Chimiothérapie néo-adjuvante. Expérience du centre Jean-Perrin. Importance de la tumeur résiduelle et de la rémission histologique complète

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1 Chimiothérapie néo-adjuvante. Expérience du centre Jean-Perrin. Importance de la tumeur résiduelle et de la rémission histologique complète P. Chollet, H. Curé, S. Amat, M.-A. Mouret-Reynier et F. Penault-Llorca Depuis 1982, au centre Jean-Perrin, les patientes porteuses d un cancer du sein opérable, mais de volume important, ne permettant pas une chirurgie conservatrice, sont d emblée traitées par une chimiothérapie néo-adjuvante. Celle-ci a évolué au fil du temps avec cinq phases II successives en fonction de l arrivée des drogues majeures du cancer du sein (tableau 1). Initialement, le choix de la combinaison des agents cytotoxiques s est porté naturellement sur le protocole alors appliqué en situation adjuvante, à savoir le protocole AVCF, combinant sur plusieurs jours adriamycine, vincristine, cyclophosphamide et 5-fluoro-uracile (tableau 1). En effet, cette polychimiothérapie avec anthracyclines était en passe de montrer son efficacité dans une étude française multicentrique randomisée du groupe Oncofrance (AVCF versus CMF). Le bénéfice du protocole AVCF appliqué en adjuvant s est, du reste, confirmé à long terme. Le méthotrexate a été ajouté au début à l AVCF sans qu aucun bénéfice clinique supplémentaire n ait été observé ; il a été supprimé du protocole par la suite. 167 patients ont été traités par AVCF ± M (1-6). Avec la démonstration de l efficacité de la vinorelbine (Navelbine ) en situation métastatique, nous avons développé en 1991 un protocole de deuxième génération de chimiothérapie néo-adjuvante, le protocole NEM combinant Navelbine, épirubicine et méthotrexate, administrés en J1 et en J8 (tableau 1). La toxicité de cette combinaison s est avérée acceptable. Les résultats immédiats ont été tout à fait satisfaisants avec 90 % de réponses partielles objectives (RPO) et un taux de conservation mammaire de 87 %, tandis que le taux de réponses complètes pathologiques (prc) a, pour la première fois, dépassé la barre des 10 % (très exactement 14 %) selon la classification de B. Chevallier (3) chez 89 patientes (7). Une troisième génération de protocoles de chimiothérapie néo-adjuvante a pu naître grâce à la démonstration de l efficacité des facteurs de croissance hématopoïétiques pour intensifier la chimiothérapie conventionnelle. Nous avons repris le squelette du protocole le plus ancien, c est-à-dire l AVCF, et remplacé la vincristine par la vinorelbine (Navelbine ), plus hématotoxique, et nous avons remplacé l adriamycine par la THP-adriamycine. Du fait d une moindre cardiotoxicité de cet analogue, nous avons pu utiliser une dose double d anthracycline (60 mg/m 2 sur trois

2 294 Cancer du sein jours au lieu de 30 mg/m 2 dans le protocole AVCF). Et pour optimiser l intensification de cette combinaison, nous avons raccourci l intercure à quinze jours. Cependant, étant donné le risque d aplasie et ses conséquences infectieuses graves, ce protocole dit TNCF (tableau 1) a été réservé aux formes les plus graves des cancers du sein opérables. Nous avons sélectionné pour cela 69 patientes présentant au moins trois des sept caractéristiques suivantes : un jeune âge, une taille tumorale de plus de 3 cm (les tumeurs de ces patientes avaient une taille médiane de 4,2 cm par évaluation clinique ou de 3,7 cm par évaluation échographique), une atteinte ganglionnaire axillaire clinique (49 N1 et 6 N2), un grade III SBR (32 des 60 carcinomes canalaires invasifs), une phase S de plus de 5 % (29 fois sur 32 évaluations, réalisées par cytométrie en flux), des récepteurs hormonaux négatifs (32 sur 53 étudiés) ou un statut pré-ménopausique (85 % des patientes). Ce protocole de troisième génération s est révélé très efficace : augmentation significative du taux de prc à 34 % selon la classification de Chevallier, chiffre qui représente le taux le plus important qui soit publié dans la littérature (5). Toute notre expérience est basée sur six cures de chimiothérapie avant chirurgie. Tableau 1 - Protocoles de chimiothérapie néo-adjuvante réalisés au centre Jean-Perrin de 1982 à Protocole Cytostatiques Doses (mg/m2) Cycle Intervalle (nb de patientes) (jours) AVCF ± M Adriamycine 30 J1 (166) Vincristine 1 J1 Cyclophosphamide 300 J2 à J5 28 Fluoro-uracile 400 J2 à J5 Méthotrexate 20 J2 à J4 NEM Vinorelbine 25 J1 et J8 (112) Epirubicine 35 J1 et J8 28 Méthotrexate 20 J1 et J8 TNCF* THP-adriamycine 20 J1 à J3 (69) Vinorelbine 25 J1 et J4 21 Cyclophosphamide 300 J1 à J4 Fluoro-Uracile 400 J1 à J4 NET (50) Vinorelbine 25 J1 et J8 Epirubicine 35 J1 et J8 21 Paclitaxel 175 J9 TXT (86) Docetaxel 100 J1 21 FEC 100 Fluoro-uracile 500 J1 21 (40) Epirubicine 100 Cyclophosphamide 500 * Suivi de facteur de croissance hématopoïétique GM-CSF ou G-CSF pendant dix jours.

