Bases Immunologiques. Bases Immunologiques des états. d hypersensibilités. Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes. HS de type I immédiate

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1 Bases Immunologiques des états d hypersensibilités Bases Immunologiques des états d hypersensibilités Dr T. VINCENT Laboratoire d Immunologie Hôpital St ELOI CHU de Montpellier-Nîmes Réaction immunitaire spécifique exagérée ou inappropriée vis-à-vis de substances étrangères non pathogènes par elles-mêmes, pouvant induire des lésions tissulaires et / ou des réactions inflammatoires L hypersensibilité est à l effet protecteur de l immunité ce que l effet secondaire du médicament est à son effet thérapeutique Caractéristique individuelle lors du 2 contact avec le même antigène Classification de Gell et Coombs 1- HS à médiation humorale de type I immédiate: anaphylaxie (IgE) de type II: cytotoxique (IgG et IgM) de type III: par immuns complexes 2- HS à médiation cellulaire retardée de type IV liée à lymphocytes et macrophages mécanismes souvent associés HS de type I immédiate 1- définitions 2- effecteurs: allergènes cellules effectrices: mastocytes et PNE anticorps: IgE 3- mécanisme de la réaction: r signal d activationd dégranulation libération des médiateursm propriétés s des médiateurs m libérés

2 1-définitions HSI: manifestations induites par l interaction de l Ag (allergène) avec des Ac de classe IgE, cytophiles pour certaines cellules (mastocytes et basophiles) Atopie: association des manifestations cliniques de l HSI l à la production excessive d IgE chez des sujets génétiquement g prédispos disposés s (terrain atopique) 2- Effecteurs 2-11 Allergènes: aéroallergènes ou pneumallergènes, nes, inhalés: pollens d arbres, de graminées, d herbacées, acariens (DP), moississures, poils et squames d animaux trophallergènes, ingérés: lait, œuf, poisson, arachide, soja divers: latex, insectes, médicaments, m dicaments, notion d allergd allergènes majeurs: >50% des patients Réactions croisées Allergènes masqués Les pneumallergènes Manifestations cliniques fonction de la taille > 10µ : rhinites et conjonctivites (pollens d arbres, d herbacées, de graminées) > 4 à 10µ : asthme (acariens, moisissures, champignons, levures, substances chimiques professionnelles) PA saisonniers : calendrier pollinique (+++) selon les saisons selon les régions PA perannuels acariens animaux domestiques champignons, moisissures, levures Les plus fréquents : enfants : lait de vache, œuf, soja, poissons, arachide, moutarde adultes : poissons de mer, crustacés, fruits exotiques, cacahuètes manifestations cliniques digestives : diarrhées, vomissements cutanées : urticaire, eczéma atopique choc anaphylactique Allergies croisées acariens escargots latex banane, avocat, kiwi, châtaigne Pomme/bouleau Allergies masquées Les trophallergènes présence d arachide, de soja dans de nombreuses préparations alimentaires

3 2-22 cellules: mastocytes et mastocytes et PNBasophiles FCεRI tétramérique, de forte affinité pour IgE monomères - fixation par chaine α au Cε3 de IgE, - transmission du signal par la chaine β et γ possédant le motif ITAM - indépendants et mobiles - densité contrôlée par concentration en IgE granulations intracytoplasmiques (médiateurs) différenciation IL3 PNEosinophiles FCεRII (CD23) de faible affinité, expression liée à IL4 - recrutement par l ECF au cours de la dégranulation - libération médiateurs (Eo Cationic Protein = ECP) - différenciation IL5 lymphocytes B IL IgE - cytophiles pour mastocytes, PNB (FCεRI) et PNEo (FCεRII) - ne traversent pas placenta - synthèse se locale - taux sériques s faibles < 150KUI/L (augmentés s chez atopique) - concentration en UI/L et non en g/l - 1/2-vie courte dans le sang / + longue si fixées sur R ( > 15j) - régulation synthèse se - interactions cellulaires - contrôle génétiqueg - rôle de l environnementl 1) Interactions cellulaires contact CPA / lymphocytes T: CD40/CD40 ligand, OX40/OX40L... => activation B => différentiation B : commutation isotypique μ ε apparition CD23 membranaire:fcεrii et soluble (scd23) => différenciation et prolifération ration de B à IgE chez atopique: déséquilibre d balance TH1/TH2 IL6 IFNγ (-) Réponse TH2 IL4 IL4/sCD23 => prolifération ration des B à IgE TA Wynn Nature Immunol. 2009; 10 p 679 Quelle cellule présentatrice?? Tissu périphérique ganglion Réponse effectrice TH2 TH2 Ancien modèle le: présentation / cell dendritique + IL4 sécrétée par les basophiles Différenciation Th2 Nouveau modèle le: présentation et sécrétion d IL4 par les basophiles Différenciation Th2

