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1 Section des Unités de recherche Rapport du comité d'experts Unité de recherche : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (IMRB) UMR_S 841 de l Université Paris 12 mars 2008

2 Section des Unités de recherche Rapport du comité d'experts Unité de recherche : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (IMRB) UMR_S 841 de l' Université Paris mars 2008

3 Rapport du comité d'experts L'Unité de recherche : Nom de l'unité : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (IMRB) Label demandé : UMR_S INSERM N si renouvellement : 841 Nom du directeur : M. Georges GUELLAEN Université ou école principale : Université Paris 12 Autres établissements et organismes de rattachement : INSERM Dates de la visite : mars

4 Membres du comité d'évaluation Président : M. Pierre FORMSTECHER, Lille Experts : Mme Elisabeth BRAMBILLA, Grenoble M. Ben NEMERY, Bruxelles M. Christophe BORG, Lyon M. Daniel ABERDAM, Nice M. Daniel OLIVE, Toulouse M. Bertrand NADEL, Marseille M. Antoine VALERI, Brest M. Bruno QUESNEL, Lille M. Georges DELSOL, Toulouse M. Jean ROSENBAUM, Bordeaux Mme Gill Butler BROWN, Paris Mme Denise PAULIN, Paris Mme Corinne ANTIGNAC, Paris M. Michel VIDAUD, Paris M. Thierry GILLEBERT, Gand Belgique M.Guy HEYNDRICKX, Aalst, Belgique M. Patrick BRUNEVAL, Paris M. Giampiero BRICCA, Lyon Mme Martine AUTRAN, Paris M. José VILAR, Paris Mme Constance BARRAZONE, Genève Excusée M. Thomas SIMILOWSKI, Paris Excusé Expert(s) représentant des comités d évaluation des personnels (CNU, CoNRS, CSS INSERM, représentant INRA, INRIA, IRD ) : M. Jean-François BERNAUDIN, représentant du CNU Mme Valérie PARADIS, Paris, représentant des CSS de l INSERM 3

5 Observateurs Délégué scientifique de l'aeres : M. Bernard LEVY Représentant de l'université ou école, établissement principal : Mme Simone BONNAFOUS, présidente de l Université Paris 12 M. Jean-Pierre FARCET, doyen de la Faculté de Médecine de Créteil Représentant(s) des organismes tutelles de l'unité : M. Josiane POGGIOLI, chargée de mission de l INSERM 4

6 Rapport du comité d'experts 1 Présentation succincte de l'unité Nombre d enseignants-chercheurs statutaires : 89, soit 36,5 ETP Nombre de chercheurs statutaires : 31, soit 30,7 ETP Nombre d hospitaliers : 27, soit 9,6 ETP Nombre d ITA : 35, soit 30 ETP Nombre d IATOS : 30, soit 21,6 ETP Nombre de doctorants : 81 Nombre de HDR : 75 Nombre de thèses soutenues depuis Janvier 2004 : 58 Durée moyenne lors des 4 dernières années : 4 ans Nombre de chercheurs et enseignants-chercheurs publiants : 112 sur Déroulement de l'évaluation L évaluation s est déroulée sur 2 jours et a impliqué 25 experts répartis en 6 groupes, qui ont audtionné 14 des 15 équipes en évaluation sur les 20 que comporte le centre de recherche. 1 équipe en évaluation avait été évaluée précédemment et 5 équipes créées en 2007 n étaient pas en évaluation. L essentiel de l évaluation a porté sur les équipes. Le centre de recherche, créé «en émergence» depuis le 1 er janvier 2007 par l Inserm, a été également évalué. Le programme de la visite, particulièrement bien organisée par le directeur du centre, a comporté une présentation à l ensemble des experts de la stratégie globale de l université Paris 12 et de son pôle santé par sa présidente et par le doyen de la faculté de médecine, suivie d une présentation du centre de recherche par son directeur. Cette présentation a permis de prendre la mesure de la volonté des tutelles et de la direction du centre de clarifier leur stratégie et d améliorer leur organisation, à partir d un existant caractérisé par la diversité thématique et la dispersion des équipes sur l étendue du site hospitalo-universitaire. Les experts se sont ensuite répartis en sessions parallèles d évaluation des équipes de pneumologie, de cardiologie, d hépatologie, de neurologie, de génétique et d immunologie-dermatologie-cancérologie-urologie (appartenant à un même département). Les experts ont pu également rencontrer l ensemble des personnels techniques et des étudiants, ainsi que le conseil de centre, au cours de 3 réunions spécifiques. Le coordonnateur du groupe d experts et un des experts, également directeur de centre Inserm, ont rencontré en particulier le directeur de l IMRB et son secrétaire général pour obtenir des informations complémentaires sur l organisation du centre, les difficultés rencontrées et les progrès réalisés. La qualité des documents fournis et des exposés a été globalement très satisfaisante. 5

7 3 Analyse globale de l unité, de son évolution et de son positionnement local, régional et européen Le centre de recherche est implanté sur le site du CHU de Créteil. Sa création en 2007 résulte du regroupement des unités Inserm du site. Une caractéristique fondamentale de la recherche menée sur le site est son lien fort avec la clinique. Le CHU Henri Mondor a un recrutement considérable dans un grand nombre de pathologies et c est à partir des interactions avec la clinique que se sont développées la plupart des équipes de recherche, ce qui explique la très grande diversité des thématiques abordées. Cette richesse est un atout, mais combinée à la dispersion géographique des équipes, elle ne facilité pas la mise en œuvre d une stratégie commune. Cohérence par rapport aux missions définies : Le centre a été créé sous l incitation forte de l Inserm pour regrouper l ensemble de ses forces de recherche sur le site. L objectif était de favoriser les regroupements thématiques, l interactivité entre les équipes, la mutualisation des moyens et la mise en place d une gouvernance capable d anticiper les évolutions et de développer une véritable stratégie commune. La démarche mise en œuvre, encore à compléter, est cohérente avec cet objectif général. Qualité scientifique globale et fonctionnement de l unité : La qualité scientifique globale des équipes évaluées lors de la visite est bonne, voire excellente pour certaines d entre elles. L activité globale de publication est importante. Notoriété scientifique nationale et européenne : La situation des équipes du centre est inégale sur ce plan, certaines jouissent d une visibilité nationale et internationale tout à fait remarquable. L implication d équipes du centre dans 2 RTRS («PreMup» et «Fondamental»), dont l un piloté par un chercheur du Centre, la venue sur le site de plates-formes de niveau national (Gela P et immunomonitoring) contribuent à la visibilité du centre. Un effort doit être fait sur le plan de la participation aux programmes européens. Bilan d exécution du projet précédent (unité en renouvellement) et projet global de l unité : La mise en place du centre a progressé depuis son évaluation par l Inserm en juin 2006, ayant conduit à sa création «en émergence» au 1 er janvier Plusieurs recommandations émises par le conseil scientifique de l Inserm ont été suivies d effet (mise en place et réunion du comité scientifique, renforcement de la structure de valorisation, progrès dans la mutualisation des moyens), d autres restent à améliorer (animation scientifique, formation, aide au montage de projets européens). Le projet global est focalisé sur la restructuration géographique et les locaux. Les priorités stratégiques sur le plan scientifique restent encore à affiner. Le choix de ne pas renouveler l IFR et de fondre ses plates-formes dans l IMRB est compréhensible, mais ne devrait être confirmé que si des garanties sont données en termes de maintien des ressources obtenues par l IFR. Intégration de l unité dans son environnement: Le centre de recherche est bien intégré au sein de l université de Paris XII. Il regroupe la plupart des équipes de recherche du site du CHU et occupe une place essentielle dans le dispositif de recherche de l université, qui soutient son développement, encourage sa restructuration en pôles et favorise la venue sur le site de Mondor d équipes de recherche en biologie actuellement localisées sur le site de la faculté des sciences. Le directeur du centre est l interlocuteur privilégié de l université et de la faculté de médecine pour la mise en œuvre de la restructuration thématique et géographique prévue (regroupement physique des équipes des 2 pôles qui devraient prendre la suite des 5 départements actuels). Notoriété et intégration auprès des partenaires socio-économiques : Malgré des réussites individuelles d équipes engagées de longue date dans la valorisation et le transfert, la nécessité de renforcer la structure responsable de la valorisation et du transfert à l échelle du centre avait été soulignée lors de la création du centre. Des liens ont été tissés avec l Agence de Développement du Val de Marne et un professionnel de la valorisation et du transfert a été détaché auprès de l IMRB, puis recruté en CDD au vu de la qualité des résultats obtenus. Rôle dans la formation : Le centre accueille plus de 80 doctorants, dont le suivi est assuré par les écoles doctorales. L encadrement au sein des équipes est considéré comme bon par les étudiants. Il n y a pas d action de formation ou de suivi du déroulement des thèses organisée à l échelle du centre. 6

