Préparation des cytotoxiques en séries Audrey Hurgon

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1 Préparation des cytotoxiques en séries Audrey Hurgon Pharmacie Institut Curie Paris

2 Cytotoxiques: Dose banding et fabrication en séries Dose banding La définition Son concept clinique Méthodologie : exemple de l Institut Curie Organisation de la fabrication Fabrication en séries automatisée Résultats 2

3 3 DOSE BANDING: DEFINITION

4 «Dose banding» issu du concept anglais : Définir des bandes ou fourchettes de dose avec des intervalles définis ( par exemple écart +/- 5 % fixé de façon arbitraire ou selon l index thérapeutique de l anticancéreux) Exemple : Endoxan Intervalles de dose (band) Dose standard SC comprise entre 725 mg mg 750 mg 1, 45 1, 55 m² 775 mg 825 mg 800 mg 1, 55 1,65 m² 825 mg 875 mg 850 mg 1,65 1, 75 m² Détermination de la dose standard qui correspond en général à la moyenne des doses de la «band». (1 et 2) Selon la surface corporelle du patient et la posologie, calcul de la dose prescrite en se rapportant au tableau Exemple pour une SC à 1, 72 m² à 500mg/m², dose sans standardisation de 860 mg, si en standardisation 850 mg seront precrits (1) Plumridge RJ, Sewell GJ : Dose-banding of cytotoxic drugs : a new concept in cancer chemotherapy. Am J Health Syst Pharma 2001;58: (2) Kaestner SA, Sewell G :J : Chemotherapy dosing part II : alternative approaces and future prospcts. Clin Oncol 2007 ; 19 :

5 Prescription et fabrication de doses arrondies Réalisation habituelle en milieu hospitalier mais non systématisée Selon le flaconnage Selon le volume à prélever Selon le prescripteur. Standardisation des doses est de systématiser la pratique d arrondi en s appuyant sur la clinique et la concentration du produit. 5

6 DOSE BANDING: CONCEPT CLINIQUE 6

7 Adieu le concept du mg près 1966 : Posologie d anticancéreux ajustée à la surface corporelle (SC) pour diminuer la variabilité intra et interindividuelle patient(1) et index thérapeutique faible des anticancéreux. Doses uniques aussi efficaces que celles calculées avec la SC : rituximab, trastuzumab, docétaxel, cisplatine, vinorelbine (2) Interrogation sur l ensemble des facteurs pouvant influencer la dose systémique réelle (2) (calcul imprécis de la SC ) Prescription des formes orales des anticancéreux, des thérapies ciblées orales, de certains anticorps, des antalgiques. Preuves en pharmacocinétique du concept de standardisation des doses (2) (3) Application en clinique de la standardisation des doses (4), (5) (1 ) Pinkel D, Cancer Res 1958; Freireich EJ et al. Cancer Chemother Rep 1966 (2) Mathijssen, R. H.J. et al. Oncologist 2007;12: et essais de phase I (3) E Chatelut: Dose banding as an alternative to body surface area based dosing of chemotherapy agents;bjc 2012 (4) Katsner.. Acceptation des medecins (5) AL Pouliquen

8 La surface corporelle Mathijssen, R. H.J. et al. Oncologist 2007;12:

9 Posologie et surface corporelle PRESCRIPTION Index thérapeutique faible des anticancéreux va conditionner leur maniabilité Détermination de la dose lors des essais de phase I ou I-II en déterminant la dose maximale tolérée Historique de prescription des premiers anticancéreux Objectif : limiter la variabilité interindividuelle Pinkel (1958) : lien entre surface corporelle et détermination des doses (études d évaluation de substances actives anticancéreuses) Freireich (1966) : meilleure corrélation entre les doses toxiques lorsque rapportées à la surface corporelle chez homme et animal SURFACE CORPORELLLE: surface de peau (en fonction de la taille et du poids) Hypothèse de corrélation de tous les paramètres physiologiques à la surface corporelle (volume sanguin, taux de protéines plasmatiques, fonction rénale) datant de la fin du XIX ème siècle 9 pharmacocinétique et pharmacodynamique Adaptation de la posologie des anticancéreux en fonction de la surface corporelle