4 Différenciation des lymphocytes B en plasmocytes à IgE TH2 La synthèse d IgE est généralement restreinte à la réponse antiparasitaire indépendemment de leur spécificité antigénique, certains extraits protéiques de nématodes favorisent la synthèse d IgG 1 et d IgE soit en stimulant directement les lymphocytes B soit en favorisant la différenciation Th2 des lymphocytes T CD4 (IL-4 & IL-13) Certains individus produisent des IgE contre des antigènes non parasitaires de l environnement Les individus sont dits atopiques, les antigènes (non parasitaires) en question sont dits allergènes

5 Facteurs génétiquesg (histoire familiale fréquente / études jumeaux) Qu est-ce qui rend un individu atopique? de la production d IgE d totales: aptitude à développer une réponse IgE= terrain atopique: chr. 11Q13 allèle D11s97 (proche du gène pour FCεRI) de la production d IgE d spécifiques: aptitude à répondre à un allergène particulier = association HLA (ex: ambroise/dr2) de la réponse r inflammatoire IgE dépendanted chr.5q31.1 polymorphisme du gène de IL4 Facteurs immunologiques - Asthme atopique : sécrétion réduite d IL-12 par les monocytes sanguins et les macrophages bronchiques - TSLP (Thymus Stromal Lymphopoietin): forte sécrétion par kératinocytes (DA) et épithélium des voies respiratoire (asthme) activation / maturation des cell. Dendritiques activation / prolifération des PNBasophiles IL4 + stimulation directe des mastocytes Rôle de la dose et de la voie de présentation de l antigène Une introduction de l antigène au niveau des épithélia (respiratoires ou digestifs) est généralement plus propice au développement de phénomènes atopiques réponse TH2 (IL4)

6 Rôle des facteurs de l environnement (concordance <50% chez jumeaux homozygotes) Deux types de récepteurs pour les IgE Rôle protecteur de l allaitement maternel exposition à l allergène Infections respiratoires La moindre fréquence de certaines infections dans l enfance (hygiène, vaccins) pourrait expliquer la plus grande fréquence de phénomènes atopiques = théorie hygiéniste altération organe cible par cofacteurs: tabac, infections, rôle des polluants (les particules de diesel sont de puissantes inductrices des réponses de type Th2 et de l IL-4) Mastocytes et basophiles Lymphocytes B, M, éosinophiles Facteurs régulant r l expression l des TH2 IL4 Faible affinité interactions T-CPAT Faible quantité d antigènene Facteurs de transcription (GATA3) Facteurs régulant r l expression l des TH1 IL12 forte affinité interactions grande quantité d antigènene Facteur de transcription (T-bet bet) 3- mécanisme de la dégranulationd Pontage FCεR1 - Spécifiques - Non spécifiques anti-récepteurs anti-ige lectines (fraises ) Indépendant du FCεR1 anaphylatoxines Médicaments Ionophores calciques Chimiokines

7 Signalisation par FCεR1 activation enzymatique ouverture canaux Ca² méthyltransférases PTK (ITAM) - MAP-kinases -PLC1 PKC 3-33 dégranulationd exocytose des granules pré-form formés libération des médiateurs m néo-formn formés libération de cytokines IgE PNEo masto Histamine Constituant majeur des granules (10%) Formé par la décarboxylation de la L-histidine Effet immédiat (minutes qui suivent la dégranulation) Trois types de récepteurs H1: contraction musculaire lisse (intestin, bronches), sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire accrue H2 : stimulation sécrétion acide par l estomac H3 : modulent la transmission de neurotransmetteurs au extrémités présynaptiques

8 Leucotriènes et prostaglandines Mêmes types d effets que histamine (notamment PGD 2 ) plus tardifs plus prolongés beaucoup plus puissants que ceux de l histamine 3-44 effets physiologiques des médiateursm V o dilatation + Augmentation perméabilit abilité vasculaire => oedème préform formés: histamine, sérotonines néoformés: LT, PG Spasmogènes préform formés: histamine => Br o constriction néoformés: LTC4, LTB4, PGD2 Chimiotactiques préform formés: ECF éosinophiles néoformés: LTB4 basophiles différenciation et recrutement cellulaire IL3 mastocytes / basophiles IL5 éosinophiles IL4 B synthèse se d IgEd => infiltrat cellulaire Les médiateurs des réactions de type I HSI 1 phase immédiate < 1h réaction inflammatoire liée aux médiateurs à action rapide pré et néoformn oformés 2 phase tardive > 3h liée l infiltrat cellulaire PNE recrutés par IL5, attirés par ECF activés libération d ECP (Eosino cationic prot) lésions épithéliales mastocytes recrutés par IL3, attirés par LTB4 entretien de la réactionr

