11 ème Actualités «Pharmacologiques» et Conséquences Pratiques sur le VIH

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1 Maison de la RATP - Espace du Centenaire - Paris (18 Mars 2014) 11 ème Actualités «Pharmacologiques» et Conséquences Pratiques sur le VIH Dr Gilles PEYTAVIN PharmD PhD CHU X Bichat-Cl Bernard Paris - France

2 Déclaration Publique d intérêts pour 2014 L auteur de cette présentation a reçu des subventions pour participations à des conférences scientifiques, des formations continues, des honoraires pour des travaux d expertise et bourses de recherches de différentes firmes pharmaceutiques : Bristol-Myers-Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck, et ViiV Healthcare et de l Association Nationale de Recherche sur le SIDA et les Hépatites.

3 Proportion de patients traités depuis au moins 6 mois ayant une CV < 500 ou 50 copies/ml et un taux de CD4 > 500/mm 3 Costagliola D, Rapport d Expert 2013

4 Proportion de patients de plus de 50 ans selon le sexe parmi les patients suivis Costagliola D, Rapport d Expert 2013

5 HIV drug Development ( )

6 Les interactions médicamenteuses et apparentées G Peytavin ACP 2014

7 Drug-Drug Interactions via CYP450 Enzymatic Induction Enzymatic Inhibition RTV, NFV EFV, NVP APV, LPV TPV +++ RTV, NFV LPV? CYP 2C19 CYP 3A4 CYP 2D6 CYP 2C9 RTV, NFV, LPV IDV, APV, DRV SQV, DLV, ATV DLV, EFV RTV DLV RTV, NFV? EFV NVP CYP 1A2 CYP 2E1 CYP 2A6 CYP 2B6 CYP 2C8 Modified from Fichtenbaum et al, Clin Pharmacokinet, 2002

8 Tissue localization of transporters and their role in drug disposition Zhang L, Mol Pharm 2009

9 Effets de DTG sur les transports de la cellule tubulaire proximale rénale Tubule proximal rénal N ATP ATP ATP Pgp BCRP MRP2 ATP-Binding Cassette O N NH 2 OCT2 MATE1 H + Créatinine Dolutégravir Rilpivirine Cimétidine Triméthoprime Ritonavir Cobicistat MATE2-K OCTN1 OCTN2 Solute Carrier Sang (Pôle basolatéral) Sécrétion tubulaire active Urine (Pôle apical) Lepist E-I, ICAAC 2011, Abs. A modified

10 Structures des anti-intégrases Raltegravir Elvitegravir Dolutegravir F F N H O O OH GSK744 N O H O N Poche de l intégrase Ions Mg++ Serrao E et al. Retrovirology. 2009; 6:25.

11 Amélioration PK de RAL (800 mg dose unique) en croquant les comprimés (1) Rationnel : importante variabilité PK de RAL Observée dans les études chez volontaires sains et patients VIH+ Peu influencée par le polymorphisme génétique de l UGT1A1 Expliquée surtout par : Un délitement digestif insuffisant des comprimés de RAL Une faible solubilisation de RAL en milieu acide (Moss DM, 13 th IWCPHT 2012, Abs. P27 ; Gervasoni C, IAC 2012, Abs. TUPDB0105) Objectif Comparer les PK plasmatiques de RAL après avoir avalé (400 mg bid) ou croqué (800 mg du) les comprimés actuellement commercialisés dosés à 400 mg chez 11 volontaires sains Schéma de l étude : randomisée, croisée, en 2 périodes (P) de 2 groupes, séparées d un wash-out de 3 jours A : P1 : RAL (800 mg du) puis P2 : RAL (400 mg bid) B : P1 : RAL (400 mg bid) puis P2 : RAL (800 mg du) Analyse PK PK intensives (17 prélèvements sanguins répartis sur 24 heures) Détermination des concentrations plasmatiques de RAL par LC-MS/MS Cattaneo D, EACS 2013, Abs. PE7/10

12 Amélioration PK de RAL (800 mg dose unique) en croquant les comprimés (2) Paramètres PK plasmatiques de RAL (moyenne + ET) après avoir avalé ou croqué les comprimés RAL 800 mg du croqué CV (%)* RAL 400 mg bid avalé CV (%)* C min (ng/ml) C max (ng/ml) T max (min) ASC 0è 24h (ng.h/ml) ASC 0è (ng.h/ml) % % % % % % % % % % * CV : coefficient de variation Cattaneo D, EACS 2013, Abs. PE7/10

