Cas clinique en pathologies inflammatoires

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1 Cas clinique en pathologies inflammatoires Dr. Elisabeth ASLANGUL Médecine Interne Groupe Hospitalier Hôtel Dieu/Cochin Pr. Franck PAGES Immunologie Hôpital Européen Georges Pompidou Faculté de Médecine Paris Descartes

2 Cas clinique n 1 Lupus Erythémateux Systémique

3 LES: le cas clinique Madame X, âgée de 33 ans est hospitalisée pour une polyarthrite inflammatoire touchant les doigts, les poignets et les chevilles, accompagnée de poussées fébriles intermittentes traitées sans succès en ville par des antibiotiques. A l interrogatoire elle signale des épisodes de décoloration des doigts avec sensation de «doigt mort»en hiver, et une intolérance au soleil. La mère de Madame X est traitée pour une maladie de Basedow. L examen clinique montre, une pâleur et un subictère conjonctival. On note une éruption papulo-érythémateuse du cou et de la partie supérieure du tronc, des pétéchies et des lésions de grattage sur les membres inférieurs. Les articulations douloureuses sont chaudes et tuméfiées. La TA est à13/8 au repos. L examen cardiaque et pulmonaire est normal. Cas clinique extrait du livre : «Immunopathologie et réactions inflammatoires» de Bernard Weill et Frédéric Batteux; Ed. de boeck

4 LES: le cas clinique 1) Quels éléments cliniques plaident en faveur d un LES? Madame X, âgée de 33 ans est hospitalisée pour une polyarthrite inflammatoire touchant les doigts, les poignets et les chevilles, accompagnée de poussées fébriles intermittentes traitées sans succès en ville par des antibiotiques. A l interrogatoire elle signale des épisodes de décoloration des doigts avec sensation de «doigt mort»en hiver, et une intolérance au soleil. La mère de Madame X est traitée pour une maladie de Basedow. L examen clinique montre, une pâleur et un subictère conjonctival. On note une éruption papulo-érythémateuse du cou et de la partie supérieure du tronc, des pétéchies et des lésions de grattage sur les membres inférieurs. Les articulations douloureuses sont chaudes et tuméfiées. La TA est à13/8 au repos. L examen cardiaque et pulmonaire est normal. Cas clinique extrait du livre : «Immunopathologie et réactions inflammatoires» de Bernard Weill et Frédéric Batteux; Ed. de boeck

5 LES: le cas clinique 1) Quels éléments cliniques plaident en faveur d un LES? - les antécédents familiaux d auto-immunité -la fièvre - la polyarthrite -le syndrome de Raynaud - l intolérance au soleil

6 LES: les données biologiques 2) Quels examens biologiques sont utiles pour poser le diagnostic de LES?

7 LES: les données biologiques 2) Quels examens biologiques sont utiles pour poser le diagnostic de LES? - VS, CRP, électrophorèse des protides -Bilan du complément : CH50, C3, C4 - recherche d anticorps anti-nucléaires (AAN) + - recherche d anticorps anti-adn natif - recherche d anticorps spécifiques d antigènes nucléaires solubles

8 LES: les données biologiques 2) Quels examens sont utiles pour rechercher des complications?

9 LES: les données biologiques 2) Quels examens sont utiles pour rechercher des complications? - créatininémie -ratio protéinurie/créatininuriesur échantillon, et/ou protéinurie des 24 heures - étude du sédiment urinaire (ECBU) avec recherche d hématurie, d une leucocyturie et de cylindres urinaires - biopsie rénale si protéinurie sup 0,5 g/jour (hors infection urinaire) avec examen en microscopie optique et en immunofluorescence. -NFS réticulocytes, bilan martial, test de Coombs direct et indirect, Ac anti-plaquettes, - Bilan de coagulation (TCA ++) - Recherche d Ac anti-phospholipides - Examens d imagerie (thorax squelette, système nerveux, )