8 4 Analyse équipe par équipe et par projet Département: Biologie et thérapeutique cardiorespiratoires et hépatiques Equipe 3 Physiopathologie et pharmacologie des insuffisances coronaire et cardiaque Cette équipe représente la fusion proposée des équipes n 3 et n 12 de l IMRB (U 841 de l INSERM). C est une grande équipe réunissant une vaste gamme d expertise. L idée clef de cette équipe est la logique verticale, dite translationelle. La recherche va de la physiologie cellulaire et moléculaire, attache une importance prépondérante à la physiologie intégrative (animaux éveillés) et développe des ramifications cliniques. Le thème principal de l aspect «cardioprotection et pharmacologie de l insuffisance coronaire» est l ischémieperfusion et la sidération myocardique. Quatre axes de recherche ont été développés : (1) la protection du myocarde; (2) l adaptation du myocarde au pre-conditionnement tardif; (3) la modification des fonctions mitochondriales et du stress oxydant; (4) la protection par hypothermie thérapeutique. Le projet de recherche comporte une partie innovante sur la fonction mitochondriale, le pore mitochondrial et la perméabilité membranaire. La partie «refroidissement cardiaque» est un projet distinct, illustrant une attitude thérapeutique pragmatique plutôt que conceptuelle de l ischémie-perfusion. Le projet clinique met l accent sur les méthodes échocardiographiques de pointe chez les animaux en médecine vétérinaire et sur l application du refroidissement cardiaque. Les thèmes de l aspect «cardioprotection et pharmacologie de l insuffisance cardiaque» sont l analyse des effets protecteurs de la bradykinine, les effects protecteurs de la N-acetylcysteine (métabolisme du glutathion), et le rôle du SRAA dans l hypertrophie et de la fibrose cardiaque. Le projet comporte l administration de bradykinine au chien myopathique GRMD, l étude du SRAA chez la souris déficiente en cmybp-c et le rôle de la 5-HT dans le remodelage des ventricules cardiaques. Le projet clinique mentionne le rôle du transporteur de l 5-HT et de ses récepteurs dans l IC et l HTAP, la relation entre l IC et l apnée du sommeil et le rôle protecteur du glutathion. L 5-HT et le glutathion sont des thèmes appliquant les découvertes d autres équipes de l IMRB. Points forts du point de vue conceptuel : Analyse de la fonction mitochondriale et de la perméabilité membranaire Effets protecteurs de la bradykinine sur l IC (chien GRMD) Applications des connaissances acquises par d autres équipes de l IMRB sur l 5-HT et le glutathion Réseau international «Sarcomere maladaptation» Points forts du point de vue logistique : Présence de toute une gamme d outils allant de l analyse cellulaire jusqu à l application clinique Outil gros animal et petit animal éveillés et instrumentés. Cette expertise (quelque peu historique) n est plus présente que dans de rares centres de par le monde. Néanmoins, ces modèles représentent une étape irremplaçable dans l application de concepts génétiques, moléculaires et cellulaires à la pathologie clinique. Son maintient à Mondor pourrait se traduire par le développement d une plateforme unique dans l hexagone Collaboration avec l école vétérinaire d Alfort. Cette collaboration est un atout de première importance pour le développement et le maintien de modèles gros animaux éveillés. Il existe également un potentiel dans l étude des cardiomyopathies et des affections valvulaires chez les animaux domestiques Recommandations : Le développement de l ancrage dans la science cellulaire et moléculaire par l attraction de scientifiques post-doc Une meilleure intégration dans le service de cardiologie. Cette intégration pourrait se traduire par une participation à la recherche clinique cardiologique, par une contribution à la formation des internes en cardiologie, par un développement d un cycle de conférences clinico-scientifique commun, s adressant en partie à des orateurs extérieurs invités Une intensification de la collaboration avec la Faculté de Médecine Vétérinaire d Alfort, avec des apports dans les deux sens Un meilleur ciblage des priorités des axes de recherche 7

9 Equipe 19 «Insuffisance cardiaque et inflammation» C est une petite équipe, présentant une recherche ciblée sur les inhibiteurs specifiques de la MMP-3, le déficit en glutathion dans l IC (+ effets de la N-acetyl-cysteïne) et l analyse des récepteurs endocannabinoïdes dans l inflammation et la fibrose. L équipe s efforce d intégrer ses acquis scientifiques à la recherche clinique. Les points forts de la recherche sont : Travail de qualité sur des concepts originaux. Ciblage des sujets permettant la réalisation dans une équipe si limitée La recherche fondamentale présente des résultats qualitatifs en termes de publications et de thèses Les points à améliorer sont : La survie de cette équipe est problématique à moyen terme. Les outils sont communs à la recherche cardiaque. Un des thèmes principaux (récepteurs endocannabinoides) est commun avec la recherche hépatique. Une intégration dans l ensemble de la recherche de l IMRB en particulier dans la recherche cardiovasculaire devrait être préparée et réalisée dans les années à venir Equipe 4 «Physiopathologie de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et d autres conséquences respiratoires de l inhalation de particules de l environnement» Cette équipe résulte de la réunion d une équipe arrivant sur le site (émanant de l Unité 700) et d une équipe du site. Le projet était centré sur l étude du rôle des métabolites dérivés de l oxygène (MDO) dans la physiopathologie des maladies pulmonaires obstructives chroniques (BPCO) : 1) un nouveau thème abordé, celui de la sénescence accélérée dans la physiopathologie de la BPCO (facteur clé de la sénescence P53/P21/P16), selon l hypothèse qu une sénescence accélérée induite par les oxydants joue un rôle dans l emphysème pulmonaire post-tabagique, en diminuant les capacités replicatives des cellules épithéliales alvéolaires. L équipe dispose de modèles animaux in vitro (souris knock-out) et abordera l invalidation des facteurs clés sus-cités par interférence par sirna ; 2) Dans le cadre des maladies professionnelles l équipe établit la relation entre les propriétés physico-chimiques des nanoparticules carbonées et métalliques et les effets sur l épithélium respiratoire (prolifération/apoptose, protéase/anti-protéase). La qualité académique du programme de recherche est attestée par l originalité des approches encore que la sénescence accélérée soit un thème abordé en collaboration avec l équipe 8 à la fois dans la physiopathologie de la BPCO et celle de l HTAP. On note une excellente stratégie expérimentale dans l étude des propriétés physico-chimiques des nanoparticules comme dans celle de la sénescence. En dépit de la réunion d équipes de provenance différente qui confrontent 2 objectifs complémentaires, la cohérence du projet apparaît claire. La renommée scientifique du directeur et des chefs de projets sont attestées par le nombre de conférences invitées, la responsabilité d organisation de conférences internationales, la participation à des commissions d expertise dans leur domaine (exemple expertise auprès de l AFFSET). La productivité scientifique est bonne dans les 2 aspects du projet avec 62 publications dans les 5 dernières années et un facteur d impact à 3,42, 20 % des publications se plaçant dans 1 er à 10 % des indices de citation. Pour 7 HDR l encadrementest satisfaisant avec 6 thèses encadrées et 2 soutenues depuis Les journaux de publication sont au niveau maximum de réputation dans les domaines concernés (Am J Resp Crit Care Med, Am J Resp Cell Mol Biol, Circulation, JCI, Am J Physiol, Oncogene, JBC). L équipe a noué des collaborations nationales et internationales à haut potentiel pour l avenir de l équipe témoignant de la valeur et de la relevance du projet. Les travaux de l équipe l ont positionné dans un domaine d expertise de la physiopathologie de la BPCO, et des conséquences respiratoires des nanoparticules inhalées au niveau de la compétition internationale et ont largement contribué à la connaissance dans ces domaines. L équipe maîtrise les approches technologiques modernes telles que l interférence RNA, les plateformes pangénomiques (IRMB). L intérêt scientifique et clinique du projet est potentialisé par les collaborations harmonieuses avec les équipes du centre notamment avec l équipe de Serge Adnot (équipe 8), Daniel Isabey et celle de Jacques Bourbon (équipe 6), et le transfert clinique assuré par le recrutement important assuré de patients avec BPCO par les services cliniques pneumologiques associés à l équipe comme le CHIC et l Hôpital Henri Mondor, le Service de Chirurgie Thoracique de l Hôpital Georges Pompidou, de l Hôpital Bichat, et de Montsouris, où ils se procurent d une tissuthèque, base fondamentale de l application clinique des travaux fondamentaux. Le projet portant sur le rôle toxique des nanoparticules un impact majeur pour la Santé Publique. Il utilise des techniques très avancées d imagerie (Microscopie Electronique à Transmission), BET (étude de surface, 8