3 Chimiothérapie néo-adjuvante 295 Enfin, avec l avènement des taxanes dans le traitement du cancer du sein métastatique, nous avons réalisé deux autres essais thérapeutiques en situation néo-adjuvante : un essai docétaxel (Taxotère-TXT), monothérapie à la posologie optimale de 100 mg/m 2 pour un nombre optimal de six cures. Il s agit d une étude conjointe avec le CHU de Tours (P. Bougnoux) : 86 patientes on été incluses. Un taux de 21 % de prc a été observé ; un essai avec les trois familles majeures du traitement du cancer du sein dans une même association, le NET (Navelbine, epirubicine et Taxol ). 35 patientes ont été incluses. Alors qu un taux important de réponse objective a été observée en échographie (87 %), la prc n a été que de 13 % selon la classification de B. Chevallier, mais l analyse faite selon D. M. Sataloff (8) donne un taux plus élevé de 21 % (9). Par ailleurs, 40 patientes ont été traitées par FEC 100 ; il s agissait des patientes qui n avaient pas été incluses dans l un des cinq protocoles d essais de phase II (10). Ainsi, l expérience de vingt années de chimiothérapie néo-adjuvante au centre Jean-Perrin a cumulé 523 patientes, d un âge médian de 49 ans dont 55 % non ménopausées, avec des tumeurs de 40 mm de diamètre moyen, de stade II pour 75 % d entre elles, de stade III pour 25 %, de type carcinome canalaire invasif dans 80 % des cas, de grade I SBR dans 15 % des cas, de grade II dans 50 % des cas et de grade III dans 35 %. Quant à l efficacité de cette chimiothérapie d induction évolutive depuis 1982 : en terme de réponse tumorale, la réponse a été évaluée par trois méthodes : clinique, échographique et mammographique. L'évaluation échographique est pour nous la plus fiable ; elle est de surcroît assez bien corrélée à la réponse pathologique : en cas de réponse complète échographique, 50 % des tumeurs solides seront en prc ; à l'inverse, une absence de réponse ou une réponse partielle échographique sera sanctionnée par la persistance de tissu tumoral en histologie ; en terme de survie, avec un recul médian de 15,1 années pour le protocole AVCF ± M (extrêmes : 7,4 à 22,1), un recul médian de 9,29 ans pour le NEM (extrêmes : 1,7 à 12,4) et un recul médian de 9,8 ans pour le TNCF (extrêmes : 2,2 à 13), il est possible d apprécier la survie à cinq ans et à dix ans pour les trois protocoles de chimiothérapie première ; la survie globale (figure 1) et la survie sans rechute (figure 2) sont superposables quel que soit le protocole de chimiothérapie première utilisé. Nous ne montrons pas ici la survie des protocoles NET, TXT et FEC 100 qui ont un recul insuffisant. Au total, la réponse tumorale observée au centre Jean-Perrin est conforme à celle de la littérature ; et l objectif de conservation mammaire a été atteint dans 70 % des cas, tandis que la réponse complète histologique a évolué au fil du temps, passant de moins de 10 % à 34 %.

