ASSURANCE QUALITE AUDIT ET INSPECTION. Yamina Boulahdaj Référente qualité URC-CIC Paris Centre Cochin-Necker

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1 ASSURANCE QUALITE AUDIT ET INSPECTION Yamina Boulahdaj Référente qualité URC-CIC Paris Centre Cochin-Necker

2 OBJECTIFS Comprendre l intérêt et l importance de l assurance qualité en recherche clinique afin de garantir Le respect des droits et la sécurité des participants à la recherche Le respect des dispositions législatives et réglementaires en vigueur Le respect du protocole de recherche La crédibilité et la confidentialité des données Eviter

3 ASSURANCE QUALITE Définition - Qualité Aptitude d un ensemble de caractéristiques intrinsèques à satisfaire des exigences (iso 9001:2000) Capacité à atteindre les objectifs opérationnels visés Ce concept d Assurance Qualité sert à la fois des objectifs internes et externes : La qualité externe : correspondant à la satisfaction des clients. Il s'agit de fournir un produit ou des services conformes aux attentes des clients afin de les fidéliser et ainsi améliorer sa part de marché, La qualité interne : correspondant à l'amélioration du fonctionnement interne de l'entreprise. L'objet de la qualité interne est de mettre en œuvre des moyens permettant de décrire au mieux l'organisation, de repérer et de limiter les dysfonctionnements. Les bénéficiaires de la qualité interne sont la direction et les personnels de l entreprise

4 ASSURANCE QUALITE Définition - Qualité La qualité dans le cadre de la recherche clinique Qui définit les exigences à satisfaire? La décision du 24 novembre 2006 qui fixe les règles des Bonnes pratiques cliniques

5 ASSURANCE QUALITE Définition - Qualité «Les BPC constituent un ensemble d exigences de qualité dans les domaines éthique et scientifique, reconnues au plan international, devant être respectées lors de la planification, la mise en œuvre, la conduite, le suivi, le contrôle de qualité, l audit, le recueil des données, l analyse et l expression des résultats des recherches biomédicales. Ayant pour but de concourir : A la protection des droits, à la sécurité et à la protection des personnes se prêtant à la recherche L intégrité, l authenticité, l exactitude, la confidentialité des données et la possibilité de vérifier ces données» Cf. référence : introduction des BPC

6 ASSURANCE QUALITE Définition - Qualité La qualité dans le cadre de la recherche clinique Que représentent «l ensemble des caractéristiques intrinsèques»? Les moyens et les méthodes mis en œuvre pour réaliser la recherche par : Le promoteur et ses prestataires de service L investigateur principal, ses collaborateurs et ses prestataires de services sur un lieu de recherche

7 ASSURANCE QUALITE Définition - Qualité Pourquoi la qualité dans le cadre de la recherche clinique Respecter les référentiels Réglementaires (BPC ; BPF ; CSP ) Donner confiance aux autorités compétentes (ANSM; EMA; FDA )

8 ASSURANCE QUALITE Définition Qualité Amélioration continue de la qualité Amélioration continue de la qualité en quatre étape décrite, par la méthode PDCA, illustrée par la roue de Deming Chaque étape entraînant l'autre, et visant à établir un cercle vertueux Méthode de référence de l amélioration continue Composée de 4 étapes : PDCA Plan (Préparer et planifier) : Objectifs à atteindre et la mise en œuvre des actions. Do (Faire) : Mise en œuvre des actions Check (Contrôler) : vérifier l'atteinte des objectifs fixés. Act (Agir, ajuster) : action d amélioration en fonction des résultats obtenus

9 ASSURANCE QUALITE Application en Recherche Clinique Assurance Qualité selon les BPC: Définition - Qualité Ensemble des activités préétablies et systématiques mises en œuvre pour s assurer que la recherche est réalisée et que les données sont générées, recueillies par écrit, documentées, enregistrées et rapportées conformément aux bonnes pratiques cliniques et aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur. (définition BPC 1.3) Assurance Qualité selon ISO : Ensemble des activités préétablies et systématiques mises en œuvre pour donner confiance en ce que l entité satisfera aux exigences pour la qualité

10 ASSURANCE QUALITE Définition : Assurance Qualité I. «Activités préétablies et systématiques» Implique que l on doit écrire ce que l on doit faire, le faire et apporter la preuve que cela a été fait se traduit par la mise en place d un système documentaire

11 ASSURANCE QUALITE Définition : Assurance Qualité Manuel Qualité Procédures Opératoires Standardisées (POS) Instructions standardisées détaillées, écrites, préétablies visant à uniformiser la manière d effectuer une activité (BPC 1.40) Documents Opérationnels Documents techniques servant à décrire, suivre, ou effectuer une tâche ou une activité dans un secteur d activité 11