10 absorption de gaz, protrons). Ces travaux placent l équipe dans une position nationale et internationale de haut niveau comme l indique la multiplicité et l importance des réseaux auxquels elle participe. On peut citer au moins 7 collaborations nationales en plus du réseau Nanotox. L équipe a réussi un bon équilibre entre la science fondamentale et les applications clinico-pathologiques. La viabilité à court terme est garantie, elle n est pas inquiétante à long terme grâce à l harmonie de cette équipe avec les équipes du site. Equipe 6 «Développement normal et pathologique du poumon distal» : Cette équipe a été créée en 2005 avec 3 thèmes de recherche. Elle a recentré son programme sur le développement et spécialement les anomalies de l avéolisation du grand prématuré : dysplasie bronchopulmonaire (DBP) et hypoplasie pulmonaire congénitale de la hernie diaphragmatique (HCD). L originalité de l approche est incontestable dans un contexte national pauvre, alors que ces anomalies du développement néonatal représentent un enjeu majeur de santé publique. Les axes de recherche sont déclinés en 4 objectifs : 1) explorer les fonctions d un gène clé «organisateur» de l alvéolisation FGF18 et des gènes impliqués dans ces fonctions ; 2) analyser les fonctions des gènes candidats identifiés à l issue d une analyse transcriptomique, et choisis avec opportunité pour leur rôle potentiel dans le développement pulmonaire (voie de signalisation Hoxa5/Dach1/TGFβ, WNT5a et ostéopontine (OPN) ) ; 3) identification de gènes de susceptibilité à la DBP par la recherche de polymorphismes (SNP) sur une collection d ADN de prématurés ; 4) un objectif transversal est l utilisation de modèles animaux des pathologies de la prématuration afin de tester le pouvoir thérapeutique d inhibiteurs spécifiques comme la phosphodiestérase. Ces objectifs sont de nature à porter l équipe au niveau de la compétition nationale et internationale. Ces 4 objectifs sont d une grande cohérence: leur faisabilité est assurée par la disponibilité d un matériel humain, de modèles animaux transgéniques et de l accès à des plateformes pangénomiques, ainsi qu une collection importante et unique de prélèvements humains pour implémenter les recherches moléculaires et génétiques. Le niveau académique de publications est attesté par leur facteur de citation et d impact (IFM 3,85) et la réputation scientifique et le prestige des journaux dans lesquels sont publiés les résultats originaux de l équipe (Am J Resp Cell Mol Biol, Am J Physiol, Am J Resp Care, PLOS Med). Les qualités organisationnelles du directeur assure une parfaite cohésion des membres du groupe autour de ces 4 objectifs de recherche. La productivité scientifique est très satisfaisante avec 57 publications depuis 2002 pour 5 membres scientifiques (HDR) compte tenu du facteur d impact élevé, du nombre d invitations dans des conférences nationales et internationales du directeur et plusieurs de ses membres. La notoriété du chef d équipe est établie (éditeur de European Pediatric Research). Le pouvoir d encadrement de l équipe est particulièrement important avec 7 thèses soutenues dans les 6 dernières années et 6 thèses en cours. L objectif global qui est de comprendre et d inventorier les mécanismes séquentiels de l alvéolisation pulmonaire et de ses défauts et d analyser les facteurs des complications et déficiences à des fins thérapeutiques font de ce projet un projet typiquement translationnel avec des retombées cliniques importantes susceptibles de changer les pratiques dans le domaine des malformations. L équipe a déjà fait des propositions thérapeutiques dans ce domaine (l occlusion trachéale in utéro dans l HCD). L équipe a montré une grande efficacité à travers ses collaborations tant avec les équipes du site 6, 8, 13 qu en tissant des liens importants avec des équipes hors du site et des équipes internationales. Elle démontre ses capacités d interface entre les sciences fondamentales et la clinique, étant un des investigateurs principaux du RTRS PREMUP, et par sa participation à des études multicentriques. Ils ont montré leurs capacités à utiliser les plateformes pangénomiques (transcriptomiques, SMP, DNA-pooling) (IRMB et la plateforme de Strasbourg). Le devenir des projets de l équipe peut être garanti dans l immédiat grâce à ses collaborations locales et internationales. Le maintien de sa production doit être assuré par un recrutement d au moins un chercheur dans les 2 années à venir afin de pérenniser la poursuite des objectifs ambitieux que l équipe s est fixés à long terme. 9