10 Rationnel de la SC remis en cause Erreur de calcul Selon la formule de calcul de surface corporelle utilisée Lors de la prise des mesures (toise, balance) non réévaluées lors des autres cycles Risque d erreur lié à l utilisation de réglettes et nomogrammes : 13 % Imprécisions et approximations Arrondir à la dose entière la plus proche (100 mg pour 97 mg) Limiter la surface corporelle à 2 m² Réduire arbitrairement la dose chez les patients âgés Rarement escalade de dose en absence de toxicité Risque de sous dosage Cas particulier de l obésité Poids corporel actuel / Poids corporel idéal (pas de formule actualisée) 10

11 Rationnel de la SC remis en cause Gillian : how to implent dose banding of chemotherapy, cancer network pharmacist forum,

12 Qu est ce qui joue sur la dose systémique reçue par le patient? La maladie elle même : localisation tumorale, ascite, chirurgie, cachexie, infection, le volume tumoral Traitement de chimiothérapie: voie, modalités de préparation, d administration temps de perfusion, les traitements concomittants Caractéristiqu es du patient : sexe, ethnie, poids, taille, âge La surface corporelle et ses limites de mesure Exposition du patient Polymorphism e génétique Mathijssen, R. H.J. et al. Oncologist 2007;12: Les médicamments associés : antifongiques, antihypertenseurs, antibiotiques, anxyolitiques, supplémentations, les vitamines, la phytothérapie et autres traitements Les données biologiques: fonction rénale, la fonction hépatique, le taux d albumine Mode de vie du patient : Adhérence au traitement Nourriture, la phytothérapie

13 Substance active anticancéreuse Busulfan IV Capécitabine Cisplatine Cyclophosphamide Docétaxel Doxorubicine Epirubicine Etoposide Conclusions Pas de corrélation entre surface corporelle et clairance. La posologie pédiatrique est exprimée en fonction du poids. Pas d influence de la surface corporelle sur les paramètres pharmacocinétiques Pas de corrélation entre la clairance et la surface corporelle Corrélation négative entre le poids et la clairance après ajustement à la surface corporelle Seul effet cliniquement significatif sur la diminution de la clairance : modification du taux d enzymes hépatiques Clairance non corrélée à la surface corporelle - Aucune corrélation entre la surface corporelle et les paramètres pharmacocinétiques ou le degré de neutropénie - La normalisation de la dose d épirubicine selon la surface corporelle ne semble pas réduire les variabilités PK et PD - Chez 10 patients, une large variation de clairance a été retrouvée (de 500 à 2000 ml/min), corrélée au poids corporel maigre, mais pas à la surface corporelle ni au poids corporel total - Sur 45 patients randomisés en deux groupes : étoposide 125 mg/m²/jour ou dose individualisée : aucune relation entre la clairance de l étoposide et la surface corporelle n a été retrouvée. - Une corrélation entre la clairance de l étoposide et l albuminémie, les protéines sériques, la créatinine sérique a été retrouvée, mais aucune corrélation n a été démontrée avec la surface corporelle. 5-Fluorouracile Ifosfamide Irinotecan Méthotrexate Topotécan La surface corporelle n a pas d influence significative sur la clairance Clairance non corrélée à la surface corporelle La surface corporelle ne prédit pas la clairance ni la pharmacocinétique de SN-38 La normalisation selon le poids ou la surface corporelle n affecte pas la variabilité interpatient Haute variabilité inter et intrapatient quand la dose est calculée selon la surface corporelle