9 IgE, mastocytes et réactions d hypersensibilité de type I sensibilisation Schéma généralg allergie les manifestations cliniques Réaction qui suit immédiatement l exposition à un antigène de l environnement (allergène) cardio-vasculaire: choc anaphylactique cutanéo-muqueuse: œdème de Quincke respiratoires: rhinite, asthme cutanées: eczéma, urticaire oculaires: conjonctivite, kératitek digestives caractère familial : terrain atopique liées à antigènes nes de l environnement: l allergènes souvent associées chez un même individu variations en fonction de l âge: marche atopique HS de type II = cytotoxique s observe quand un anticorps circulant réagit avec un antigène adsorbé sur une membrane cellulaire ou avec un de ses constituants naturels Destruction de la cellules soit via une activation du complément soit par phénomène d ADCC soit par opsonisation

10 HS cytotoxique de type II directe: secteur intra-vasculaire (GR) Ac (IgG ou IgM) ) + complément ment cytolyse indirecte: secteur extra-vasculaire opsonisation par C3b FCγR R sur PNN et MM du foie + rate ADCC 1) Ac dirigés s contre Ag adsorbé sur une membrane liaison directe ou de complexes médicament m + Ac + C, sur CR1 des GR => destruction par le complément ou capture par phagocytes de la rate ou du foie cytopénies médicamenteusesm anémie hémolytiqueh granulopénie nie thrombopénie 2) Ac dirigés s contre un constituant naturel de la membrane alloanticorps: allo-immunisation foeto-maternelle = MHNN (IgG anti-rh) allo-immunisation post-transfusionnelle transfusionnelle ABO (Ac naturels IgM) => hémolyse h intra-vasculaire auto-anticorps anticorps: AHAI (anti-ii, Kell,, Duffy, Rh ) Maladies autoimmunes Maladie de Goodpasture Auto-Ac dirigés contre un Ag présent dans la membrane basale des glomérules et du poumon dépôts linéaires d IgG et de C3b => hémolyse h extra-vasculaire (foie, rate)

11 HS de type III Liés à la formation de complexes immuns In situ / circulants Activation du complément Lésions tissulaires / chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles + libération de leurs enzymes protéolytiques I- par formation d immuns d complexes in situ dans et autour de la paroi des vaisseaux Modèle expérimental: phénom nomène ne d Arthusd Inj. SC Ag => IgG + Inj. ID 20J après du même Ag réaction inflammatoire locale semi-retardée (max à 6 h) - purpura nécrotique - vascularite avec thrombus + infiltrat PNN - IFI: dépôt d Ig et C3b mécanisme: rôle du complément ment et des PNN transmission par le sérums libération C3a, C3b, C5a effet anaphylatoxique sur PNB, mastocytes formation locale d IC d (IgG/IgM) fixation et activation Complément ment effet chimiotactique PNN infiltrat enzymes lysosomiales => lésionsl Perméabilit abilité vasculaire Plaquettes thrombus nécrose Érythème induré à tendance hémorragique h évoluant vers nécrose

12 Equivalents chez l hommel alvéolites allergiques extrinsèques (pneumopathies d hypersensibilitd hypersensibilité) maladies professionnelles par inhalation répétée r d allergènes de petite taille (toux, dyspnée, fièvre, AEG) - Ag végétaux : foin moisi: M. du poumon du fermier, champignons: M. des champignonnistes, canne à sucre: bagassose - protéines animales inhalées: M. des éleveurs d oiseaux - moisissures, poussières de bois, produits chimique 2- par formation d immuns complexes circulants 2-11 MécanismeM Ag multivalent et persistant + Ac IgG/ IgM (fixant C ) C formation CIC - rôle du C: C3b: transport par CR1 sur les GR - rôle de la phagocytose: élimination déficit C C et CR1 déficit phagocytose mauvaise élimination + persistance dépôts 2-22 Modèle expérimental: maladie sérique s aiguë 1. Phase de diffusion de l Ag 2. Catabolisme physiologique 3. Élimination / formation de CI 4. Fièvre, lésions tissulaires et consommation du complément 5. Excès d Ac Ac libres dépôts des CIC rôle du complément ment (C1q, C3a, C5a) augmentation perméabilit abilité vasculaire chimiotactisme - PNN => infiltrat cellule endothéliale - plaquettes => thrombus adhésion - plaquettes : coagulation - PNN : activation libération enzymes lysosomiales, protéases, radicaux libres lésions