13 Amélioration PK de RAL (800 mg dose unique) en croquant les comprimés (3) Profils PK plasmatiques individuels de RAL (ng/ml) après avoir avalé ou croqué les comprimés RAL (400 mg bid) Comprimés avalés RAL (800 mg du) Comprimés croqués Minutes Minutes Conclusion : le fait de croquer les comprimés actuels de RAL améliore l absorption intestinale de RAL (ì C max et î T max ) tout en diminuant aussi la variabilité inter-individuelle des paramètres PK, rendant envisageable la perspective de la monoprise de RAL Cattaneo D, EACS 2013, Abs. PE7/10

14 Nouvelle formulation de RAL : étude PK après monoprise quotidienne (1) Etude PK et de l effet de l alimentation, ouverte, randomisée, croisée, en dose unique (du), de 2 cohortes de 18 sujets sains, 3 périodes, 3 traitements, 6 séquences Objectif : comparer les PK plasmatiques après mg en du de RAL réalisés à partir de : Reformulation du comprimé actuel dosée à 600 mg (A, B, C) Actuelle formulation OCT (oral compressed tablet) dosée à 400 mg (D, E, F) et à jeun (A, D) ou avec repas pauvre (B, E) ou riche en lipides (C, F) Analyse PK PK intensives (12 prélèvements sanguins répartis sur 48 heures) Détermination des concentrations plasmatiques par LC-MS/MS Krishna R, EACS 2013, Abs. PE10/17

15 Nouvelle formulation de RAL : étude PK après monoprise quotidienne (2) Profils et paramètres PK plasmatiques de RAL (nm) après mg du selon la formulation galénique et l alimentation (moyenne géométrique et coefficient de variation %) RAL reformulé à 600 mg A (à jeun) B (repas pauvre en lipides) C (repas riche en lipides) Schémas Formulation Repas A : reformulé à jeun B : reformulé pauvre lipides C : reformulé riches lipides n C 24h (nm) ASC 0è (µm.h) C max (µm) Reformulation du comprimé actuel dosée à 600 mg (87 %) 48 (61 %) 51 (84 %) 58 (67 %) 34 (31 %) 60 (32 %) 23 (77 %) 11 (34 %) 16 (49 %) T max * (h) 1,5 (0,5-0,8) 2,0 (1,5-6,0) 3,0 (1,5-6,0) T 1/2 (h) 12,7 (69 %) 13,3 (83 %) 9,2 (68 %) Actuelle formulation OCT D (à jeun) E (repas pauvre en lipides) F (repas riche en lipides) D : OCT à jeun E : OCT pauvre lipides Actuelle formulation dosée à 400 mg (OCT) 46 (54 %) 39 (61 %) 35 (122 %) 10 (68 %) 9 (203 %) 2 (56 %) 2,0 (0,5-8,0) 2,0 (1,0-4,0) 8,6 (52 %) 13,3 (63 %) 100 F : OCT riche lipides (181 %) 44 (109 %) 7 (119 %) 6,0 (2,0-24) 5,7 (44 %) 10 * Médiane (min-max) Heures CI 95 in vitro sur VIH1 : de l ordre de 33 nm soit environ 15 ng/ml Krishna R, EACS 2013, Abs. PE10/17

16 Comparaison des profils PK et PK/PD respectifs des anti-intégrases Doses de l AMM DTG RAL EVG/c 50 mg QD (VIH sauvage et patients naïfs d'ini) 50 mg BID (VIH résistants et patients prétraités par INI) 400 mg BID mg QD potentialisé par 150 mg de Cobicistat (STR EVG/c 150/150 mg qd) Comprimés pelliculés Rond, jaune, 9 mm Ovale, rose, 16 x 9 mm En bâtonnet, vert, 20 x 10 mm Spectre d activité VIH1 & VIH2 t 1/2 ~14 heures ~9 heures ~9,5 heures Variabilité PK Effet des aliments Faible à modérée CV inter et intra (~ %) Aucune restriction alimentaire sauf si résistance aux INI, DTG à prendre avec des aliments pour augmenter l ASC Élevée (Absorption intestinale ph dépendante) CV Inter (212 %) et Intra (122 %) Aucune restriction alimentaire, mais les lipides affectent l'absorption et augmentent la variabilité PK Faible à modérée CV Inter (41 %) Prise avec des aliments Liaison aux protéines Élevée : 98,9 % Modérée : 83 % Élevée : 98 à 99 % Métabolisme et excrétion UGT1A1 (voie majeure) CYP3A (voie mineure) élimination rénale < 1 % UGT1A1 élimination rénale ~9 % CYP3A (voie majeure), UGT1A1/3 (voie mineure), élimination rénale 6,7 % Potentiel d interaction Victime Victime Prédateur Relation PK/PD Oui, efficacité liée à la C min Oui, efficacité liée à la C min Oui, efficacité liée à la C min Valeur des Cmin aux doses AMM C 24h après 50 mg QD : ± 511 ng/ml C 24h après 50 mg BID : ± 996 ng/ml C 12h 63 ng/ml (29-118) C 24h 450 ± 260 ng/ml