12 ASSURANCE QUALITE Définition : Assurance Qualité Système documentaire Décrit le système de management de la qualité Spécifient la manière d accomplir une activité Ex : Procédure de Monitoring Documents de travail détaillés Ex: Modèle type de rapport de Monitoring Donnent des preuves du travail effectué Ex : Rapport de Monitoring complété par l ARC 12

13 ASSURANCE QUALITE Définition : Assurance Qualité Objectif du système documentaire: HOMOGENISATION des pratiques = Gagner en efficacité dans la gestion des projets de recherche au bénéfice des organismes MAITRISE des pratiques CONFIANCE = Aider les utilisateurs dans la marche à suivre pour la réalisation des tâches (l ensemble du personnel est concerné et impliqué dans le système documentaire) 13

14 ASSURANCE QUALITE Définition : Assurance Qualité II - «données sont générées, recueillies par écrit». Apporter les preuves que cela a été fait Traces écrites Preuves(ce qui n est pas écrit n existe pas) L ensemble de ces traces écrites constitue la Traçabilité 14

15 ASSURANCE QUALITE Définition : Assurance Qualité III - «Données générées rapportées conformément aux BPC et aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur» Montrer que ce que l on a fait répond aux exigences Comment le prouver audit 15

16 ASSURANCE QUALITE Définition : Assurance Qualité Assurance Qualité Prévoir ce que l on va faire et comment on va le faire. Faire ce que l on a prévu Vérifier que ce que l on a fait est conforme à ce que l on a prévu. Agir en mettant en place des plans d action (actions correctives /préventives) L ensemble de ces 4 actions contribue à une amélioration continue

17 UN PETIT TEST. Faites rapidement et dans l'ordre des chiffres ce calcul mental Donnez la réponse en chiffres et regardez la suite = réponse??? 17

18 Bravo! Comme la majorité des personnes, vous répondez Alors que la réponse est 4100! Refaisons le calcul pas à pas : = = = = = = = 4100 Et non 5000 comme vous avez pu le constater. 18

19 Explications : En fait, la plupart des personnes réalisent convenablement la première partie des calculs jusqu'à atteindre Mais après avoir été bercé par la litanie en mille de ce calcul, le cerveau se laisse piéger par le Ainsi, la plupart des gens négligent leur attention pour se jeter sur le millier suivant, c'est un phénomène d'oblitération de la mémoire. La réponse n'est donc pas 5000 mais bien 4100! 19

20 UN PETIT TEST. Comptez rapidement le nombre de 'F' dans le texte suivant : FINISHED FILES ARE THE RE- SULT OF YEARS OF SCIENTIF- IC STUDY COMBINED WITH THE EXPERIENCE OF YEARS Vous avez fini de compter? Combien y a t'il de F? 20

21 Bravo! Comme la majorité des personnes, vous répondez 3... Alors que la réponse est 6! Vous pouvez recompter : FINISHED FILES ARE THE RE- SULT OF YEARS OF SCIENTIF- IC STUDY COMBINED WITH THE EXPERIENCE OF YEARS

22 En fait, le cerveau ne traite pas le "OF", incroyable, non? Quiconque compte: les six 'F' du premier coup est un génie quatre est assez rare cinq est plutôt fréquent trois est normal. moins de trois, vous devez changer de lunettes!! Explication : Lors de la lecture rapide, les yeux font des micro saccades, fixent les mots "lexicaux", en sautant allègrement par dessus les mots "grammaticaux" (articles, conjonctions,...) Les 3 "OF" du texte ne sont pas fixés directement 22

23 ASSURANCE QUALITE Définition : Assurance Qualité Assurance de la qualité et contrôle de la qualité : responsabilité du promoteur (BPC 5.1) Mise en place et suivi d un système Qualité (assurance et contrôle de la qualité) comprenant : les procédures opératoires standardisés (ex : réalisation des documents d étude: plan d un protocole, approbation d un protocole, CRF ) Modalité de suivi d un protocole : visite MEP/Monitoring/Clôture/déclaration des EIG/Classement et archivage des documents/obtention de l accord de l ensemble des parties impliquées pour avoir accès aux lieux de recherche, aux documents sources dans un but de contrôle qualité et d audit par le promoteur. Contrôle qualité mis en œuvre à toutes les étapes du traitement des données : garantie fiabilité (cf.-tests)