4 296 Cancer du sein Figure 1 - Courbe de survie globale selon le type de chimiothérapie d induction (SG). Figure 2 - Courbe de survie sans rechute selon le type de chimiothérapie d induction (SSR). Importance de la maladie résiduelle après chimiothérapie néoadjuvante La néoplasie mammaire est une affection composite associée à l expression de paramètres anatomiques, cliniques et biologiques variés, dont la présence définit pour chaque malade un niveau de risque de récidive impliquant la mise en œuvre d un traitement général associant la chimiothérapie et/ou l hormonothérapie. L adaptation du traitement loco-régional à chaque type de tumeur, ainsi que les traitements adjuvants (schématiquement, chimiothérapie chez la femme non ménopausée et hormonothérapie chez la femme ménopausée) ont permis d améliorer la survie des patientes. Depuis quelques années, il existe un regain d intérêt pour la chimiothérapie néo-adjuvante dans la prise en charge thérapeutique des sujets présentant, soit un cancer du sein localement avancé, soit un cancer du sein de taille notable, dans l objectif de : permettre une chirurgie conservatrice plus fréquente ;

5 Chimiothérapie néo-adjuvante 297 obtenir une meilleure éradication de la maladie métastatique par un traitement précoce avant le développement de clones résistants et alors que le facteur antiangiogénique potentiel sécrété par la tumeur primitive est toujours présent ; tester la chimio-sensibilité tumorale in vivo, malade par malade. L évaluation de cette chimio-sensibilité fournit l opportunité d examiner de manière dynamique de nombreux facteurs morphologiques, histo-pathologiques et biologiques de la tumeur, comme la promotion d une chimio-résistance, les mécanismes d apoptose et de prolifération, l invasivité cellulaire, etc. Ainsi, plusieurs auteurs ont étudié la possibilité de guider le choix des modalités thérapeutiques à titre individuel. L'utilisation croissante de la chimiothérapie néo-adjuvante et l amélioration de la survie des patientes grâce aux traitements adjuvants impliquent qu il est important d'identifier des paramètres cliniques, histo-pathologiques et biologiques associés à la réponse tumorale et à la survie. En attendant l identification et l usage clinique de tests biologiques décisifs, l utilisation des paramètres clinicopathologiques classiques garde toute sa valeur. Le regroupement des données obtenues sur nos malades, ainsi que ceux des équipes de Tours, Angers et Brive qui ont participé à nos essais phase II, a permis de montrer que la réponse histo-pathologique fixe le pronostic de la maladie résiduelle après chimiothérapie première. Il est capital de souligner que les facteurs classiques initiaux vont être modifiés par le traitement néo-adjuvant. Conséquences de la réponse histo-pathologique sur le contrôle local et la survie La plupart des études attribuent une valeur pronostique essentielle à la réponse histopathologique évaluée après une chimiothérapie première (11-15). Elle serait un facteur pronostique beaucoup plus puissant que la réponse clinique dans les cancers du sein localement avancés (16, 17), mais également dans les cancers du sein opérables (18, 12). De même, un envahissement ganglionnaire résiduel après chimiothérapie est un indicateur de mauvais pronostic dans plusieurs séries avec long recul (18, 11, 12, 14, 15). Pour évaluer la réponse tumorale après chimiothérapie, P. Chollet et coll. (19) ont utilisé la classification de Chevallier (20), qui permet une évaluation simultanée de la réponse au niveau du sein et des aires ganglionnaires axillaires, et prend en compte la présence de carcinome in situ résiduel, au pronostic imprécis. Ainsi, la réponse complète histo-pathologique est un facteur de meilleur pronostic individuellement valable quand elle est obtenue sur le sein et les ganglions axillaires. Dans la littérature, la plupart des études ont attribué un rôle pronostique à la réponse histo-pathologique évaluée sur le sein uniquement. Cependant, l importance de l atteinte ganglionnaire résiduelle est telle que l on doit recommander de continuer à effectuer le curage axillaire post-chimiothérapie, ou au minimum la technique du ganglion sentinelle, selon un usage cliniquement validé. En effet, la maladie micro-métastatique au niveau axillaire semble être un facteur pronostique potentiel, après traitement par chimiothérapie néo-adjuvante (21-23). Ces données sont toutefois contestées et méritent donc confirmation. La réponse complète histo-