17 Interactions médicamenteuses avec DTG Modifications Recommandations de l AMM ETR 200 mg BID Contre-indication ETR/DRV/r 200/600/100 mg BID DRV/r 600/100 mg BID EFV 600 mg QD TPV/r 500/200 mg BID FPV/r 700/100 mg BID Rifampicine 600 mg QD Rifabutine 300 mg QD Prednisone 60 mg QD Pas d ajustement de dose Pas d ajustement de dose DTG 50 mg BID conseillé DTG 50 mg BID conseillé DTG 50 mg BID conseillé DTG 50 mg BID conseillé Pas d ajustement de dose Pas d ajustement de dose TDF 300 mg QD LPV/r 400/100 mg BID ETR/LPV/r 200/400/100 mg BID ATV 400 mg QD ATV/r 300/100 mg QD Maalox Maalox 2 heures après Supplément Multivitaminé Oméprazole 40 mg Rilpivirine 25 mg QD Bocéprévir 800 mg TID Télaprévir 750 mg TID Pas d ajustement de dose Pas d ajustement de dose Pas d ajustement de dose Pas d ajustement de dose Pas d ajustement de dose DTG à distance (2h avant ou 6h après antiacide ou Ca 2+ /Fe 2+ Pas d ajustement de dose Pas d ajustement de dose Pas d ajustement de dose Pas d ajustement de dose Pas d ajustement de dose Ligne pointillée représente 75 % de réduction Changement relatif /référence Song I et al, 13th IWCPHT 2012, Abs O07

18 Bioéquivalence de ABC/3TC/DTG (1) Etude de bioéquivalence et de tolérance d une formulation triple à base de ABC/3TC/ DTG (600/300/50 mg) en un comprimé en une prise quotidienne versus les formulations galéniques respectives de ABC/3TC (600/300 mg) et DTG (50 mg) Etude randomisée, croisée (AB, BA), ouverte, avec prise à jeun (66 sujets sains) puis repas riche en lipides (12 sujets sains) : Traitement A : ABC/3TC/DTG à jeun (STR) Traitement B : ABC/3TC + DTG à jeun Traitement C : ABC/3TC/DTG avec repas riche en lipides (STR) PK plasmatiques complètes de ABC, 3TC et DTG sur 48 h après une dose unique (périodes séparées par 7 jours de wash-out) Déterminations des concentrations par LC/MS-MS Détermination des paramètres PK : C max, ASC 0-τ et ASC 0- Objectif statistique de bioéquivalence : intervalle de confiance (IC 90 %) des rapports des moyennes géométriques (RMG) des C max, ASC 0-τ et ASC 0- de la coformulation triple sur chacune des références compris dans l intervalle % Weller S, ICAAC 2013, Abs. A-1572

19 Bioéquivalence de ABC/3TC/DTG (2) Paramètres PK plasmatiques de ABC, 3TC et DTG (ng/ml) administrés seuls ou en co-formulation à jeun (n = 62) Paramètres PK ABC/3TC/DTG* ABC/3TC + DTG* % RMG (IC 90 %)** ABC C max (ng/ml) (24) (26) 0,920 (0,867 0,977) ASC 0-t (µg.h/ml) 13,9 (26) 14,5 (24) 0,960 (0,939 0,980) ASC 0- (µg.h/ml) 13,9 (26) 14,5 (24) 0,960 (0,939 0,980) 3TC C max (ng/ml) (29) (26) 0,926 (0,885 0,968) ASC 0-t (µg.h/ml) 12,3 (26) 12,8 (21) 0,960 (0,928 0,994) ASC 0- (µg.h/ml) 12,8 (25) 13,1 (21) 0,972 (0,940 1,01) DTG C max (ng/ml) (28) (29) 0,961 (0,906 1,02) ASC 0-t (µg.h/ml) 40,9 (31) 43,4 (32) 0,943 (0,888 1,00) ASC 0- (µg.h/ml) 44,8 (33) 47,4 (34) 0,945 (0,889 1,00) *Moyenne géométrique (CV %) **RMG : Rapport des moyennes géométriques) Conclusions Bioéquivalence entre le comprimé de la co-formulation testée et les formulations correspondantes de ABC/3TC et DTG en qd Bonne tolérance en dose unique de la co-formulation Weller S., ICAAC 2013, Abs. A-1572

