PET-Scan au 18F-FDG. Non spécificité de captation de fait du support physiopathologique.

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1 PET-Scan au 18F-FDG Possibilités actuelles et futures. L'exploration scintigraphique par le fluoro-deoxy D-glucose marqué au fluor 18 (18F- FDG) est en progression continuelle sur le plan technique et méthodologique et connaît un succès et une utilisation clinique croissante depuis une quinzaine d'années en cancérologie, malgré quelques inconvénients. Inconvénients liés au traceur. Non spécificité de captation de fait du support physiopathologique. Le 18F-FDG correspond à une molécule de glucose où l on a substitué au groupement hydroxyl (OH) en position 2, un atome de fluor radioactif, émetteur de positrons. Sa demi-vie de 110 min. constitue un compromis entre la demi-vie ultra courte des émetteurs classiques de positrons et les isotopes usuellement utilisés en médecine nucléaire conventionnelle. Après injection intraveineuse, ce glucose modifié est capté de façon analogue au glucose par les sites cellulaires mais n est pas catabolisé. La radioactivité locale est le reflet du flux d entrée cellulaire du glucose, bien que le mécanisme de captation sur le site tumoral, voire péritumoral, est plus complexe. Ceci peut permettre théoriquement la détection de sites tumoraux néoplasiques dont la concentration intracellulaire en glucose est anormalement élevée et non régulée par l insuline. Ceci explique que pour standardiser au mieux les niveaux de glycémie, un jeûne d au moins 6 heures est souhaitable. La glycémie est ainsi, habituellement, évaluée systématiquement avant l injection et répertoriée au même titre que le poids, la taille et la surface corporelle du patient. Le FDG est transporté dans la cellule par des transporteurs spécifiques. L augmentation du métabolisme glucidique mis en évidence au sein de la plupart des tumeurs malignes, est du à une augmentation du nombre de protéines nécessaires au transport intracellulaire du glucose, à une augmentation de l activité des enzymes glycolytiques et à une synthèse accrue, par activation de la transcription de transporteurs membranaires GLUT 1 (1,2,3,4,5). Fixation intestinale non spécifique. Inconvénients liés à l instrumentation. Difficulté d appréciation du volume tumoral exact du fait de l effet de volume partiel. Limites de détection liées aux performances de résolution du dispositif de détection utilisé (difficulté de détection des lésions inférieures à 1 cm.). Absence de paramètres précis pour une quantification absolue. Les valeurs quantitatives de taux d utilisation du glucose obtenues avec les méthodes suivantes (méthode de PATLAK, méthode de SUV, méthode cinétique) correspondent à des évaluations plus ou moins semi-quantitatives (6,7). En effet, l'accumulation cellulaire du FDG représente un aspect du métabolisme des cellules cancéreuses et des corrélations ont été démontrées entre fixation du FDG et temps de dédoublement des tumeurs (8) ou indice de prolifération cellulaire (9,10), même si celles-ci ne sont pas systématiquement retrouvées pour tous les types de tumeurs (11, 12).

2 Si la base de l'interprétation des images est avant tout visuelle les éléments de quantification peuvent aider efficacement au diagnostic (13, 14) mais peuvent également être d'une faible contribution (15, 16) voire même plus rarement contre-productifs. En revanche, les évaluations quantitatives peuvent parfois servir comme facteurs pronostiques (17) et pourraient alors impliquer éventuellement des conduites thérapeutiques différentes selon l'estimation du pronostic. Elles paraissent également potentiellement être utiles dans le suivi thérapeutique (18,19) à condition de respecter une certaine rigueur méthodologique, pas toujours facile à réaliser en pratique. Indications classiques du PET-Scan Les indications reconnues diffèrent un peu, pour certaines pathologies, d un pays à l autre au sein de l Union Européenne. A titre d exemple, le tableau ci-dessous résume, de manière multifonctionnelle, l expérience germanique, de la contribution de l imagerie PET, en y associant d autres facteurs d analyse repris ci-dessous. Ce tableau émane d un article publié dans «European Journal of Nuclear Medicine vol.28, n 11, November Tableau : Indications du PET-scan (analyse allemande) Indication Classification Tumeurs endocrines/neuro-endocriniennes Carcinome thyroïdien différencié Diagnostic différentiel (bénigne/maligne) de la tumeur primaire 4 Restadification des lésions ne captant pas l'iode radioactif Lésions captant l'iode radioactif Carcinome médullaire de la thyroïde, phéochromocytome, carcinoïde, tumeur des cellules De Merkel : toutes les questions 3 Tumeurs Gastro-intestinales - Cancer de l'oesophage Diagnositic Differentiel (benin/malin) 3 Stadification ganglionnaire et métastatique Diagnostic de récidive 3 - Carcinome pancréatic Diagnostic différentiel (inflammation vs. maligne) Stadification ganglionnaire et métastatique 3 Diagnostic et récidive - Cancer colorectal Contrôle Thérapeutique Restadification en cas de suspicion de récidive (p.ex. élévation du taux sanguin d'un marqueur tumoral) Tumeurs gynécologique - Cancer du sein Diagnositic Différentiel (benin/malin) 2 Stadification N (sans valeur dans les petites tumeurs) Stadification M 2 Diagnostic de récidive 3 Monitoring de la chimiothérapie 3 Pronostic 3