6 298 Cancer du sein pathologique ne garantit pas une guérison absolue et une partie des patientes, malgré une réponse complète histo-pathologique, va rechuter. Cette constatation montre la nécessité d étudier les paramètres cliniques et/ou biologiques associés, d une part, à la réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante et, d autre part, à la survie des patientes. Dans les paragraphes suivants, nous discuterons de l influence de la maladie résiduelle après chimiothérapie néo-adjuvante sur le devenir des patientes, ainsi que l importance des facteurs pronostiques qui lui sont corrélés. Le grade SBR post-chimiothérapie Quel que soit le système d évaluation du grade histologique utilisé, le grade SBR constitue un facteur pronostique important et indépendant pour le risque métastatique et la survie des patientes (24-26). Depuis, de nombreuses études en situation adjuvante ou néo-adjuvante ont montré que le grade le plus faible (grade I) est de bon pronostic, les grades II et III sont plus défavorables (27-31). La figure 3 reflète la valeur pronostique très significative du grade SBR (32). V. Le Doussal et coll. (30) rapportent qu un perfectionnement du grade SBR, le grade MSBR, est plus important que celui-ci pour prédire la survie sans rechute. Les cinq grades sont euxmêmes subdivisés en deux groupes pronostiques : le groupe I à faible risque métastatique, regroupant les grades MSBR 1, 2 et 3, et le groupe II à haut risque métastatique, regroupant les grades MSBR 4 et 5. De plus, il présente l avantage de distinguer dans le groupe SBR II les patientes sans envahissement ganglionnaire, à bas risque métastatique (MSBR 2 et 3), pour lesquels un traitement adjuvant apparaît inutile, voire nocif, des patientes à haut risque (MSBR 4), pour lesquelles la mise en œuvre de protocoles adjuvants est nécessaire mais à préciser grâce à des essais contrôlés. C est, en fait, le grade SBR ou MSBR post-chimiothérapie qui devra être utilisé pour le pronostic, et non le grade initial, du fait des modifications induites par le traitement (33). Figure 3 - Influence du grade SBR sur la survie des patientes atteintes de cancer du sein invasif (32).

7 Chimiothérapie néo-adjuvante 299 L envahissement ganglionnaire C est le facteur pronostique le mieux connu et le plus important en cancérologie mammaire. Depuis de nombreuses années, il est admis que la survie sans rechute et la survie globale sont inversement proportionnelles au nombre de ganglions atteints. Ces données ont été confirmées par de nombreuses équipes dans le cadre du traitement néo-adjuvant (18, 34, 14, 35, 36). Dans notre étude (37), nous avons montré que le pronostic était d autant plus péjoratif que le nombre de ganglions résiduels envahis était élevé (p = 5,10-6 et 9,10-7 pour la survie globale et la survie sans rechute, respectivement). Le curage axillaire reste donc le facteur pronostique capital, la présence de métastases ganglionnaires axillaires constituant le facteur individuel le plus puissant, et est considéré par certains comme «indicateur» et non comme «instigateur» de la maladie métastatique (38). La plupart des auteurs admettent qu un traitement adjuvant est justifié chez les patientes présentant un envahissement ganglionnaire. En revanche, les bénéfices éventuels comparés aux risques thérapeutiques ne sont pas en faveur du traitement de toutes les patientes sans envahissement (39). Le grade NPI L index pronostique de Nottingham (NPI), calculé à partir de la taille tumorale, l envahissement ganglionnaire et le grade SBR, a été validé par M. H. Galea et coll. en 1992 (40), puis modifié de façon décisive par I. Baslev et coll. en 1994 (41). Depuis, de nombreuses études, parfois contradictoires, ont été publiées (42-46). Son principal mérite est de fixer un facteur (x 0,2) appliqué à la taille en millimètres de la tumeur mammaire, associé au grade SBR et à l atteinte des ganglions axillaires dans la détermination d un paramètre chiffré unique. Il semble que le NPI permette de distinguer trois groupes à plus ou moins bon pronostic avec des taux de survie à dix ans de 83 %, 52 % et 13 %, respectivement (40). Cependant, C. Genestie et coll. (47) démontrent, dans des analyses uni- et multivariées, que la valeur pronostique du NPI n est pas significativement meilleure que celle du grade SBR. Par ailleurs, la valeur pronostique de l index NPI n avait jamais été évaluée après chimiothérapie néo-adjuvante. Dans notre étude, nous avons déterminé l index NPI chez des patientes atteintes d un cancer opérable, ainsi que trois autres index évalués après un traitement néo-adjuvant : l index BGI (pour Breast Grading Index) permettant d évaluer les cas qui n ont pas eu de curage axillaire, calculé à partir de la taille tumorale résiduelle et du grade SBR, et deux index modifiés (MNPI et MBGI) afin de tenir compte du grade MSBR (48). Après un suivi médian de neuf ans, notre étude a montré la valeur de ces quatre index, qui sont inversement corrélés à la survie des patientes (p < 0,001), comme le montrent les figures 4 et 5. Nous avons pu constituer des sous-populations au pronostic plus ou moins défavorable, en fonction de la valeur de l index. En revanche, en analyse multivariée, seul l index MBGI retient sa valeur pronostique, avec un risque relatif de décès huit fois plus élevé pour les patientes ayant un MBGI compris entre 4,8 et 6,6. Ainsi, le grade

8 300 Cancer du sein MSBR sur la tumeur mammaire seule revêt-il une valeur statistique tout à fait unique dans notre expérience. Figure 4 - Analyse univariée de la survie globale et de la survie sans rechute en fonction de l index NPI calculé à partir du grade SBR après traitement par chimiothérapie néo-adjuvante, avec ou sans l envahissement ganglionnaire.