10 LES: les données biologiques Résultats d examens biologiques Hématies: 3, /L Hémoglobine: 9 g/dl VGM: 87 fl Réticulocytes: 150 G/L Leucocytes: 3, /L PNN : 55 % Lymphocytes: 40 % Monocytes: 5 % Plaquettes: /mm 3 VS: 90 mm à la 1 ère heure CRP < 5 mg/l Créatininémie: 110 µmol/l ASAT: 33 UI/l ALAT: 30 UI/l PAL: 368 UI/l BiliTotale: 125 µmol/l (5-17 µmol/l) Bililibre: 50 µmol/l (3-12 µmol/l) Biliconjuguée: 75 µmol/l (inf. 5 µmol/l) Haptoglobine: 0,1 g/l(n: 0,9 à 2,5) CH50, C3, C4 abaissés TCA: 55 sec (N: 35 sec)

11 LES: physiopathologie Maladie auto-immune non spécifique d organe CONNECTIVITE Pourquoi une immunisation contre des composants du noyau des cellules?

12 LES: physiopathologie 1) Terrain # Génétique :. Déficits en C1q, C2, C4. Polymorphismes STAT4, PTPN22, CD3ζ, PP2Ac, IL-10. Anomalie du nombre de copies d un gène TLR7, C4 (d après Tsokos GC, NEJM 2011) # Environnement :. Tabac, exposition UV, virus EBV # Hormonal :. Chromosome X. Grossesse # Epigénétique:. Hypométhylation de gènes (ex CD40L)

13 LES: physiopathologie # Immunorégulation:.LymphoT: (d après Tsokos GC, NEJM 2011).LymphoB: augmentation des la signalisation précoce (Crispin JC et al, Trends MolMed2010;TsokosGC, NEJM 2011)

14 LES: la physiopathologie 2) Mauvaise gestion immunitaire du processus apoptotique apoptose fragmentation de la chromatine nucléosomes association de 4 paires d'histones H2A-H2B, H3 et H4, autours desquelles s'enroule un ADN double brin -> à la surface des cellules apoptotiques -> relargués dans le milieu extérieur nucléosomes Ro/SSA Phosphatidyl-sérine cellule apoptotique

15 LES: la physiopathologie démasquage d Ag séquestrés ou cryptiques rupture de tolérance vis àvis d épitopesprésents au sein du nucléosome auto-immunisation. maturation des DC (TLR7/TLR9). éducation des T CD4. activation deslymphob anti-dna ou anti-nucléosome (d après Hedberg A et al, Arthritis Research& Terapy 2011)

16 LES: les données biologiques 2) Quels examens biologiques sont utiles pour poser le diagnostic de LED? - VS, CRP, electrophorèse des protides -Bilan du complément : CH50, C3, C4 - recherche d anticorps anti-nucléaires (AAN) + - recherche d anticorps anti-adn natif - recherche d anticorps spécifiques d antigènes nucléaires solubles

17 LES :les anticorps anti-nucléaires (AAN). Détectés chez 99% des patients en poussée. contre différents composants nucléaires : ADN, histones, ribonucléoprotéines.. Test d'immunofluorescence indirecte sur un frottis de cellules HEp-2 (ex : 1/160 ) Fluorescence homogène -> Ac anti-adn natif, anti-histones Fluorescence mouchetée - > Ac anti-ribonucléoprotéines mitose nég. en trou de serrure mitose pos. chromosomes fluorescents

18 LES :les anticorps anti-nucléaires (AAN). Positifs à titre significatif au cours du LES (sup. 1/160 ). La probabilitéd'avoir un LES est inférieure à0.14 % si les AAN sont neg. mais non spécifique du LES. sujets normaux (2%. avec l âge). le syndrome de Gougerot-Sjögren(68 %). la sclérodermie (40 à75 %). l'arthrite rhumatoïde juvénile (16 %). polyarthrite rhumatoïde (25 à 50 %). le lupus induit (20-80 %). Interprétation en fonction de la clinique. doublée d'une détermination de la spécificitéde ces anticorps - Ac anti-adn natif -Acanti-Sm