11 Equipe 8 «Physiopathologie et thérapeutique expérimentale de l hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et des agressions vasculaires pulmonaires aiguës» Cette équipe développe un projet centré sur l étude du remaniement hypertrophique des vaisseaux pulmonaires dans l hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) avec deux axes principaux : 1) l étude des mécanismes à l origine de l activité proliférative des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires dans l HTAP (sérotonine 5-HT et son transporteur 5-HTT, interaction en angiopoiétine 1/Tie2) ; 2) le rôle de la sénescence cellulaire prématurée dans l hyperplasie des cellules musculaires lisses (CML) et l artère pulmonaire au cours de l hypoxie des BPCO et d autre remaniements et remodelages vasculaires de HTAP secondaire (cinétique de sénescence liée à P53, P21, P16, activité télomérase, longueur des télomères). L équipe dispose de souris transgéniques, d une plateforme du petit animal et de souris knock-out pour P53, P21, P16. La translation clinique est patente (SDRA, syndrome thoracique aigu de la drépanocytose, vieillissement prématuré biologique au cours de la BPCO), avec des objectifs thérapeutiques. La qualité scientifique du projet place l équipe au 1er rang des équipes françaises et à haut rang dans la compétition internationale. Les approches sont très originales et menées sur un plan fondamental de biologie cellulaire et moléculaire parfaitement coordonnées par un directeur dont les qualités et l aura scientifique sont reconnues. La valeur scientifique des résultats depuis 2002 est reflétée par le facteur d impact et le prestige des journaux où ils sont publiés. La cohérence de la recherche est en grande partie garantie par le fait que toutes les hypothèses proposées in vitro sont validées sur des spécimens humains, des modèles expérimentaux d HTAP et des animaux transgéniques couplés à des études cliniques parallèles. Il en est de même pour les applications thérapeutiques qui sont portées au niveau d études multicentriques La productivité est importante en qualité et en quantité avec 44 publications pour 5 chercheurs et enseignantschercheurs depuis La formation et l encadrement sont cependant plus faibles avec 6 thèses encadrées et une soutenue dans les 6 dernières années. On note cependant l obtention de 10 contrats dont 1 européen et la création d une fondation qui sont de nature à garantir un budget solide pour les 3 années à venir. La qualité scientifique et la productivité ont permis à l équipe de s insérer dans des projets de haute compétitivité internationale dont témoigne le nombre de conférences internationales sur invitation. Le projet a largement participé à l avancement des connaissances dans le domaine de l HTAP primitive, hypoxique et secondaire aux agressions aiguës. Son impact et sa valeur clinique sont basées sur une translation clinique importante. L équipe utilise et s approprie des techniques expérimentales et analytiques de nature à intégrer dans un avenir proche les outils de la génomique fonctionnelle sur le site de l IMRB, ainsi qu une approche protéomique. La valeur scientifique du projet a permis le positionnement de l équipe dans des réseaux nationaux (CTRS, INSERM DHOS), industriels et internationaux (FP6, FP7). L équilibre entre sciences fondamentales et recherche appliquée est parfaitement réussie. La viabilité à long terme de l équipe doit faire considérer le départ récent d un des chercheurs statutaires de l équipe et doit être garanti par une attitude de recrutement intense notamment au niveau de chercheurs statutaires, d ingénieurs et de post-doctorants et ITA. Il est clair que cette démarche sera assurée par les très nombreux contrats nationaux et internationaux de l équipe. Au vu des objectifs achevés par l équipe et à condition de recrutement intense dans la 1ère année, on peut garantir la poursuite des objectifs qu ils se sont fixés. Equipe 13 «Biomécanique cellulaire et respiratoire» Cette équipe développe un projet multidisciplinaire voué à la compréhension des mécanismes physiologiques et physiopathologiques des insuffisances respiratoires aiguës ou chroniques centrés sur les études Biomécaniques. Le projet poursuit 3 objectifs : 1) optimiser la ventilation artificielle, qui a valorisé l équipe avec des avancées thérapeutiques dans le domaine de la ventilation non invasive (pression positive en fin d expiration), et l a promue au meilleur rang de la compétition internationale dans la prise en charge ventilatoire des patients en détresse respiratoire aiguë (SDRA) ; 2) étudier et visualiser l écoulement des gaz dans les voies aériennes par un groupe de recherche en biomécanique cellulaire et Bio-ingénierie de l écoulement des fluides ; 3) étudier les conséquences cellulaires et tissulaires des contraintes exercées dans les conditions pathologiques (stress, inflammation, hypoxie). 10

12 La qualité scientifique place l équipe au 1 er rang national et dans les 10 % d excellence dans la compétition internationale. En dépit de la multidisciplinarité, la cohérence de la recherche est assurée par une qualité scientifique égale dans tous les domaines grâce à la cohérence du groupe assurée par le directeur et une équipe très équilibrée de chercheurs, enseignants-chercheurs et cliniciens. Le groupe a su intégrer les facteurs physiques dans les conditions d agression mécanique et chimiques des maladies respiratoires, à toutes les échelles du système, du patient, à l organe, et à la cellule. L équipe fait preuve d une grande cohérence de distribution des moyens et un souci permanent de transfert clinique. La qualité des résultats scientifiques est attestée par le facteur d impact moyen des publications (3,8) et par les index de citations très élevés (48 publications au top 10 % et 9 publications au top 1%). La productivité est excellente. L équipe a produit 119 publications répertoriées dans des journaux les plus prestigieux dans leur spécialité et de haut facteur d impact. Le résultat de cette recherche d interface clinique/biomécanique a porté ses fruits au cours de 10 ans de collaboration, valorisé par 4 conventions de recherche (CIFRE), la mise au point d un stimulateur avec Air Liquide (ACI-RNTS R-MOD) et un projet ARN (TESCAN), entre autres. Le nombre de conférences sur invitations proférées par l équipe est important surtout dans le domaine de la ventilation dans les détresses respiratoires. Il est incontestable que cette capacité de translation et d application clinique vers l automatisation des pratiques cliniques a promu l équipe à haut niveau compétitif. La mise à profit et la validation de nouvelles technologies dans les domaines de la biomécanique des fluides, de la magnéto-cytométrie et magnéto-stimulation au niveau des cellules, l imagerie en 3 dimensions, l utilisation de la microscopie à force atomique et de la microscopie confocale a valu un positionnement dans des réseaux nationaux et internationaux qui ont permis l acquisition de budgets garantissant un avenir favorable à l équipe. Les points forts de l équipe consistent en leur capacité à modifier l environnement extra-cellulaire et à en modéliser les résultats. Le laboratoire de la Mécanique des Fluides a permis des collaborations avec l Ecole Polytechnique, le CNRS et les autres équipes du centre comme Jorge Boczkowski. L équilibre établi entre les aspects fondamentaux et l application clinique est indiscutable et parfaitement réussi, assurant la visibilité et la relevance scientifique du projet. La viabilité à long terme est assurée par un groupe bien conforté de chercheurs, d enseignants-chercheurs et de cliniciens et réanimateurs, et garanti par les contrats et les réseaux dans lesquels ils sont le plus souvent leaders ou investigateurs principaux. Equipe 14 «Fibrogenèse hépatique : rôle des cellules ovalles» Cette équipe a acquis une bonne expertise dans le domaine des cellules progénitrices hépatiques. Après avoir travaillé dans le domaine de la régénération hépatique, elle s oriente maintenant vers l étude du rôle de ces cellules dans la fibrose hépatique. Ce projet est parti d observations cliniques et repose sur des modèles cellulaires et animaux disponibles, ainsi que sur un modèle animal original développé dans l équipe pour étudier la fibrose portale chez la souris. L équipe pose des questions originales et pertinentes et se donne les moyens de les aborder. Il est prévu qu au terme de ce contrat quadriennal, cette équipe fusionne avec l équipe 17. Ce projet apparaît très judicieux compte tenu de la convergence thématique et de la très petite taille de l équipe 14. En effet, elle inclut 5 enseignants-chercheurs dont les charges d enseignement et/ou hospitalières sont très importantes, un seul CR INSERM et un IR. Parmi les 3 PU-PH, un a de nombreuses publications de grande qualité mais sans relation directe avec les projets de l équipe. Il n y a pas de projets de recrutement à court terme. La production scientifique est bonne et régulière, en particulier eu égard à la petite taille de l équipe : 2 x Hepatology, Gastroenterology, Am J Pathol, Differentiation. L activité de formation est en adéquation avec la taille de l équipe. La visibilité nationale est correcte avec en particulier la participation à un contrat ANR récent. Les membres de l équipe sont cependant peu présents dans les congrès nationaux et encore moins internationaux. 11