20 PK et tolérance du RAL chez les nouveau-nés de mère recevant RAL pendant la grossesse (1) Essai IMPAACT1097 Rationnel : Comme la bilirubine, RAL est métabolisé par UGT1A1 (immature dans les 1ers mois de vie) transporté par l albumine plasmatique è Compétitions entre RAL et bilirubine et risque d ictère néonatal Inclusion de 15 couples mère/enfant : Femmes enceintes VIH+ (> 35 SA), recevant un traitement ARV contenant RAL (400 mg bid) depuis > 2 semaines et maintenu pendant le travail Nouveau-nés (âge > 37 SA, > 2 kg) Détermination des concentrations plasmatiques de RAL par LC-MS/MS Sang maternel et sang de cordon à 1h après la délivrance Sang du nouveau-né à 1-5h, 8-14h, 18-24h et 30-36h après la délivrance Clarke DF, 13 th IWCPHT 2012, Abs. 022

21 PK et tolérance du RAL chez les nouveau-nés de mère recevant RAL pendant la grossesse (2) Concentrations plasmatiques moyennes (CV %) de RAL (9 couples mère/nouveau-nés) Profils PK plasmatiques individuels de RAL chez les nouveau-nés (n=9) Sang de cordon Concentrations plasmatiques de RAL 880 ng/ml (78 %) Intervalle entre prise maternelle et prélèvement 3,6 h (58 %) Sang maternel à l accouchement Concentrations plasmatiques de RAL 772 ng/ml (113 %) Intervalle entre prise maternelle et prélèvement 3,7 h (58 %) Rapport Sang de cordon/sang maternel Concentrations plasmatiques de RAL 1,14 (55 %) T1/2 = 23,2 h (9,3-87,8)* C 30-36h = 407 ng/ml ( )* Conclusion : L exposition plasmatique néonatale de RAL augmente de x 1,5 environ 3-4h après la dernière prise maternelle Cette surexposition plasmatique semble sans conséquence en termes de tolérance pour le nouveau-né au cours des 20 premières semaines de vie Variabilité importante de l élimination de RAL chez le nouveau-né Les études pharmaco-génétiques sont en cours * Moyenne (extrêmes) Clarke DF, 13 th IWCPHT 2012, Abs. 022

22 One month transplacental PK of RAL in a Premature Newborn after short-course treatment of the HIV-1-infected Mother Clavel-Osorio C, AAC, 2013

23 Bioéquivalence d une nouvelle combinaison fixe d ATV et cobicistat (1) Etude : ouverte, en dose unique, 5 périodes séparées de wash-out de 7 jours, 5 traitements, croisée, chez des sujets sains adultes, randomisée en 1 à 8 séquences de traitement ABCDE, ABDCE, BACDE, BADCE, ABCD, ABDC, BACD ou BADC Objectif : bioéquivalence d une combinaison fixe d ATV/c comparée aux formulations respectives d ATV (gélules) + Cobicistat (Cp) Schéma de l étude Traitement A : ATV (300 mg gélule) + Cobi (150 mg cp) avec repas léger Traitement B : ATV/c (300/150 mg) avec repas léger Traitement C : ATV (300 mg gélule) + Cobi (150 mg cp) à jeun Traitement D : ATV/c (300/150 mg) à jeun Traitement E : ATV/c (300/150 mg) avec repas riche en lipides Tao X, CROI 2014, Abs. 525

24 Ritonavir vs Cobicistat (GS-9350) Modification de la conformation spatiale, de la structure tridimensionnelle et de la polarité de cobicistat è disparition de l activité anti-vih è spécificité d inhibition du CYP3A4 (150 mg qd) è galénique plus facile et plus stable Ritonavir Quid de la tolérance? è du cobicistat è des IPs associés anti-vih & anti-vhc Cobicistat (GS-9350) Mathias A, 11 th IWCPHT 2010, Abs. 18