19 LES: les données biologiques 2) Quels examens biologiques sont utiles pour poser le diagnostic de LED? - VS, CRP, electrophorèse des protides -Bilan du complément : CH50, C3, C4 - recherche d anticorps anti-nucléaires (AAN) + - recherche d anticorps anti-adn natif - recherche d anticorps spécifiques d antigènes nucléaires solubles

20 LES: les anticorps anti-adn natif ou àdouble brin Caractère capital de leur découverte pour le diagnostic. sensibilité85 %, spécificité99 %. IgG anti-adn natif(forte affinité). IgM anti-adn natif non spécifiques (PR, hépatites,infections ) Trois techniques utilisées : Par ordre de spécificitédécroissante - la radio-immunologie (test de Farr) - l'immunofluorescence indirecte (IFI) sur Crithidia luciliae - les dosages immuno-enzymatiques (ELISA)

21 LES: les anticorps anti-adn natif ou àdouble brin Caractère capital de leur découverte pour le pronostic. Titre des Acanti ADNn// l'évolutivitédu LED. Augmentation rapide du titre : atteinte viscérale (atteinte rénale)? Pourquoi une atteinte rénale préférentielle? -Nucléosomesàla surface de la MBG -Immuns complexes sur la MBG et dans la matricemésangiale (d après Hedberg A et al, Arthritis Research& Terapy 2011)

22 LES: les données biologiques 2) Quels examens biologiques sont utiles pour poser le diagnostic de LED? - VS, CRP, electrophorèse des protides -Bilan du complément : CH50, C3, C4 - recherche d anticorps anti-nucléaires (AAN) + - recherche d anticorps anti-adn natif - recherche d anticorps spécifiques d antigènes nucléaires solubles

23 LES: les anticorps anti-antigènes nucléaires solubles (anti-ena ou ECT) Anticorps anti-antigènes nucléaires solubles (anti-ena ou ECT). Reconnaissent des épitopes ribonucléoprotéiques. Recherchés par : - Immunoprécipitation en gélose (technique d'ouchterlony) -Immunodots: résultats parfois difficiles àinterpréter -ELISA -Multiplex arcs de précipitation Anti-Sm* (Spécifique du LED) % Anti-RNP % Anti-Ro/SSA (BAV congénital foetal) % Anti-La/SSB 5-15 % Anti-PCNA (atteinte rénale et neurologique) rare <5 %. * Anti-SM: sensibilité8 %, spécificité100 %. Non corrélés àl évolutivitéde la maladie

24 LES: les données biologiques Les résultats des examens complémentaires sont les suivants: - Anticorps antinucléaires: 1/1280 -Anticorps anti-adn natifs:. IgGanti-ADN natif: 75 Unités (N < 20 Unités). Ac anti-adn sur Crithidia luciliae: 1/160 - Anticorps anti-ag nucléaires solubles :. Acanti-Sm: positifs. Acanti-RNP: positifs. Ac anti-ro/ssa: négatifs. Ac anti-la/ssb: négatifs Parmi les auto-anticorps présents chez Madame X, ceux qui sont caractéristiques de la maladie lupiquesont : IgG anti-adn natif Ac Anti-Sm

25 Development of Autoantibodies before the Clinical Onset of Systemic Lupus Erythematosus (ArbuckleMr et al, NEJM 2003) 130 patients atteints de LES analysés (sérum de 3 à 9 ans avant le diagnostic)

26 LES: les explorations rénales - Anomalies principalement glomérulaires, tubulo-interstitielles et parfois vasculaires - Lésions actives, et lésions irréversibles. (photo dematice.org) -> La biopsie rénale de Mme X montre une atteinte de classe II: La classification del ISN/RPS 2003reconnaît 6 classes :. Les atteintesmésangialespures (classes I et II) de pronostic favorable.. Les glomérulonéphritesproliférativesfocales (classe III) ou diffuses (classe IV) qui menacent la fonction rénale, de même que certaines extra-membraneuses (classe V).

27 LES: les critères del ACR Critères de classification du LES (American College of Rheumatology), révisés en 1997 critères cliniques critères biologiques 4 critères simultanés ou successifs pour classer la maladie en LES

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