3 - Carcinome de l'ovaire Récidive 2 Cancer de la tête et du cou, carcinome primaire inonnu (CPI) Diagnostic Différentiel (bénin/malin) 3 En cas de seconde tumeur 2 Stadification N Stadification M 3 Diagnostic de récidive Contrôle thérapeutique 3 CPI Tumeurs pulmonaires Diagnostic Différentiel (bénin/malin) des lésions pulmonaires Chez les patients avec un risque chirurgical accru Diagnostic Différentiel (bénin/malin) des lésions pulmonaires Chez les patients sans risque chirurgical accru Stadification N (CPNPC) Stadification M Extrathoracique (exception : métastases cérébrales) Récidive Contrôle Thérapeutique 2 Lymphome malin - Maladie de Hodgkin Stadification Contrôle thérapeutique - LNH de haut grade (agressif) Stadification Contrôle Thérapeutique - LNH de bas grade (indolent) Stadification Diagnostic de récidive et différenciation des répondeurs et des non répondeurs Après une chimiothérapie pour LNH 3 Mélanome malin Diagnostic Différentiel (bénin/malin) 3 Stadification N (Breslow > 1.5 mm ou atteinte ganglionnaire établie) Stadification M (Breslow > 1.5 mm ou atteinte ganglionnaire établie) Pronostic 3 Diagnostic de récidive ou suivi des tumeurs pt3 and pt4 ou après métastases Tumeurs osseuses ou des tissus mous Diagnostic Différentiel (bénin/malin) de l'agressivité primaire ou biologique pour la Planification de la procédure chirurgicale Stadification T 4 "Skip lesion" (ostéosarcome) 3 Stadification N Tumeurs osseuses 4 Sarcome des tissus mous 3 Stadification M 3 Récidive 3 Tumeurs cérébrales Différenciation de récidive et de cicatrice dans les gliomes de haut grade Détection de la différentiation tumorale dans la récidive Localisation du site tumoral pour la biopsie Détermination du grade Tumoral

4 Estimation de la masse tumorale résiduelle après la chirurgie Différentiation de lymphome cérébral et de toxoplasmose Tumeurs pédiatriques Evaluation formelle impossible faute de données Tumeurs urologiques Evaluation formelle impossible car données limitées pour les tumeurs rénales, vésicales, Prostatiques et des cellules germinales *Description Utilisation clinique établie Utilisation clinique probable 2 Utile dans des cas individuels 3 Pas encore évaluable car données manquantes ou incomplètes 4 Utilisation clinique rare (sur la base de considérations théoriques ou démontré par des études publiées) Impact de la TEP au 18F-FDG sur la décision médicale en cancérologie. L évaluation de l impact de la TEP au 18F-FDG sur la modification de la prise en charge du patient n a été réalisée directement par le clinicien prescripteur que relativement récemment en Californie lors d enquêtes par questionnaires. Une étude multicentrique française, utilisant la même démarche et publiée dans le bulletin du cancer (Bull Cancer 2002 ; 89(3) : ) portant sur 476 patients, durant l année 2000, n avait pas montré, par rapport aux études californiennes similaires, de différence significative de changement inter-modalités. En revanche, un changement intra-modalité était moins fréquent, sauf dans le lymphome. En effet sur 348 réponses (73%), le stade a été augmenté dans 26% des cas et diminué dans 9%. Une modification thérapeutique inter-modalités (abandon du traitement prévu pour une modalité thérapeutique différente) a été rapportée dans 37% des cas, une modification intramodalité dans 9%. Ces taux ont été respectivement de 38% et 7% en cas de récidive de cancer colorectal (153 patients), 47% et 7% dans le cancer du poumon (118 patients), 16% et 23% dans le lymphome (43 patients), 25% et 6% dans le bilan initial des cancers ORL (32patients). Perspectives d avenir. Les difficultés d interprétation de l imagerie TEP, résident non seulement dans la capacité de détection des lésions pathologiques mais également dans la localisation anatomique. Le dispositif PET/CT a ainsi, pour autre avantage d une part un diagnostic topographique précis, d autre part l optimisation des limites d un geste chirurgical ou la détermination d un volume cible plus précis et mieux circonscrit de radiothérapie. Pour aller vers ces objectifs, il est, en effet, nécessaire de disposer d une imagerie anatomique équivalente avec possibilités de fusion ou de superposition d images. Plusieurs travaux récents tentent d apprécier l apport diagnostique des systèmes hybrides. Ces systèmes permettent d affiner le diagnostic et la stadification de la pathologie cancéreuse. Il persiste actuellement le problème du déficit de performance de l imagerie scanographique sur une acquisition hybride, voire même sur certains paramètres de l imagerie TEP (corrections d atténuation), déficit justifiant actuellement un examen TDM spécifique. Ce déficit, qui sera vraisemblablement comblé à court ou à moyen terme, au vu de l enthousiasme des constructeurs et de l intérêt pour le patient, est lié à de multiples facteurs :