25 Bioéquivalence d une nouvelle combinaison fixe d ATV et cobicistat (2) Paramètres PK plasmatiques d ATV et Cobi avec repas léger Composés Moyenne géométrique Traitement A (ATV + Cobi) Traitement B (ATV/c) RMG (IC90 %)* (B/A) N Atazanavir C max (ng/ml) ,073 (1,012-1,137) ASC 0- (ng.h/ml) ,064 (1,011-1,120) C 24h (ng/ml) ,084 (1,014-1,158) Cobicistat C max (ng/ml) ,023 (0,991-1,057) ASC 0- (ng.h/ml) ,019 (0,982-1,058) *RMG (IC90 %) : rapport des moyennes géométriques et intervalle de confiance à 90 % Résultats : En comparant les traitements avec repas léger (B) et à jeun (D) les ASC, C max et C 24h d ATV sont augmentées de 28 %, 42 % et 35 % Pas de bénéfice à prendre un repas riche en lipides (E) par rapport à D (à jeun) Bonne tolérance générale d ATV/c chez des sujets sains (environ 8 % d élévation de bilirubinémie totale de 1,2-2,1 x LSN) Conclusion : ATV et cobicistat ont satisfait aux critères de bioéquivalence sous la forme d ATV/c (300/150 mg qd) en combinaison fixe comparés à chacun des composés administrés avec un repas léger Tao X, CROI 2014, Abs. 525

26 Rilpivirine SC/IM à libération prolongée Résultats chez l homme : Expositions PK plasmatiques similaires pour les 2 voies SC et IM, La dose de 600 mg/mois IM est celle qui a permis l obtention de Cmin plasmatiques de RIL comparables à la dose de 25 mg qd PO, Meilleure tolérance de IM vs SC en terme d évènements indésirables, Bonne tolérance de IM sur le plan des réactions au site d injection et rash Simulation PK plasmatiques après administrations répétées de RIL Conc Plasma RIL (ng/ml) RIL VO (25 mg qd) Injection de Injection de RIL LP RIL LP Temps (Semaines) RIL LP (600 mg/mois) Van t Klooster G, CROI 2008, Abs. 134

27 Etudes PK de RPV post administration de RPV-LA Femmes du 300, 600 et 1200 mg IM Hommes du 600 mg IM Else L, 14 th IWCPHT 2013, Abs O1

28 Etudes PK de RPV post administration de RPV-LA Facteurs prédictifs des ASC 0-J84 de RPV dans les fluides cervico-vaginaux (CVF) Else L, 14 th IWCPHT 2013, Abs O1

29 HIV and antiretroviral drugs distribution in plasma and fat tissue of HIV-infected patients with lipodystrophy Cl CF 3 O N H O Efavirenz Rilpivirine (TMC278) Dupin N et al, AIDS 2002

30 Pharmacocinétiques et tolérance de GSK744 et RPV après administrations parentérales de nanosuspensions Etude PK et tolérance de GSK744 (IM ou SC) et RPV sous forme de nanosuspension à libération prolongée en doses répétées chez 47 sujets sains (NCT ) Phase orale test initiale Schéma de l étude J1 S4 S8 S12 S16 S20 S24 Schéma mensuel Groupe 1 (n = 10) Groupe 2 (n = 10) Groupe 3 (n = 10) Schéma trimestriel Groupe 4 (n = 10) Phase initiale GSK mg/j orale de 14 j, suivie de 7 j de washout 800 mg IM (charge) 800 mg IM (charge) 800 mg IM (charge) 800 mg IM (charge) 200 mg SC 200 mg SC 200 mg SC 200 mg IM 200 mg IM 200 mg IM 1200 mg IM RPV (charge) 900 mg IM RPV 400 mg IM 400 mg IM 400 mg IM 1200 mg IM RPV (charge) 600 mg IM RPV 800 mg IM = dose répartie en 2 injections en 2 sites différents compte tenu du volume total important (2 x 2 ml) Spreen W, IAS 2013, Abs. WEAB0103