14 Substance active anticancéreuse Conclusions Busulfan per os La surface corporelle est un paramètre significatif de la clairance Eniluracil/5FU Clairance corrélée à la surface corporelle Gemcitabine Paclitaxel Temozolomide PK influencée par le sexe, la surface corporelle et la durée de perfusion Relation significative entre clairance et taille Distribution du paclitaxel significativement corrélée à la surface corporelle Clairance augmentée avec la surface corporelle La dose de témozolomide devrait être individualisée selon la surface corporelle 14

15 Quelques médicaments non prescrits en fonction de la BSA Antibiotiques Antihypertenseurs Antidabétiques Antalgiques Carboplatine Thérapies ciblées orales Anticorps 15

16 Conclusion du rationnel de surface corporelle Imprécision importante de sa détermination Pas de corrélation avec les paramètres de pharmacocinétique Arrondi de dose pour les prescriptions de chimiothérapie per os Concept de détermination de dose remis en question 16

17 Flat dose et chimiothérapie cytotoxique Mathijssen, R. H.J. et al. Oncologist 2007;12:

18 18 BJC, 2012

19 Dose banding : expérience UK Kaestner et Sewell Je connais Les patients attendent J accepte 19

20 METHODOLOGIE EXEMPLE DE L INSTITUT CURIE 20

21 Évaluation de la faisabilité de la standardisation des doses dans deux centres hospitaliers Données de Curie Thèse AL. Pouliquen, oct 2008, Paris XI 21

22 Évaluation de la faisabilité de la standardisation des doses dans deux centres hospitaliers Données de Curie Recensement des anticancéreux prescrits sur l année 2007 (Chimio, Phedra T2A) Détermination des substances actives à standardiser Fréquence de fabrication > 250/an Stabilité physicochimique Arguments financiers Cohorte homogène de patients, réattribution possible Facilité d obtention des données (liste hors GHS) 7 substances actives 4 anticorps monoclonaux : cétuximab, rituximab, trastuzumab, bévacizumab 3 substances actives anticancéreuses : gemcitabine, paclitaxel, docétaxel 22

23 Évaluation de la faisabilité de la standardisation des doses dans deux centres hospitaliers Données de Curie Critères de détermination des doses 5 doses standards maximum Pourcentage de standardisation de la production > 60 % Volume facile à prélever Stabilité des préparations Possibilité de trouver des doses arrondies communes sur 2 établissements Dose standardisation of anticancer drugs,anne-lise Pouliquen Laurence Escalup Nathalie Jourdan Paul Cottu Pierre Faure Isabelle Madelaine-ChambrinInt Int. J Clin Pharm, 2011 Jan

24 navelbine

25 Matériel et Méthodes Définir les molécules et les doses arrondies Modalités de prescription Création d un groupe pluridisciplinaire médecins, pharmacologue, infirmiers, financier, préparateurs, pharmaciens Définir le type de préparation s (stock ou pas) Le circuit pharmacote chnie et les équipement s (automate, pompes )

26 Choix des doses arrondies Recueillir toutes les doses prescrites sur une période définie (selon évolution des protocoles) par molécule Analyser la fréquence de prescription de chaque dose Déterminer avec le groupe les arrondis acceptables cliniquement (toxicité, essais phase I, expérience clinique, rythme d administration (J1 ou en Jn)),vérifier la cohérence par protocole (Ex : FEC) et détermination également le volume de DCI à prélever Acter ces arrondis au sein de l ensemble des prescripteurs Définir qui fera l arrondi de dose : Médecins prescripteurs, pharmaciens ; programmer dans le logiciel de prescription ou non ; selon le malade ou en systématique Révision régulière en fonction des évolutions cliniques 26

27 Travail préliminaire Création d un groupe de travail : médecin leader, pharmacien leader, IDEs, préparateurs Les doses arrondies ont été déterminées selon les analyses des prescriptions antérieures (sur 2 années) et validées par les cliniciens : Comedims et réunion DOM Co-développement avec Computeur Engenerring d un nouveau module de prescription en «dose standard» (en attente pour le module de la fabrication) Programmation de la base de donnée (révision des stabilités, des modalités de conservation et programmation des fourchettes de dose) Organisation de l UPAC, équipement de stockage 27