13 Cette petite équipe a toujours maintenu une activité scientifique originale et raisonnablement productive dans un domaine compétitif et difficile. Leur projet de rester indépendants encore quelques années avant de fusionner avec l équipe # 17 apparaît très raisonnable. Ses points forts sont : La créativité et l originalité des concepts La cohérence avec les thématiques de l équipe 17 Les points faibles sont : Le problème de la taille sub-critique, mais il devrait être réglé par la fusion envisagée La visibilité insuffisante Recommandations : Accentuer la participation dans les conférences internationales Initier des collaborations avec des équipes travaillant sur les cellules progénitrices Equipe 17 «Physiopathologie des maladies du foie» Cette équipe étudie de longue date les mécanismes de la fibrose hépatique, avec un centrage sur le rôle des médiateurs lipidiques. Au cours des dernières années, son attention s est focalisée sur le rôle des cannabinoïdes, aboutissant à plusieurs publications de grande qualité dont une en 2006 dans Nature Medicine, dans un champ très compétitif. Cette thématique a amené l équipe à élargir naturellement son champ d investigations à d autres pathologies hépatiques, notamment la stéatose. Ces résultats récents ont déjà aussi donné lieu à de bonnes publications et à une prise de brevet. On peut remarquer que les travaux de l équipe, qui étaient très fondamentaux il y a peu, s étendent maintenant avec succès aux applications médicales (recherche clinique très bien interfacée avec même des perspectives d essais thérapeutiques) et à la valorisation (partenariat fructueux avec Sanofi-Aventis qui finance l équipe depuis plusieurs années et a codéposé des brevets avec l INSERM). Il est prévu qu au terme de ce contrat quadriennal, cette équipe fusionne avec l équipe 14. L équipe est de petite taille : un DR INSEM, quelques HU, post-docs (dont des étrangers) et thèses. Cependant, il faut noter qu une jeune chercheuse de l équipe a été 1ère sous la barre au concours CR2 l an dernier et se représente en La production scientifique est très bonne : Gastroenterology, Hepatology, J Biol Chem, Faseb J, Nature Medicine. Il s y ajoute de nombreuses publications des médecins de l équipe. La visibilité nationale et internationale est très bonne : plusieurs invitations dans des colloques ou des instituts internationaux, articles de revue. L équipe est impliquée dans deux contrats ANR dont un qu elle coordonne. Elle vient aussi d être labellisée par la FRM. Elle a plusieurs bonnes collaborations en France et à l étranger. Points forts : Originalité et cohérence des projets avec une très bonne interface labo-clinique-valorisation Interactions avec d autres équipes du centre Points faibles : Pas de point faible notable, en dehors de la nécessité, bien perçue par l équipe, de recruter d autres chercheurs. Recommandations : Avoir le souci de maintenir une activité de recherche fondamentale de haut niveau. Eviter de se disperser dans trop de thématiques hépatiques. 12

14 Département: Immunologie, dermatologie et oncologie Equipe 2 «Immunologie, Dermatologie et Oncologie» Cette équipe est constituée de 7 chercheurs (3 DR, 4 CR1), 4 enseignants-chercheurs, 4 ITA, 5 doctorants et 2 post-doctorants. Les projets s articulent autour de trois grands thèmes : 1) Identification et caractérisation des récepteurs membranaires et des anomalies de la signalisation dans les tumeurs cutanées (lymphomes et mélanomes); 2) Identification des médiateurs des populations cellulaires présentes dans les toxidermies graves (syndrome de Lyell) et autres maladies inflammatoires cutanées; 3) Identification moléculaire et fonctionnelle de récepteurs spécifiques des lymphocytes NK normaux et tumoraux. 1. Identification et caractérisation fonctionnelle de marqueurs spécifiques des lymphomes T cutanés épidermotropes. Trois projets principaux ont été présentés : a. Caractérisation fonctionnelle de CD158k dans les cellules de Sézary : l objectif est de préciser la fonction de CD158k dans ces cellules en évaluant les conséquences de son engagement en termes de mise en place d une signalisation intracellulaire. Un modèle de souris greffées avec des cellules de Sézary permettra de tester l effet thérapeutique de l anticorps anti-kir3dl2 chimérique produit par la Société Innate Pharma. b. Identification de la protéine adaptatrice associée aux KIRs activateurs dans les lymphocytes T CD4+ normaux ou tumoraux. L équipe a montré qu une signalisation activatrice pouvait être mise en place après engagement de CD158a ou CD158b à la surface des cellules CD4+ provenant de sujets sains ou de patients Sézary. La purification et le clonage de la protéine adaptatrice relayant le signal KIR-dépendant sera entreprise. Ce projet pourrait aboutir à la caractérisation de nouvelles cibles thérapeutiques et à de nouveaux traitements des lymphomes T cutanés. c. Identification de nouveaux marqueurs diagnostiques et pronostiques des lymphomes T cutanés épidermotropes (LTCE). Ce projet est mené dans le cadre d une étude prospective impliquant le groupe français d étude des lymphomes cutanés (GFELC). Il n existe actuellement aucun marqueurs fiable permettant de différencier les LTCE des dermatoses inflammatoires avec des conséquences dans la prise en charge des malades. Ce projet devrait permettre de caractériser de nombreux anticorps monoclonaux que l équipe a produits (contre des antigènes spécifiques aux lymphomes T cutanés?). 2. Le projet «Signalisation et oncogénèse dans le mélanome» a pour but de préciser comment la voie Ras/Raf/MEK/ERK est dérégulée dans ces tumeurs et quelles sont ses interactions avec d autres voies dans les mélanomes. Ce projet n a pas totalement convaincu le comité que l approche proposée soit originale par rapport aux groupes nationaux et internationaux travaillant sur le sujet. a. L équipe a mis en évidence une population minoritaire de lymphocytes T CD4+CD160+ dans les inflammations cutanées. Ils souhaitent caractériser cette population en la comparant aux lymphocytes T CD4+ qui expriment les KIRs, aux lymphocytes TregCD4+CD25+FoxP3+. b. Le projet «CD160 et mastocytes» a notamment pour objectif de déterminer si les interleukines IL2 et IL15 ont un rôle modulateur sur l expression et la sécrétion de CD160. (Coll. avec la Société MATBiopharma). c. Mécanismes de la nécrolyse épidermique et des toxidermies graves. Le service de Dermatologie de l Hôpital Henri Mondor est Centre de Référence et anime un réseau européen. Le groupe a un leadership reconnu mondialement. L objectif du projet est d élucider les mécanismes immunologiques de la destruction de l épiderme. Ils envisagent notamment d analyser le mécanisme qui régit le phénomène d apoptose induit par IFNγ, TRAIL et/ou TWEAK sur des kératinocytes normaux. Le projet est intéressant, les outils disponibles et le recrutement priviligié en garantit la faisabilité. 13