13 dépôts des IC conditions hémodynamiques h locales rein, bifurcation vaisseaux synoviales des articulations artérioles de la peau glomérules des reins plexus choroïdes du cerveau + rein : affinité ADN pour MBG Classe des anticorps: IgG1 et IgG3 >> IgG2 IgG4 : ne fixent pas le C IgA : ne fixent pas le C mais: - active la voie alterne (liaison IgA polymeriques / MBL) -FcαR sur MФ et PNN - anomalie de glycosylation reconnaissance par des IgG conséquences des dépôtsd paroi vasculaire vascularite Leucocytoclasique: infiltrat inflammatoire polymorphe nécrose fibrinoïde des vaisseaux de petit et moyen calibre dépôt d Ig et C + agrégats plaquettaires + produits de la coagulation rein glomérulon rulonéphrite endocarde endocardite IgM parfois présent dans les IC = facteur rhumatoïde T. VINCENT (Mise ligne 23/09/09 LIPCOM)

14 étiologies * post-infectieuse: strepto, HCV, MNI ex: purpura rhumatoïde (IgA ne fixent pas le C mais FcαR sur MФ et PNN): peau + TD + glomérule + articulation * post-médicamenteuse * paranéoplasique * MAI: LED (complexes Ac anti-adn / ADN) HS de type IV retardée e (délai d apparition d > 48h) témoin d une d réponse r à médiation cellulaire (Th1) infiltrat cellules mononuclées: lymphocytes T et macrophages granulome liée à action pro-inflammatoire de cytokines sécrétés s par T sensibilisés s et macrophages transfert par les lymphocytes T I- HS Retardée de contact : Dermite de contact I-1 1 phase d induction: d lors du 1 1 contact haptènes <1Kd rencontrés s dans vie quotidienne ou professionnelle: métaux lourds (Cr, Ni), matières plastiques (résines époxy),solvants organiques (colorants, teintures), végétaux (caoutchouc), médicaments pénétration per-cutanée couplage par liaisons covalentes (NH2 des résidus lysine) prise en charge par cellules de Langerhans migration ganglion lymphatique régional zone para-corticale (T) cellules interdigitantes = CPA présentation à CD4/CD8 expansion clonale de T effecteurs / mémoires m moires spécifiques

15 I-2 2 phase d expressiond lors des contacts ultérieurs réaction 24-48h au point de contact: érythème, oedème, vésiculation Présentation aux T sensibilisés s mémoires m moires dermiques sécrétion lymphokines: IL2, IFNγ, TNFα sécrétion de chimiokines: IL-8, CXCL CXCR3 infiltrat cellules mononuclées: CD4/CD8 puis macrophages envahissement du derme en 24-48h Cellules de Langerhans activation locale des CD4, CD8 et macrophages activation macrophages (IFNγ,( TNFα) activation des CD8+: Fas/FasL, perforine/granzyme apoptose des kératinocytes (induction de Fas / IFN-γ) II-2 HSR au cours des maladies infectieuses 1- induction: germes à parasitisme intra-cellulaire: mycobactéries BK, lèpre, brucella, listeria, HS tuberculinique BCG, virus, champignon (candida), parasites (leishmanie) développement immunité à médiation cellulaire réaction locale dans le derme 48h: érythème induré infiltrat T CD4 (Th1) CD8 et macrophages Chimiokines: IL8 IL1 + IL2 + IL12 + INFγ + TNFα inflammation II-2 2 expression: HS granulomateuse TNFα fibroblaste locaux synthèse se de collagène fibrose + transformation épithélioïde des MM +/- fusion cellules géantes g de Langhans Granulome épithélioïde et gigantocellulaire Traduction clinique: : maladies infectieuses: tuberculose, lèpre tuberculoïde, leishmaniose, bilharziose

16 Réactions d HSRd Type délai aspects aspects antigène de réaction cliniques histologiques Contact 48-72h eczéma TCD8/4 épidermiques macrophages N, Cr. Tuberculinique 48-72h induration T CD8/4 intradermique tuméfaction macrophages mycob.. Granulomateuse 4 sem nodule granulome Ag persistant induré C. épithélioïdes ds macro