9 Chimiothérapie néo-adjuvante 301 Figure 5 - Analyse univariée de la survie globale et de la survie sans rechute en fonction de l index NPI calculé à partir du grade MSBR après traitement par chimiothérapie néo-adjuvante, avec ou sans l envahissement ganglionnaire. Conclusion La réponse histologique complète ou, en son absence, le résidu tumoral quantifié par l index NPI, ainsi que les NPI modifiés, peuvent être appliqués dans le cadre d un traitement néo-adjuvant et offrent l avantage de pouvoir «quantifier» la maladie résiduelle, en reliant le paramètre mammaire au paramètre ganglionnaire. Sans prétendre résumer à lui seul les facteurs pronostiques classiques utilisés pour fixer le traitement adjuvant, il constitue un socle majeur sur lequel pourra s appuyer l oncologue pour sa prescription adjuvante, aidé par d autres facteurs comme les récepteurs hormonaux, l oncogène HER2-neu, etc.

10 302 Cancer du sein Tableau 2 - Réponse tumorale. Réponse clinique Protocole Réponse complète Réponse partielle Réponse objective (nombre de (%) (%) (%) patientes évaluées) AVCF/AVCFM (166) NEM (112) TNCF (69) TXT (86) NET (50) FEC (40) Réponse échographique Protocole Réponse complète Réponse partielle Réponse objective (nombre de (%) (%) (%) patientes évaluées) AVCF/AVCFM (149) NEM (61) TNCF (57) TXT (52) NET (35) FEC (32) Réponse mammographique Protocole Réponse complète Réponse partielle Réponse objective (nombre de (%) (%) (%) patientes évaluées) AVCF/AVCFM (149) NEM (55) TNCF (65) TXT (31) NET (20) FEC (32) Conservation mammaire Protocole (nombre de patientes) Taux de conservation mammaire (%) AVCF/AVCFM (166) 69 NEM (89) 87 TNCF (69) 71 TXT (76) 72 NET (45) 76 FEC (40) 70

11 Chimiothérapie néo-adjuvante 303 Réponse pathologique selon la classification de B. Chevallier (prc = classe 1 + classe 2) Protocoles prc Classe 1 Classe 2 Classe 3 Classe 4 (nombre de (%) (%) (%) (%) (%) patientes opérées) AVCF-M (123/166) 6,6 3,3 3,3 7,3 86,2 NEM (89) TNCF (69) TXT (76) NET (45) ,6 FEC (40) 15 7,5 7, Tableau 3 - Survie. SSR (%) SG (%) 5 ans 10 ans 5 ans 10 ans AVCF ± M 63,7 55,7 78,2 67,2 NEM 70,7 51,8 87,2 63,4 TNCF 67,7 49,3 82,7 67,2 TOTAL ,3 67 Références 1. Belembaogo E, Feillel V, Chollet P et al. (1992) Neoadjuvant chemotherapy in 126 operable breast cancers. European Journal of Cancer 28 (4/5): Bonadonna G, Valagussa P, Brambilla C et al. (1998) Primary chemotherapy in operable breast cancer: eight-year experience at the Milan Cancer Institute. J Clin Oncol 16: Chevallier B, Roche H, Olivier JP et al. (1993) Inflammatory breast cancer. Pilot study of intensive induction chemotherapy (FEC-HD) results in a high histologic response rate. American Journal of Clinical Oncology 16 (3): Chevallier B, Chollet P, Merrouche Y et al. (1995) Lenograstim prevents morbidity from intensive induction chemotherapy in the treatment of inflammatory breast cancer. J Clin Oncol 13 (7): Chollet P, Charrier S, Brain E et al. (1997) Clinical and pathological response to primary chemotherapy in inoperable breast cancer. European Journal of Cancer 33 (6): Curé H, Charrier S, Ferrière JP et al. (1997) Chimiothérapie première dans les cancers du sein opérables supérieurs à 3 cm: résultats de 3 protocoles. Bulletin du Cancer 84 (1): Van Praagh I, Curé H, Leduc B et al. (2002) Efficacy of primary chemotherapy regimen combining Vinorelbine, Epirubicine and Methotrexate (VEM)

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