Allergie aux phanères de chat Place de l immunothérapie

Transcription

1 Allergie aux phanères de chat Place de l immunothérapie François Lavaud. CHU de Reims

2 Conflits d intérêt Intérêts financiers : néant Liens durables ou permanents : néant Interventions ponctuelles : Laboratoires ALK, Stallergènes, Novartis Intérêts indirects : néant 2

3 Traitement de l allergie aux phanères de chat Conduite à tenir

4 1 ère solution

5 2 ème solution

6 3 ème solution

7 4 ème solution Le chat flanqué de rats

8 5 ème solution

9 Conclusion «Ceux qui jouent avec les chats doivent s attendre à être griffés» Cervantès «Le monde n a jamais manqué de charlatans; cette science fut de tout temps en professeurs très fertile» La Fontaine Merci pour votre attention

10 Mais tout n est pas si simple Et on peut réfléchir.

11 Problèmes posés par l allergie aux phanères de chat Affectif (enfants) Economique Professionnel Reclassement difficile ( élevage, vétérinaires) Environnemental Diffusion des allergènes Social Restriction des visites d amis ou de famille D où un questionnement du patient allergique Comment garder mon chat?

12 Le psycho-affectif Une enquête menée en Grande Bretagne (2010) auprès de propriétaires de chats et chiens révèlent des chiffres étonnants 45 % des propriétaires de chiens et de chats pensent que leurs animaux partagent leurs émotions et sont capables d interpréter leurs humeurs! 15 % ont inclus la photo de leur compagnon sur leur profil Facebook 33 % ont donné un «prénom» humain à leur animal. 8 % organisent des goûters d anniversaire pour leurs compagnons!! 10 % des propriétaires estiment que leur animal a des pouvoirs surnaturels ou constitue en partie la réincarnation d un proche. 32 % estiment que chats et chiens les «écoutent» mieux que leur conjoint. conseilsveterinaire.com

13 Limites de l éviction

14 Limites de l éviction du chat Les consignes d éviction ne sont pas respectées En France les allergiques possèdent autant de chats que les non allergiques. Charpin et al, Rev Mal Respir 1989 Aux USA 2/3 des allergiques au chat en possèdent un au domicile Chapman et al, JACI 2001 Groupe de patients allergiques informés de l éviction versus un groupe laissé libre: au bout de 2 ans aucune différence significative et moins de 20% de chaque groupe s étaient séparés du chat. Coté et al, Am J Respir Crit Care Med 1997 Déni de la responsabilité de l allergène Plus d un parent d enfant allergique sur deux nie le rôle du chat dans l aggravation des symptômes. Hering et al, Ann Allergy 1981

15 Limites de l éviction du chat Des allergènes ubiquitaires. Présence dans 99,9 % des foyers américains avec concentration moyenne de 4,73 µg/g de poussières (avec ou sans chat) Egalement sur housses de sièges de voiture, centres commerciaux, salles de classe et salles d attente d allergologues!! Arbes SI et al JACI 2004 Justino CM et al Ann Allergy Asthma Immunol 2005 Munir AK et al JACI 1993 Enberg RN et al Ann Allergy 1993 Longue rémanence de Fel d1 après éviction du chat. Retour à un niveau comparable à celui d un habitat sans chat pas avant 6 mois De Blay F et al Rev Mal Respir 2000

16 Arbes SJ et al JACI 2004

17 Limites des mesures d éviction Symptômes par procuration Etude suédoise de 92 écoliers asthmatiques âgés de 6 à 12 ans et allergiques au chat. Sans contact avec un chat au domicile. Deux groupes: contact indirect important (plus de 18% de possesseurs de chats parmi leurs camarades de classe) et faible contact (<18%). Suivi sur symptômes d asthme, DEP matinal, utilisation de SABA entre état basal (vacances) et les 3 premières semaines d école. Risque d exacerbation multiplié par 9. Almqvist et al, Am J Respir Crit Care Med 2001

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19 Alternatives à l éviction?