15 3. Identification moléculaire et fonctionnelle de récepteurs spécifiques des lymphocytes NK normaux et tumoraux. Globalement il s agit d identifier des ligands de CD160-TM et de caractériser les voies de signalisation activées. L identité totale du domaine extracellulaire de CD160 et CD160-TM suggère que les deux molécules interagissent avec le même ligand. L équipe à une expertise reconnue dans le domaine qui justifie ce projet. Un autre projet, centré sur les lymphomes NK/T de type nasal, est mené en collaboration avec une autre équipe du département (Equipe 9). Schématiquement, trois objectifs ont été présentés : 1) étude du récepteur pour les PCDH15 ; 2) analyse du profil des mi- RNA ; 3) rôle du virus EB (en collaboration). Le recrutement et l expertise clinico-pathologique dans ces lymphomes justifient ce projet. Conclusion : Deux membres de l équipe ont une position de leader au niveau national et international dans le domaine de l immunologie et de la dermatologie et les projets présentés témoignent d un bon équilibre entre la recherche fondamentale et le transfert vers la clinique. Néanmoins, les membres du comité ont noté une trop grande dispersion thématique. A cet égard, la pertinence du projet sur l oncogenèse des mélanomes est discutable. D une façon générale, les modèles expérimentaux devraient être mieux définis. La valorisation est un point fort de l équipe (nombreux brevets et licences de commercialisation d anticorps). Participation à de nombreux réseaux nationaux et internationaux (EORTC). Très bonne production scientifique. La bibliométrie qui nous a été adressée fait apparaître de 2002 à 2007, 177 articles avec un total de 1185 citations et un IF moyen de 5,48. 4 publications se situent dans le «Top 1%». Equipe 5 «Anticorps monoclonaux à usage thérapeutique» Cette petite équipe est constitué de 5 membres dont un seul chercheur statutaire. Cette équipe se concentre presqu exclusivement sur la valorisation et le transfert d anticorps monoclonaux à usage thérapeutique. Trois projets ont été présentés: Validation de l anticorps anti-cd 71 dans le traitement du mélanome métastatique pour lequel l équipe a obtenu un contrat ANR en collaboration avec MAT Biopharma, ONCODESIGN, VIVALIS, Texcell et ALMA consulting. La thérapie par Anti-CD71 a été précédemment évaluée dans divers systèmes expérimentaux et a montré un effet antitumoral sur des modèles de tumeurs murines. L Utilisation d anti-cd71 comme cible pour le traitement du mélanome métastatique a été aussi validée par sirna visant CD71 en comparaison de sirna nonsens ou visant B-RAF ou BCL2. Divers types d anticorps ont été évalués. Un des objectifs est d augmenter les capacites d ADCC (Antibody dependant Cellular Cytotoxicity) et CDC (Complement Dependant Cytotoxicity) en modifiant les sucres de l asparagine 297. Ainsi, ils envisagent de modifier le sucre lié sur l asparagine 297 pour augmenter encore l'adcc, en diminuant le fucose, et l activité CDC en ajoutant du galactose (collaboration avec M. Cerruti, équipe Baculovirus et Thérapie, CNRS). Des cellules souches embryonnaires aviaires qui produisent naturellement un niveau bas de fucose seront utilisées. Une autre partie de projet concerne l étude des effets de l anticorps sur les Treg CD4+CD25++FOXP3+ chez les patients avec des métastases avant et au cours du traitement par Mab BA120 Production d anticorps bispécifiques/bifonctionnels pour le traitement de la leucémie lymphoide chronique (LLC-B) à cellules B réfractaire pour lequel l équipe collabore à un programme européen coordonné par MAT Biopharma et impliquant la societé Mabgène. Dans ce projet l équipe étudie l'activité biologique et la toxicité de ces molécules in vitro sur des lignées cellulaires, des cellules de patients et des cellules immunes et compare avec l anti-cd5 Mab chimerisé Autre Mab en cours de développement : anti-cd100 Mab humain. L équipe a découvert les molécules CD100 en 1992 et a montré que CD100 était exprimé par les cellules T activées et sécrétée sous forme soluble après action d une métalloprotéase. Les anti-cd100 Mab inhibent l apoptose des oligodendrocytes in vitro et le développement d'eae dans un modèle in vivo. Cet anticorps est actuellement testé dans un modèle animal de sclérose en plaque en collaboration avec la Société TEVA. Les Anti-CD100 Mab semblent également inhiber l angiogenèse et le développement des tumeurs dans des modèles in vivo et est potentiellement utile comme agent anti-tumoral et antiangiogénique. La stratégie générale utilisée est comparable à celle décrite pour Mab Anti-CD71 et le même modèle in vivo sera utilisé. 14

16 Conclusion : La responsable de l équipe a une notoriété dans le domaine des antigènes de différenciation leucocytaire (membre du board de tous les worshops internationaux sur les CD). Les membres du comité suggèrent un rapprochement avec des équipes plus fondamentales. Certains experts sont dubitatifs sur l impact thérapeutique à venir de l anticorps CD71. L orientation quasi exclusive vers la valorisation et le transfert retentit sur la production scientifique des cinq dernières années. Néanmoins, globalement, l activité de valorisation de cette équipe peut être importante pour l Institut Mondor qui doit décider du soutien qu il souhaite apporter à cette équipe. La production scientifique est correcte. La bibliométrie qui nous a été adressée fait apparaître de 2002 à 2007, 26 articles avec un total de 277 citations et un IF moyen de 5,09. 1 publication se situe dans le «Top 1%». Equipe 7 «Recherche Translationnelle en Oncogenèse Génito-Urinaire»: Cette équipe est consituée de 11 enseignants-chercheurs, 7 techniciens, 6 doctorants. Un DR1 a récemment rejoint l équipe. Les projets s organisent autour de deux pathologies : les cancers de la prostate (voies moléculaires critiques impliquées dans l oncogenèse) et la vessie (recherche de biomarqueurs de progression). Globalement, il s agit de rechercher des marqueurs diagnostiques, pronostiques et de résistance aux traitements. Tous les projets s appuient sur des bioressources annotées (700 cancers de la prostate à différents stades, 1000 cancers de vessie) : Axe Prostate : Voies moléculaires de l oncogenèse prostatique: - Protocadherine PC : Cette équipe a identifié une nouvelle voie de signalisation dans l'acquisition de la résistance au traitement hormonal : la protocadhérine-pc (Pcdh-PC). L expression de cette protéine active la voie canonique béta-caténine/wnt et pourrait expliquer l hormonorésistance et la résistance à l apoptose. Cette protéine représente donc une cible thérapeutique potentielle pour le cancer de la prostate au stade avancé. Le programme de recherche vise à définir la place de la PCDH-PC dans la cascade d évènements aboutissant à la résistance du traitement hormonal. - Implication des cellules souches et de la voie Hedgehog (Hh) dans l oncogenèse prostatique. Cette voie de signalisation régule les interactions épithélium-mésenchyme qui sont fondamentale pour la formation des organes génitaux et la croissance de la prostate. Ils ont commencé à caractériser différentes lignées. L un des objectifs est de comprendre le rôle des protéines de la famille Hh dans l initiation et la maintenance d un foyer cancéreux et de tester de nouveaux inhibiteurs de cette voie. Un chercheur de l équipe qui a travaillé sur les cellules souches tente d isoler les cellules souches prostatiques humaines (CD133+) et d étudier la dérégulation de la voie d Hedgehog. Ce projet difficile n a pas totalement convaincu les membres du comité. - Evaluation du profil d expression des gènes associés au cancer : Les puces Affymetrix seront utilisées pour identifier les gènes impliqués dans le stade évolutif et dans la réponse thérapeutique. Axe Vessie ; Biomarqueurs de récidive et de progression pour le cancer de la vessie : Les marqueurs permettant de prévoir l évolution agressive de certaines tumeurs font défaut et des biomarqueurs urinaires fiables et non invasifs sont nécessaires pour le dépistage. L identification de biomarqueurs de la progression et de la récidive fera appel à des analyses tissulaires et à une approche protéomique dans les urines. Les altérations génétiques, associées aux mutations connues de p53 et/ou FGFR3 et leurs relations avec l environnement seront caractérisées. De plus, l analyse à large échelle dans 200 tumeurs du transcriptome et du génome par CGH array sont en cours. L objectif est de valider la valeur prédictive des altérations moléculaires candidates (transcriptome, CGH arrays). L évaluation d une nouvelle stratégie protéomique pour découvrir des biomarqueurs urinaires diagnostiques est réalisée en collaboration avec la plateforme de Grenoble. Ce projet, financé par le réseau INCa protéomique, est coordonnée par l équipe et s inscrit dans un programme européen FP7 récemment accepté. Un chercheur (DR1) récemment arrivé dans l équipe a présenté un nouveau projet (non décrit dans le dossier) sur l expression du récepteur à la FSH (FSH-R) qui serait exprimé par les cellules endothéliales des vaisseaux des cancers prostatiques et absent des cellules normales. Ce projet est difficile à évaluer mais s ajoute aux autres projets déjà très nombreux. 15