5 * Positionnement du patient, différent en imagerie TEP dédiée (respiration normale), et en imagerie tomodensitométrique conventionnelle (inspiration maximale). * Facteurs d interférence liés à l activité respiratoire et aux mouvements du patient. * La disposition actuelle, au sein des systèmes hybrides disponibles actuellement, des deux dispositifs de détection. * Les coupes TDM sont obtenues dans un intervalle de temps très bref et elles ne correspondent pas rigoureusement aux images d émission mesurées pendant plusieurs minutes. Des progrès seront donc à réaliser au niveau de : * Disposition topographique des systèmes de détection. * Amélioration des concepts logiciels pour le recalage pour éviter les artéfacts liés aux mouvements du patient, pour la correction d atténuation. * Ajustement des champs de détection des 2 systèmes. * Amélioration de la performance des systèmes scanographiques et utilisation de systèmes de nouvelles générations, en particulier des scanners hélicoïdaux et multicoupes. Dr Roland AMIR Bibliographie : Centre Médical Bonsecours Service de Médecine Nucléaire DINANT 1 - FLIER JS, MUECKLER MM, USHER P, et al. Elevated levels of glucose transport and transporter messenger RNA are induced by rats or src oncogenes. Science 1987; 235: VUILLEZ JP. Métabolisme glucidique des cellules tumorales : conséquences pour l utilisation de radio-pharmaceutiques analogues du glucose. Med Nucl IFM 1998; 22 : 1, WEBER G. Biochemical strategy of cancer cells and the design of chemotherapy. GHA Clowes Memorial Lecture 1983; 43 : KNOX EW, JAMDAR SC, DAVIS PA. Hexokinase, differentiation and growth rates of transplanted rat tumors. Cancer Res. 1970; 30 : SOM PATKINS HI, BANDOYPADHYAY D, FOWLER JS, Mac-GREGOR RR, MATSUI K, et al. A fluorinated glucose analog, 2-fluoro-2deoxy-D-glucose (F-18) : non toxic tracer for rapid tumor detection. J.Nucl. Med. 1980; 21: KEYES JW. SUV : standard uptake value or silly useless? J. Nucl.Med. 1995; 36 : HUANG SC. Anatomy of SUV. Med. Biol. 2000; 27 : COLEMAN RE. FDG imaging. Nucl. Med. Biol. 2000; 57 : OKADA J, YOSHIKAWA K, ITAMI M, IMASEKI K, UNO K, ITAMI J et al. Positron emission tomography usinf fluorine-18-fluorodeoxyglucose in malignant lymphoma : a comparison with proliferative activity. I. Nucl. Med. 1992; 33 : JACOB R, WELKOBORSKY HJ, MANN WJ, JAUCH M, AMEDEE R. Fluorine-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography, dna ploidy anf growth fraction in squamous-cell carcinoma of the head and neck. ORL J. Otorhinolaringol. Relat. Spec. 2001; 63 : AVRIL N, DOSE J, JÄNICKE E, BENSE S, ZIEGLER S, LAUBENBACHER C et al. Metabolic characterization of breast tumors with positron emission tomography using F-18- fluorodeoxyglucose. J. Clin. Oncol. 1996; 14 : BUCK AC, SCHIRRMEISTER HH, GUHLMANN CA, DIEDERICHS CG,SHEN C,BUCHMANN I et al. Ki-67 immunostaining in pancreatic cancer and chronic active pancreatitis : does in vivo FDG uptake correlate with proliferative activity? J. Nucl. Med. 2001; 42 : KUBOTA K, YAMADA S, KONDO T, YAMADA K, FUKUDA H, FUJIWARA T et al. PET imaging of primary mediastinal tumors. Brit. J. Cancer 1996; 73 : GIORGETTI A, SORACE O, PISANI P, SALVADORI PA, MARIANI G. Accuracy of qualitative and semiquantitative analysis of 18 FDG positron emission tomography scan in the evaluation of primary and metastatic lesions. Clin. Pos. Imag. 2000; 3 : LOWE VJ, HOFFMAN JM, DeLONG DM, PATZEF, COLEMAN RE. Semiquantitative and visual analysis of FDG-PET images in pulmonary abnormalities J. Nucl. Med. 1994; 35 :

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