20 Immunothérapie Anti-IgE Désensibilisation conventionnelle Voie sous cutanée Voie sublinguale ou orale Immunothérapie avec peptides Allergènes Fel d1 modifiés à activité immunomodulatrice

21 Patient Sex Age Smoker Occupation Agent Duration OA Atopy Total IgE level Followup 1 M 31 - Baker Wheat flour F 34 - Veterinary Cat M 45 + Farmer Storage mites M 40 - Veterinary Rabbit M 20 - Farmer Alternaria F 57 - Baker Wheat flour M 56 + Car painter Isocyanate M 47 - Dry-cleaner Tetrachloroethylene M 24 - Car painter Isocyanate M 20 - Rubber worker Acrylate Mean Table 1. Demographic, occupational, and follow-up data OA: occupational asthma. The duration of OA is given in years since diagnosis, and the follow-up during anti- IgE treatment is given in months. Total IgE level is given in units/ml. Omalizumab in severe work-related asthma. A clinical study of 10 cases. Lavaud F et al, Allergy, sous presse

22 Patient FEV 1 pre % FEV 1 post % Asthma control post ICS pre (µg/day) ICS post (µg/day) Nb exacerb pre Nb exacerb post OC pre (mg/day) OC post (mg/day) Continued exposure to OAg Continued occup Partly controlled * 0 0 yes yes Controlled yes yes Partly controlled yes yes Controlled yes yes Controlled yes yes Controlled yes no Partly controlled yes no Partly controlled yes yes Partly controlled yes yes Uncontrolled * yes no Mean Table 2. Asthma parameters before and after anti-ige therapy Pre: prior to anti-ige therapy; post: during anti-ige therapy; FEV 1 : forced expiratory volume in 1 second, expressed as % of the predicted value; asthma control using GINA guidelines; ICS: inhaled corticosteroids, expressed in µg/day of beclometasone-equivalent; Nb exacerb: number of severe asthma exacerbations per year; OC: oral corticosteroids, expressed in mg/day of prednisone-equivalent; occup: occupation; OAg: occupational agent; *Only 6 months follow-up

23 ITS chat et médecine basée sur les preuves

24 ITS chat voie sous-cutanée Nombreuses études publiées Revues in Nicolie Rev Fr Allergol 2006 De Blay et al, Rev Fr Allergol 2009 Globalement 8 études exploitables en DBPC avec 184 patients Hétérogènes De 1978 à ans! Eviction complète 2 fois, nulle 1 fois, non précisée 5 fois Durée de traitement de 1 à 12 mois Aucun protocole semblable Quantité de Fel d1 reçue de 7 à 3400µg Enfants et adultes, une seule strictement pédiatrique Clinique: asthme ou rhinite et pas de critère actuel de contrôle Indicateurs d efficacité variables: tests, scores de symptômes et de médicaments, EFR (DEP), tests de provocation, tolèrance

25 ITS chat voie sous-cutanée Semble significatif Diminution de la réactivité cutanée dans 6 études. Diminution de la réactivité bronchique à l allergène dans 6 études mais pas pour la métacholine (6 études). Scores de symptômes meilleurs dans 4 études (et 2 sans significativité). Tolérance Réactions locales: 3,6 à 19% des injections. Réactions systémiques: 0,6 à 1,8 % des injections. Efficacité à l arrêt 3 études À 3 et 5 ans maintien des bénéfices sur HRB et symptômes (13 patients. Hedlin et al, JACI 1995

26 ITS chat voie sublinguale 2 essais cliniques et 91patients (complément d éviction). Evaluation sur symptômes en chambre de provocation Une étude négative Nelson et al, JACI 1993 Une étude positive Alvarez-Cuesta, Allergy 2007 Non comparables sur la durée de traitement et la dose de Fel d1 reçue 105 jours et1 an Fel d1 4,5 M AU et 17,1 µg A rapprocher une étude par voie orale 3 mois Oppenheimer et al JACI 1994 Également chambre de provocation Pas de différence significative