17 Conclusion : comme l indique son intitulé, cette équipe a une activité centrée sur la recherche translationnelle qui contribue à la visibilité du site. Les projets s appuient sur une importante activité chirurgicale (prostate vessie) et sur des cohortes de patients recevant des traitements innovants. Cela a permis la constitution d une importante banque de tumeurs annotées. Le comité recommande un recentrage des projets actuellement trop nombreux compte tenu de la taille de l équipe. Pour les analyses de profiling/marqueurs moléculaires, il serait souhaitable que cette équipe soit adossée à une plateforme de bioinformatique de proximité pour une meilleure exploitation des résultats. L équipe a une très bonne production scientifique dans les meilleures revues de spécialité (J Urol, Prostate, J Clin Oncol etc..). La bibliométrie fait apparaître de 2002 à 2007, 292 articles avec un total de 2234 citations et un IF moyen de 3,32. 8 publications se situent dans le «Top 1%». Trois brevets ont été déposés (FGFR3, Protocadherine-PC et p38 alpha cible thérapeutique dans les pathologies liées aux mutations de FGFR3). Equipe 8 Immunologie et Oncogenèse des Tumeurs Lymphoïdes» Cette équipe est composée de 8 enseignants-chercheurs (4 HDR), 1 IR, 2 IE et 4 doctorants. Un chercheur AVENIR ( ) a pu bénéficier d un emploi de MCU-PH recherche. L équipe a un financement acquis pour un post-doctorant. Trois projets ont été présentés : Thème 1 : Caractérisation moléculaire des Lymphomes B à grandes cellules (resp : Dans la continuité des travaux entrepris ces dernières années, l équipe essaie: 1) de mieux comprendre la physiopathologie du Lymphome B primitif du médiastin (plusieurs articles dont 1 J Exp Med); 2) de poursuivre l étude des anomalies génomiques des lymphomes B à grandes cellules; 3) d identifier les gènes importants dans la différenciation cellules B normales et leur transformation maligne. Dans les Lymphome B primitif du médiastin (LPM), l activation constitutive de STAT6 les a amenés à rechercher des mutations dans la région codant pour le domaine de liaison à l ADN. Le projet vise à séquencer cette région du gène STAT6 de façon à préciser la fréquence de ces altérations, leur spécificité et leurs conséquences fonctionnelles. Parallèlement ils étudieront la voie de signalisation Notch (possible cibles thérapeutiques). Dans les Lymphomes B Diffus à Grandes Cellules, l équipe a identifié un ensemble de gènes (LPP, LMO2, FOXP1, JAK2, etc) dont l expression est corrélée à la classification moléculaire de ces lymphomes et à l évolution clinique dans le contexte d un traitement par Rituximab-chimiothérapie. L équipe développe des outils permettant d étudier l expression des protéines correspondantes in situ afin de déterminer quelles sont les cellules responsables de cette expression et si l expression de ces protéines est altérée au cours du processus de lymphomagénèse. L étude du profil des microarns indique que l expression de mir-155 exerce une fonction oncogénique et pourrait avoir une valeur pronostique. L étude de l expression du mirna mir-28 parait également intéressante. Thème 2 : Caractérisation moléculaire des lymphomes T.Trois approches seront menées en parallèle : analyse du transcriptome, des altérations génomiques par CGH array et du répertoire des microarns. L objectif général est de préciser les différentes entités de lymphomes T. Ces projets seront surtout centrés les lymphomes T angio-immunoblastiques (T-LAI) et les lymphomes NK/T nasal. Concernant la physiopathologie des T- LAI, l équipe a identifié la cellule TFH à l origine du T-LAI (Blood 2007). Le projet est centré sur la lymphomagenèse et repose sur l hypothèse d anomalies affectant la cellule TFH au niveau de gènes candidats (roquin, c-maf) ou du récepteur T (TCR). Il est proposé : 1) de rechercher des mutations du gène roquin ; 2) d analyser les modifications transcriptomiques induites par l extinction de roquin. Cette étude bénéficiera de l analyse de souris roquin-/- qui développent un syndrome lymphoprolifératif T présentant des similitudes avec les T-LAI. Elle permettra de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques responsables de la transformation des TFH et peut ouvrir des perspectives pour des traitements spécifiques du T-LAI. La recherche de cibles oncogéniques du lymphome NK/T nasal constitue un projet transversal du département. L objectif le plus original est l analyse des fonctions de la protocadhérine 15. Thème 3 : Rôle de la protéine IL4I1/FIG1 dans la réponse immunitaire physiologique et dans l échappement tumoral au système immunitaire. L IL4I1 est exprimée par les cellules tumorales des LPM et divers carcinomes. L un des objectifs est l étude du rôle d IL4I1 dans l échappement tumoral à la réponse immunitaire dans différents modèles murins de cancer. Une déclaration d invention (Inserm Transfert) a été déposée pour IL4I1. 16

18 Conclusion : cette équipe développe des projets compétitifs (très nombreux contrats), avec un volet cognitif et un volet translationnel. Ces projets s appuient sur une collaboration étroite avec les cliniciens du Service d Hématologie et sur le GELA (sélection des patients, évaluation de nouveaux marqueurs moléculaires et innovations thérapeutiques). A noter que, malgré les implications thérapeutiques potentielles, le projet IL4I1 n a pas totalement convaincu les membres du comité. Le leader de l équipe a une très grande notoriété internationale dans le domaine des proliférations lymphoïdes (nombreuses invitations à des congrès internationaux). La production scientifique est très bonne (15 articles dans Blood dont 10 en position dominante, un J Exp Med et un J Clin Invest). La bibliométrie qui nous a été adressée fait apparaître de 2002 à 2007, 122 articles avec un total de 2615 citations et un IF moyen de 6, publications se situent dans le «Top 1%). Département: Neurosciences Equipe 10 «Interactions cellulaires dans le système neuromusculaire» Cette équipe comprend 10 chercheurs et enseignants chercheurs statutaires et cliniciens, mène une recherche intégrée fondamentale et clinique sur différents aspects de la régénération musculaire avec un centrage sur les interactions cellulaires. Le premier objectif concerne le rôle des cellules non myogéniques au cours de la régénération du muscle strié squelettique. Des systèmes élaborés de co-cultures de cellules in vitro, et des modèles animaux, ont permis de valider au niveau tissulaire le rôle des macrophages et des cellules endothéliales après une lésion du muscle. Un autre aspect de cette recherche est d'utiliser les savoirs acquis pour tenter d'améliorer les thérapies cellulaires du muscle strié, en essayant de limiter la mortalité des cellules transplantées et de stimuler leur migration au sein du tissu hôte. Pour la caractérisation et l étude des cellules satellites, cellules endothéliales et fibroblastes réticulaires chez l homme un réseau national est mis en place et leur laboratoire est classé centre national de référence des maladies neuromusculaires. Cette thématique a conduit l équipe à mettre en place une recherche translationnelle avec des patients présentant diverses myopathies. On peut souligner que les travaux de l équipe s étendent maintenant avec succès aux applications cliniques. Des résultats prometteurs ont déjà été obtenus en utilisant la transplantation des fibres musculaires pour le développement de la thérapie cellulaire de l incontinence urinaire dans différentes espèces animales (rat, souris, truie) et un essai clinique est en cours chez la femme avec 5 patientes déjà incluses. D autre part un nouveau modèle très novateur de fibrose chez la souris mdx est développé et ce travail est mené en parallèle avec un travail clinique comportant une étude phénotype-génotype sur la maladie DMD. Le nouveau projet sur le macrophage myofascilitis est très original avec des possibilités de retombées importantes dans la domaine de la santé publique car effectué sur une grande cohorte de sujets. De même, la découverte que des nanoparticules d aluminium peuvent aller jusqu au cerveau est d une importance primordiale puisqu il était admis que ces particules ne pouvaient pas passer la barrière encéphalique. En conclusion on relève une excellente adéquation entre recherche fondamentale et recherche clinique dans le domaine des maladies neuromusculaires et de la réparation tissulaire, ainsi qu un très bon niveau de publication. La productivité scientifique est bonne avec 118 publications dans les dernières années et un facteur d'impact moyen de 4,16 avec plus d'un tiers se placant dans les 20% des indices de citation. Les qualités organisationnelles du Directeur permettent la cohesion de l'equipe et les interactions entre les membres et un bon encadrement des thèses. On doit les féliciter pour la plateforme d imagerie qui est une très bonne ressource, non seulement pour le laboratoire mais aussi pour le centre, avec une grande compétence en imagerie et en analyse d images. Il faut encourager les membres de l unité à montrer une plus grande visibilité internationale et à participer à des projets européens. Département: Génétique : Equipe 11 Cette équipe, qui fait suite à la scission de l U654 (partie à Trousseau), aborde trois thèmes d importance relative très différente, en relation très étroite avec l activité de l unité fonctionnelle de génétique de l Hôpital Henri Mondor, qui en particulier est centre de référence national pour le diagnostic moléculaire de la mucoviscidose. Le premier thème est centré sur l étude des bases moléculaires de certaines neurocristopathies (pour lesquelles le groupe a fait des avancées importantes, notamment dans l identification du défaut moléculaire de certaines d entre elles) en combinant génétique moléculaire, étude de modèles cellulaires originaux 17

