement thérapeutique Traitement adjuvant (+chir +/- RT +/- chimio) Métastatique Alternative CT Métastases osseuses, cutanées, cérébrales ++

64 ANTI-ESTROGÈNES Per os: Tamoxifène NOLVADEX (chef de file), Toriméfène FARESTON Injectable IM: Fulvestrant FASLODEX Inhibition de la synthèse E Fixation estradiol-r Indications thérapeutiques Traitement adjuvant = 5 ans Formes métastatiques Toxicités: leucorrhées, saignements, bouffées de chaleur, risque thrombose, risque K endomètre

65 PROGESTATIFS MedroxyP PRODASONE FARLUTAL Megestrol MEGACE P à fortes posologies = blocage axe hypophysoovarien (=contraception!) = baisse des taux E Effets indésirables (> anti-e : les plus mal tolérés mais pas K endomètre) Aménorrhée Hémorragies Thrombophlébite Prise de poids HTA Hyperglycémie

66 ANTI-AROMATASES Aromatase = enzyme transformation androgènes en estrogènes Principale voie / femme ménopausée Inhibiteur 1ère génération : aminogluthétimide Action non sélective (Aminogluthémide ORIMETENE ) Nouvelles générations +++ Letrozole FEMARA, Anastrozole ARIMIDEX Exemestane AROMASINE

67 ANTI-AROMATASES Indications = élargissement ++ Phase métastatique Adjuvant À la place tamoxifène Après tamoxifène : switch lors ménopause (exemestane) Une prise orale / jour Toxicités: Arthralgies myalgies +++ Bouffées de chaleur Sécheresse vaginale Saignements Biologique (hépatique, cholestérol)

68 ANALOGUES LH-RH Suppression axe hypophyso-gonadique Effondrement taux E Castration chimique Femme pré-ménopausée uniquement Indications Phase métastatique +++ Adjuvant Formes = longue durée action Goséréline ZOLADEX 3,6mg (implant SC/mois) Leuproréline ENANTONE 3,75mg (IM en LP/mois)

69 Cancer du sein Pré- Ménopause Post- Ménopause Anti-E L1 L2 Progestatifs L2 L2 I Aromatase - L1 Analogues LH-RH L1 -

70 CANCER DE LA PROSTATE

71 CANCER DE LA PROSTATE Diminuer production et effets / androgènes Hormonothérapie base prise en charge / phases métastatiques Trois classes médicamenteuses Analogues LH-RH Anti-androgènes Estrogènes Corticoïdes

72 CASTRATION Chirurgicale ++ sf si refusée Chimique = analogues LH-RH Inhibition sécretion FSH et LH = baisse taux estrogènes et testostérone Formes LP Triptoréline DECAPEPTYL 11,25mg (injlp/3 mois), Goséréline ZOLADEX 10,8mg (implant SC/3 mois), Leuproréline ENANTONE 11,25mg (injlp/3 mois) et 30mg (injlp/6 mois), Buséréline SUPREFACT (nasal) Effets indésirables Bouffées de chaleur Troubles libido, impuissance Traitement historique 2 prix Nobel en 1966 et 77

73 Hypothalamus MÉCANISME D ACTION Analogues LHRH LHRH Ante- Hypophyse CRH corticoïdes surrénale stéroïdes FSH LH ACTH ketoconazole Castration chirurgicale Distilbene testostérone RA Testicule Anti-androgenes Cancer Prostate

74 ANTI-ANDROGÈNES Interaction avec différents R aux A Médicaments (stéroïdiens ou non) cyprotérone ANDROCUR po flutamide EULEXINE po nilutamide ANADRON po bicalutamide CASODEX po Phase métastatique Associés à une castration Effets indésirables Troubles digestifs Gynécomasties Bouffées de chaleur

75 ESTROGÈNES Estramustine ESTRACYT Hormono- et CT Diéthylstilbestrol DISTILBENE Reste utilisé Risque cardiovasculaire HTA/Thromboembol +++

76 CONCLUSION Prise en charge du cancer = stratégie multitraitement et multidisciplinaire Rôle IDE en cancérologie +++ Prévention des évènements indésirables Chimiovigilance

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