27 NS Nelson HS et al JACI 1993

28 Extrait allergéniques disponibles pour ITS chat Extrait standardisé Niveau démonstration clinique Titration Voie sublinguale (et conc maxi) oui 3 c IR/ml Staloral (100) Osiris (100) 8e Congrès Francophone d'allergologie Voie injectable ( et conc maxi) Phostal (10) Alustal (10) Iris (100) 3 c : les données de la littérature sont parcellaires Extrait standardisé sur sa teneur en Fel d1 Bonne corrélation tests cutanés/rast( 90%) Extraits commerciaux disponibles sont équivalents et titrés sur Fel d1, le 100 IR/ml en contient 15 à 20 µg/ml

29 Immunothérapie avec peptides

30 Predicted IgE epitopes. Kaiser L et al. J. Biol. Chem. 2003;278: by American Society for Biochemistry and Molecular Biology

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32 De la souris à l homme A partir des épitopes connus de Fel d1: choix de séquences de peptides synthétiques tolérogènes (Allervax, ToleroMune) Travaux expérimentaux chez la souris puis chez l homme: Production d IL2 et d IgG Un peptide de 27 AA en étude ouverte (750 µg SC toutes les 4 à 6 semaines) apporte une amélioration du test de provocation et une baisse de l IL4 Mais effets secondaires retardés, bronchospastiques Van Metre et al, JACI 1986 Autres générations avec peptides de 16 à 17 résidus DBPC chez asthmatique Production d IL 10, IFNγ, IL 13 Réduction de la réponse bronchique (histamine et allergène) au bout de 4 mois. Meilleure tolérance, pas d histaminolibération Worm et al, JACI 2011

33 Alexander C et al, Allergy 2005

34 Allergènes Fel d1 modifiés à activité immunomodulatrice

35 Vers un vaccin anti-chat? Fel d1 hypoallergènique Rupture des ponts disulfures et duplication des épitopes T 7 hypoallergènes candidats, stimulation T > Fel d1 et 400 à 900 fois moins de capacité de liaison aux IgE Saarne et al Clin Exp Allergy 2005 Liaison de Fel d1 à une molécule ou un transporteur cellulaire pour une orientation immunomodulatrice Plusieurs candidats: Protéine fusionnant Fel d1 à la partie Fc des IgG1 Inhibition de la dégranulation mastocytaire en contact avec l allergène Réduction de l HRB et de l inflammation bronchique Réduction des tests cutanés à Fel d1 Terada et al, Clin Immunol 2006 Combinaison recombinant Fel d1avec anticorps humanisé anti CD 64 Cible le récepteur haute affinité des CPA Induction d IL 10 et d IL 5 sur cellules de patients allergiques Hulse et al, JACI 2008

36 Vers un vaccin anti-chat? Couplage de Fel d1 à des particules d agarose Saturation des CPA et orientation vers tolérance Production d IgM et d IgG et anergie lymphocytaire T Diminution de l HRB et de l inflammation bronchique après provocation Réduction des IgE pour Fel d1 ITS intralymphatique Grönlund et al Int Arch Allergy Immunol 2010 Tolérance après 3 injections Senti at al JACI 2012 Association Fel d1 et vitamine D3 Grundstrom et al Int Arch Allergy Immunol 2012 Mais encore expérimental, souris ou in vitro sur cellules

37 CONCLUSION A ce jour le seul vrai traitement reste l éviction Mais elle reste difficile Les études contrôlées d ITS n apportent pas de résultats probants Mais tendance à une amélioration de l hyperréactivité à l allergène pour l ITSSC Absence de recul pour l ITSSL Des promesses et de nombreux travaux expérimentaux pour les peptides et les allergènes Fel d1 modifiés

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