19 (cellules de progéniteurs entériques) et des modèles murins. Pour ce thème, le niveau de publication est excellent (Nature Genet, Hum Mol Genet, et très récemment Am J Hum Genet et Development). Le deuxième thème porte sur la mucoviscidose. Il s agit surtout d un projet de biologie cellulaire visant à caractériser des protéines nouvellement identifiées dans le groupe, interagissant avec CFTR, en particulier leur rôle dans la régulation de la biosynthèse de CFTR et dans le contexte de l inflammation, caractéristique de la mucoviscidose. Des résultats originaux et prometteurs ont été obtenus avec la mise en évidence de l interaction de CFTR avec COMMD1, chef de file d une nouvelle famille de protéines inhibant l activité de NF- KB et impliqué dans le routage de transporteurs. Les publications pour ce thème portent surtout sur l activité génétique qui a permis d identifier de nombreuses formes cliniques de la maladie et de nouveaux types de mutations. Le groupe participe à un projet européen et obtient des financements caritatifs permettant le financement des projets de recherche. Le troisième thème de recherche porte sur la génétique et la pathologie moléculaires du globule rouge et correspond à une activité historique du site. Les projets de recherche (menés principalement par un DRE et des HU) comportent des aspects cliniques, épidémiologiques, (activités en fondamentales pour le site Henri Mondor qui abrite le Centre Clinique de prise en charge de la drépanocytose et des thalassémies et le Centre de Référence labellisé «syndromes drépanocytaires majeurs» et intégrées dans différents programmes internationaux : GENMOD et Sickle cell disease clinical research network financés par le NIH ; ) et des projets fondamentaux, peu détaillés dans le dossier et lors de la visite sur site. L activité de publication est très abondante, dans les journaux de spécialité. L équipe #11 comprend au total 23 personnes dont 3 chercheurs EPST et 8 HU ou PH. Elle participe activement à l animation du site en étant responsable de la plateforme de génomique, en fournissant, en particulier, des prestations d analyse bioinformatique des résultats des puces (que l analyse ait été réalisée sur le site ou horssite). Points forts : Grande interaction recherche clinique recherche fondamentale et très grande implication des HU et des PH dans la recherche Groupes très dynamiques travaillant sur les neurocristopathies et sur la mucoviscidose, ayant développé des projets de recherche originaux, de bonnes collaborations et bien placés dans la compétition internationale Points faibles : Le projet de recherche fondamental sur les maladies du globule rouge Le niveau de publications en biologie cellulaire sur la mucoviscidose, dont il est très probable qu il va s améliorer avec les résultats récents obtenus par le groupe 5 Analyse de la vie de l'unité En termes de management : Appropriation collective de la stratégie : Le directeur déploie d indiscutables efforts pour structurer le centre et améliorer sa visibilité. La gouvernance mise en place repose sur un comité de direction et des départements. Un comité scientifique international a été mis en place et s est réuni en juin Ses recommandations ont été prises en compte pour la rédaction du projet de sortie d émergence de l IMRB. Quelques projets transversaux ont été initiés par les départements et soutenus par le centre. Peu ont une vraie dimension stratégique. L appropriation collective de la stratégie par les équipes et les départements reste inégale. Gestion administrative et financière : Une véritable mutualisation des ressources a été mise en oeuvre depuis janvier La gestion des dépenses est coordonnée par le secrétariat général. La mise en place progressive d un magasin commun a commencé. Des services communs ont été mis en place sous la conduite du secrétaire général. Les scrétariats regroupés par départements restent dispersés. 18

20 Organisation de l accès aux services communs (de l unité ou autres) : Le centre a mis en place un nombre limité de services communs (laverie, secrétariat, informatique ), car les plates-formes technologiques sont gérées par l IFR. Il est prévu que ces plates-formes soient reprises avec leur personnel par le centre, qui en gérera l accès. Processus qualité: La mise en place d une démarche qualité a commencé, avec pour objectif ambitieux la certification ISO 9001 en 2010 pour la conduite de projets de recherche et les prestations de certaines plates-formes. En termes de ressources humaines : Adéquation des compétences de l équipe (chercheurs, enseignants-chercheurs, ingénieurs, techniciens) au projet proposé : Une caractéristique du centre est de disposer de relativement peu de chercheurs des EPST (22% de l effectif total en enseignants chercheurs composé essentiellement d hospitalo-universitaires). Les départs récents de chercheurs statutaires n ont été que partiellement compensés. L implication forte des hospitalouniversitaires explique la qualité des interactions avec la clinique et les bons résultats obtenus en recherche translationnelle. Le manque de chercheurs EPST est cependant une faiblesse, qui risque d empêcher de développer au niveau souhaitable le volet cognitif des recherches menées sur le site. Le centre dispose d une soixantaine d ITA et AITOS, dont une partie a été mutualisée pour la mise en place des services communs. Vision prospective, formation permanente et recrutements prévus : La direction du centre est consciente de la nécessité d attirer de nouveaux chercheurs et de nouvelles équipes. Les créations d équipes en 2007 et l arrivée prévue de deux équipes de recherche sur le site en 2008 compensent à peu près les pertes liées au départ de plusieurs unités et équipes. Il est essentiel d aller plus loin. Des initiatives ont été prises en termes de gestion des ressources humaines par la direction du centre. Le secrétaire général a mis sur pied des «groupes métiers», créés dans un logique d inventaire des ressources, de renforcement des interactions, d organisation et de résolution des problèmes pratiques. Cette démarche est appréciée par les personnels techniques et administratifs, rencontrés par les experts. C est un bon début, mais les objectifs mériteraient d être plus ambitieux. Il n y a pas de vrai plan de formation permanente. Intégration des doctorants : Une soixantaine d étudiants ont participé à une réunion avec les évaluateurs lors de la visite. L opinion générale des étudiants est extrêmement favorable à l Institut et les participants ont souligné la très grande disponibilité du directeur de l Institut, notamment pour les aider à trouver des séjours post-doctoraux. Ils se considèrent comme bien encadrés et n ont pas de problème pour leur place dans les publications. Pour le moment, aucune réunion n a été mise en place au niveau de l Institut pour faire le point sur l avancement de leurs travaux en fin de deuxième année. La mise en place d un tuteur (autre que leur directeur de thèse) leur paraît être une bonne idée. Cependant, il existe tous les ans une «Journée de l Institut» au cours de laquelle quelques étudiants de troisième année présentent les résultats de leur recherche. Comme dans bon nombre d instituts, les étudiants ont des problèmes de restauration à proximité du site. Hygiène et sécurité: Une coordination et une rationalisation des démarches dans ce domaine sont assurées par la direction et le secrétariat général et relayées au niveau des équipes. En termes de communication : Politique de communication : Une charte graphique a été mise en place, ainsi qu un site intranet et un site internet. Une mise à jour hebdomadaire des publications du centre et une mise en ligne des nouveaux appels d offres sont réalisées. Un effort de signalétique a également été fait. Animation scientifique et technique: Les initiatives prises dans ce domaine, tant au niveau du centre qu à celui des départements restent nettement insuffisantes. 19

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