28 Mise en place Mise en production en janvier 2010 : Taxotère ( 5 dosages: 150, 160, 170, 180, 190) puis en mars prise en charge de la Navelbine (4 dosages 35, 40, 45, 50 mg) Puis avril : 5FU (5 dosages 750,800, 850, 900, 1000 mg) Endoxan (5 dosages 750, 800, 850, 900, 1000 mg) Epirubicine (4 dosages 40, 50, 80, 100 mg) Prise en charge du paclitaxel par l automatisation 2011 Reste le trastuzumab non encore pris en charge en fabrication à l avance mais prescrit en dose arrondie 28

29 Endoxan :analyse des doses prescriptions concernant l HDJ (FEC-AC)/an 72 doses différentes de 400 mg à 1500 mg 29

30 Endoxan scriptions doses prescrites

31 Endoxan Doses en mg Intervalle de dose Intervalle de SC pour 500 mg/m² Nombre de doses 750 mg mg mg mg mg m² % de doses arrondies

32 Epirubicine 97 doses différentes pour 1874 préparations De 50 mg à 200 mg 32

33 Epirubicine nombre de préparations doses en mg 33

34 Epirubicine Perfusion du produit par IVD donc préparation en seringue (surveillance lors de l administration) Préparation de seringues de volume différents qui seront combinées: Seringues à 40, 50,80 et 100 mg Ajustement des posologies de dix en dix. 34

35 Gemcitabine 74 doses pour 655 prescriptions Allant de 980 mg à 2500 mg 35

36 Gemzar

37 Herceptin 105 doses et 3142 préparations Allant de 90 mg à 790 mg 37

38 Herceptin

39 Herceptin Doses en mg Intervalle de dose en mg Intervalle de poids à 6mg/kg Nombre de doses 300 mg kg- 55 kg mg kg- 65 kg mg kg-75 kg mg kg-85 kg % des prescriptions 39

40 ORGANISATION DE LA FABRICATION 40

41 Problématique actuelle des unités EXIGENCES Augmentation d activité : GH ; sous-traitance. Progression des HDJ Limiter le temps d attente des patients CONTRAINTES Moyens affectés : personnel, équipements, locaux Contraintes de fonctionnement : techniques (maintenance), calendrier (semaines à 3 ou 4 j) ; horaires d ouverture Variabilité de la production sur 2 jours consécutifs : +/- 20%. Doses arrondies/ anticipation 41 41

42 Choix des circuits pharmaceutique et mode de fonctionnement 42

43 Définir le type de préparation des doses arrondies 1. Préparations anticipées sans prescription (stock de doses arrondies) 2. Préparations anticipées avec prescription 3. Prescription en dose arrondie uniquement (préparation au fil de l eau) Selon l organisation le choix des bons candidats à la standardisation évolue 43

44 Le médecin prescrit soit : En dose arrondie Sans arrondi Stock de préparations Dispensation Contrôle de dispensation Envoi dans le service Si retour de la préparation remise en stock Préparation soit par anticipation soit en temps réel Contrôle Envoi au service Si retour : réattribution à un autre patient systématique Préparation Contrôle Envoi au service Si retour difficulté de le réattribuer 44

45 Les bons «candidats» à la standardisation pour une préparation anticipée sans prescription (stock) 1 DCI = 5/6 doses standard maximum Pourcentage de standardisation doit être supérieur à 60 % Cohorte importante de patient permettant une réattribution Volume facile à prélever Si choix de seringues : DT = max 3 seringues dispensées Stabilité physicochimique > 14 jours (optimum 21 jours) de la préparation Coût de la DCI Facilité de préparation ( solution prête à l emploi), volume de prélèvement limité 45