31 Pharmacocinétiques et tolérance de GSK744 et RPV après administrations parentérales de nanosuspensions Tolérance Tous les effets indésirables étaient légers à modérés (surtout maux de tête et douleurs abdominales) Pas d EIG liés au traitement ni d anomalies cliniquement significatives des paramètres biologiques, de l ECG ou des signes vitaux Réactions aux sites d injections (RSI) GSK744 (IM) GSK744 (SC) RPV (IM) N sujets N maximal d injections par sujet / N total d injections du Groupe 5 / / 30 3 / 57 N sujets avec RSI 32 (80 %) 10 (100 %) 18 (95 %) Nature et fréquence de survenue des RSI Léger Modéré Durée (j)* Léger Modéré Durée (j)* Léger Modéré Durée (j)* Douleur 53 % 19 % 5 (1-32) 19 % 1 % 7 (3-14) 69 % 13 % 5 (1-10) Erythème 8 % 0 % 9 (1-31) 21 % 0 % 11 (1-33) 4 % 0 % 5 (5-5) Nodule 4 % 0 % 31 (5-71) 17 % 0 % 59 (5-140) 7 % 0 % 48 (24-65) * moyenne (extrêmes) Spreen W, IAS 2013, Abs. WEAB0103

32 ATV/r et grossesse (1) C 24h plasmatiques d ATV (ng/ml) +/- TDF selon le trimestre de grossesse Légende : Avec TDF Sans TDF 95 % 75 % Médiane 25 % 5 % 0 T1 T2 T3 D PP n = 10 n = 21 n = 30 n = 44 n = 34 n = 49 n = 18 n = 30 n = 19 n = 26 Aucune influence du TDF sur les C 24h d ATV selon le trimestre de grossesse considéré Lê MP, CROI 2014, Abs. 889

33 ATV/r et grossesse (2) Résultats immuno-virologiques (médiane, IQR) à l accouchement 512 CD4/mm 3 97 % de CV < 50 c/ml Résultats obstétricaux Aucune contamination materno-fœtale Modes de délivrance (n = 88) : 45 % voie basse et 55 % césarienne Données sur 82 Nnés : 16 prématurés (< 37 SA), âge gestationnel : 38 SA (37-39), 2970 grammes ( ), Score d APGAR 10 Résultats de tolérance Mères : bilirubinémie pdt la grossesse 22 µmol/l (15-35 ; n = 194) (1 grade 3 à l accouchement) et aucun autre effet indésirable Nnés : bilirubinémie 44 µmol/l (29-56 ; n = 48) avec 24 grade 2 et 5 grade 3 Conclusion Bonne efficacité immuno-virologique et bon profil de tolérance d un traitement ARV à base d ATV/r (300/100 mg qd) chez les femmes enceintes VIH+ migrantes, supportée par des C 24h d ATV efficaces non modifiées par le TDF associé Aucune contamination materno-fœtale mais surveillance des hyperbilirubinémies néonatales majoritairement de grade 2 Lê MP, CROI 2014, Abs. 889

34 DRV/r (800/100 mg qd) et grossesse Paramètres PK plasmatiques de DRV (médiane, extrêmes) 3 ème trimestre Post-partum Rapport des moyennes géométriques (IC 95 %) 3 ème trimestre/post-partum Darunavir n = 15 n = 7 ASC0-24h (µg.h/ml) 53,2 (44,1-64,1) 80,1 (71,9-89,2) 0,63 (0,51-0,77) Cmax (ng/ml) ( ) ( ) 0,72 (0,57-0,93) C24h (ng/ml) 900 ( ) 2150 ( ) 0,36 (0,22-0,58) T1/2 (h) 13 (9-19) 20 (14-29) 0,63 (0,36-1,08) Fraction libre 12 % (11-14 %) 10 % (7-13 %) Conclusion La baisse de 37 % des ASC de DRV observée au 3 ème trimestre vs post-partum génère des C24h qui restent > 550 ng/ml dans la majorité des cas (seuil d efficacité choisi dans cette étude pour les naïfs) Cette diminution ne semble pas compensée par une augmentation de la fraction libre Le passage transplacentaire du DRV est faible 0,12 (0,08-0,35 ; n = 6) La CV à l accouchement est restée > 50 c/ml chez 4 des 15 patientes incluses (dont 2 avaient des C24h extrapolées < 550 ng/ml) Aucun nouveau-né infecté par le VIH La dose de DRV/r (600/100 mg bid) reste recommandée chez des patientes prétraitées Colbers A, CROI 2014, Abs. 887

35 Pipeline des anti-vhc en Peu d inclusion des cirrhotiques. Kiser J, 14th IWCPHT 2013, Invited Lecture

36 Futures associations sans Peg-IFN Wedemeyer H, Nat Reviews gastroenterology, 2013

37 Caractéristiques et potentiel d interactions PK Solas C, Foie & VIH, Marseille 2013

38 PK/PD des anti-vhc

39 Merci de votre attention!