46 Les bons «candidats» à la standardisation pour une préparation anticipée avec prescription (préparation nominative la veille) 1 DCI = 5/6 doses standard maximum Pourcentage de standardisation doit être supérieur à 60 % Volume facile à prélever Si choix de seringues : DT = max 3 seringues dispensées Stabilité physicochimique > 14 jours de la préparation 46

47 Les bons «candidats» à la standardisation pour une préparation au fil de l eau en dose arrondie 1 DCI > 5 à 6 doses avec intervalle faible correspondant uniquement à des : Volumes faciles à prélever pour améliorer la qualité de prélèvement Cohorte homogène de patient pour réattribution 47

48 En pratique : Les bons «candidats» Historiquement : 5FU ; cyclophosphamide ; methotrexate (protocole CMF) ; epirubicine ; gemcitabine carboplatine vinorelbine Actuellement : Anticorps Posologies en mg/m² ou mg/kg Futures AMM en doses fixes Anticancéreux : Taxanes ; pemetrexed ; oxaliplatine ; etopophos ; bortezomib Une même spécialité peut avoir plusieurs % d acceptation : ex : 5FU : bolus et diffuseur Tenir compte de la toxicité des spécialités : ex : cisplatine. Homogénéité de prescription retrouvée permet de proposer meme DS : ex : docetaxel ; gemcitabine 48

49 En pratique : les autres spécialités Certains : ne pas proposer : ex : prescriptions de pédiatrie ; busulfan, vinblastine. Nouvelles spécialités : onéreuses et avec peu de données de stabilité : proposer les doses standard après quelques mois d observation des posologies? 49

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52 FABRICATION EN SERIES AUTOMATISEE 52

53 Pourquoi automatiser? Ergonomie de travail à améliorer Difficulté de recrutement de préparateurs et attractivité de ce travail en série Standardisation des doses Augmentation d activité à m2 constant 53

54 MARCHE DES AUTOMATES 2 catégories de systèmes automatisés : Les pompes de remplissage Repeater Onco Plus Smartfiller Les systèmes robotisés Cytocare RIVA Pharmahelp IV station Onco 54

55 MARCHE DES AUTOMATES Les pompes de remplissage Repeater Smartfiller Onco Plus Diana Simples mais non sécurisées Préparation de monoproduit car tubulure unique 55

56 MARCHE DES AUTOMATES Les systèmes robotisés Cytocare RIVA Pharmahelp IV station Onco Réalisent des tâches plus complexes, contrôles intégrés Validation 56 des outils

57 MARCHE DES AUTOMATES Les systèmes robotisés 1 er type: Cytocare, RIVA, IV Station, Apoteka

58 MARCHE DES AUTOMATES Les systèmes robotisés 2ème type: Pharmahelp Integra Choix de l Institut Curie 58

59 ORGANISATION DU PROCESS AUTOMATISE Travail en séries DCI et dosages pris en charge par l automate Nombre de séries/jour Planification Anticipation Effectifs Matériel et outils associés 59

60 ORGANISATION DU PROCESS AUTOMATISE Ex de planification Ordre de préparati on Date DCI/dosage Nom bre de prep N camp agne Reliquats nb flac ons Flacons lot / péremption Poches lot / péremption 14/05/ mai 5FU 800 mg mai 14- mai 14- mai 14- mai 02H30D 08/2014 Endoxan 800 mg K783 11/2015 Reconstitutio n K783 11/2015 Paclitaxel 138 mg Taxotère 160 mg CG /2014 2F861A 05/ GCF261 03/ GCF261 03/ FHL243 08/ GCF101 02/ GCF101 02/

61 ORGANISATION DU PROCESS AUTOMATISE Stérilisation du matériel Pose et purge des perfuseurs 61

62 ORGANISATION DU PROCESS AUTOMATISE Pesée initiale des poches et flacons Reconnaissance par capture vidéo des flacons 62

63 ORGANISATION DU PROCESS AUTOMATISE Process Pesée finale des poches et flacons Etiquetage 63

64 ORGANISATION DU PROCESS AUTOMATISE Libération pharmaceutique Entrée en stock 64

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68 68 RESULTATS

69 nombre de prescriptions Endoxan : graphe de la variabilité doses prescrites : Endoxan doses prescrites 69

70 Herceptin : graphe de la variabilité doses prescrites : Herceptin

71 Résultats Doses arrondies/ totalité des doses en %(valeur cible) A 3 mois de des DA Adhésion des médecins en % En 2011 A 3 mois En 2011 Epirubicine 97 (97) 99, FU 86 (91) Temps en minutes de mise à disposition de la poche 16.2 (6-35) Endoxan 83,5 (83) Vinorelbine 96,6 (88) (0-30) Docetaxel +130; 200 mg 61 (61) (3-40) Paclitaxel (2011) 64 (74) 90 71

72 Résultats de préparations réalisées dont pour l HDJ adulte (69%) soit séjours Doses arrondies stockées (hors herceptin) 36.66% de l ensemble des préparations et 46 % de l HDJsont réalisées en doses standards 72

73 Résultats sur le délai de mise à disposition : analyse d une semaine Délai entre la validation et la mise à disposition dans le service des doses arrondies: 14 minutes (minimum 5 min, maxi 1H si associée à une autre chimio) Délai des préparations prescrites le jour même: 1h01 (min 30 min- maxi 2h05 ( Essais cliniques) Délai avec préparations anticipées: 30 min (min 0-2h05) Délai global avec anticipation et doses arrondies: 24 min Délai avant ces résultats 75 minutes 73

74 Autres résultats % de récupération : 100 % des doses arrondies retournées sont réattribuées (491 poches) Versus préparations non arrondies : 71 % réattribuées % de poches jetées : Préparations non arrondies : 435 jetées soit 1, 4% Préparations arrondies : non-conformité automate 102 poches et 113 poches périmées soit 1,4 % de la production arrondies 74

75 Avantages Aucune plainte d un médecin sur un arrondi Temps d attente patient diminué Réorganisation des unités avec meilleure qualité de préparation Réattribution simplifiée Gestion des reliquats facilitée Des pertes 75

76 Des nouvelles possibilités organisationnelles Combinaisons de seringue (modèle anglais) Préparation prête à l emploi : de la préparation magistrale à la préparations par campagnes/lots Préparations manuelles ou avec l aide d un automate : pompes, robots Étape d attribution : 20 mn au lieu de 1h15 : Permet de faire face aux prescriptions tardives De lisser l activité de production et de contrôle. 76

77 Statut de la préparation Préparations hospitalières à privilégier? (obligatoire si poche mère répartie ensuite, obligatoire si chaque préparation n a pas un identifiant unique) Contrôles et assurance qualité validées Microbiologique : - Environnement avant et après lot de fabrication (libération aux résultats de ce contrôle) - Prélèvement d une poche? Sensibilité des tests microbiologiques d anticancéreux De teneur : soit par analytique (sur la poche mère et sur les préparations finales) si par répartition s assurer que le volume final de la poche est correct, soit par pesée en validant l ensemble du processus (validation analytique initiale) et contrôle par pesée tout au long du processus Soit par video 77

78 De nouveaux risques d erreurs à anticiper Validation médicale devient «automatique»? Ne pas généraliser à toutes les spécialités Si préparations à l avance : étape d attribution devient une nouvelle étape à sécuriser : double contrôle de dispensation Troubles musculo-squelettique des préparateurs 78

79 Conclusion Toutes les unités sont concernées le stress des unités et des services de soin ; améliorer la qualité des soins et le bien être patient Débuter par les DCI les plus manipulées et pour lesquelles un consensus se dégagent Changement de mentalités : expliquer, communiquer, communiquer, communiquer. D autres centres se sont lancés : CH Lausanne, Saint Germain en Laye, Saint Louis, Henri Mondor. et d autres en font sans le savoir au moins en prescription 79