24 ASSURANCE QUALITE AUDIT Examen indépendant et méthodique des activités et des documents relatifs à la recherche en vue de déterminer si les activités liées à la mise en place et au suivi de cette recherche ont été réalisées et si les données y afférentes ont été recueillies, analysées et rapportées dans le respect du protocole, POS préétablies, des BPC et des dispositions législatives et règlementaires en vigueur (BPC 1.4) 24

25 Audit / Inspection Objectifs et format identiques ASSURANCE QUALITE AUDIT Inspection = examen officiel réalisé par les autorités réglementaires contrairement à l audit Inspection = conclusions pouvant entrainer des sanctions prévues par la loi 25

26 ASSURANCE QUALITE AUDIT Audit interne : réalisé par le promoteur. Audit externe : réalisé par un prestataire mandaté par le promoteur 26

27 ASSURANCE QUALITE AUDIT Audit d étude Documents : protocole, cahier d observation, brochure, rapport, dossier d étude du promoteur = Évaluation Verticale 27

28 ASSURANCE QUALITE AUDIT Audit de système (processus commun à plusieurs études) d un système impliqué dans la conduite de plusieurs essais cliniques =Evaluation Horizontale Ex: audit de procédures, circuit des traitements, monitoring 28

29 ASSURANCE QUALITE AUDIT PAR QUI AUDITEUR Personne extérieure à l Essai audité Désignée par le Promoteur (collaborateur externe missionné par le Promoteur) Formation médicale, scientifique, biomédicale, juridique, expérience des EC 29

30 ASSURANCE QUALITE AUDIT POURQUOI? Le promoteur est responsable de la mise en place et du suivi d un système qualité garantissant (BPC) Il doit démontrer que : La réalisation des essais cliniques respectant la législation La fiabilité des données générées, documentées, enregistrées et rapportées conformément au protocole, aux BPC et à la législation en vigueur et 30

31 POURQUOI? ASSURANCE QUALITE AUDIT Les données issues des essais cliniques ont pour objectif: publication scientifique mise sur le marché d un médicament/dispositif médical. Des écarts constatés lors d un audit: remise en cause/invalidation des données(selon leur gravité, fréquence et ampleur) remise en cause/invalidation d un centre, d une étude 31

32 ASSURANCE QUALITE AUDIT POURQUOI? Améliorer le fonctionnement du système qualité du Promoteur 1.Analyse des faits observés, 2.Evaluer les dysfonctionnements, 3.Proposer des actions correctives et/ou préventives. 32

33 ASSURANCE QUALITE AUDIT OU? Sur le lieu de recherche Services hospitaliers / cabinets médicaux Services Médico-techniques (Laboratoires, Pharmacies) Dans les locaux du Promoteur ou de ses prestataires 33

34 QUAND? Plan Annuel d Audit fixé par du promoteur (orientations stratégiques) Audits de routine ASSURANCE QUALITE AUDIT Audits pour cause: (suspicion de fraudes,, nbre de déviations observées, ou encore en prévention d une inspection des autorités ) Le plus souvent pendant la réalisation de l Essai éventuelles actions correctives préparation d une Inspection 34

35 COMMENT? Phase de Préparation : Prise de connaissance du Protocole ASSURANCE QUALITE AUDIT Rédaction d une check-list des points audités Planification d un calendrier avec l équipe projet Élaboration d un plan d audit (dates, horaires, éléments et personnes audités) Conforme à la POS d audit de la structure 35

36 COMMENT? Phase de Préparation : Courrier de l auditeur aux audités (quelques semaines avant) Transmission au site du Plan d audit: Les dates et lieu d audit, Le nom de l auditeur et des personnes auditées Les objectifs ASSURANCE QUALITE AUDIT Les documents devant être mis à disposition (Classeurs Investigateurs, Classeurs Promoteurs, ) 36

37 COMMENT? Phase de Réalisation : ASSURANCE QUALITE AUDIT Réunion d'ouverture (objectifs de l audit) Interview des personnes impliquées dans l essai (sur le site audité) Consultation des documents de l essai 37

38 COMMENT? ASSURANCE QUALITE AUDIT Phase de Synthèse (1) : Réunion de synthèse sur site: 1.Présentation des premiers résultats de l évaluation 2.Demande de précisions/explications 3.Discussion 38

39 ASSURANCE QUALITE AUDIT COMMENT? Phase de Synthèse (2): 1. Rapport préliminaire de l auditeur 1. Etat des lieux des écarts/classification 2. Listes des remarques/observations Type : méthodologique, éthique, réglementaire Niveau de gravité : mineur, majeur ou critique 2. Réponse des audités 39

40 Classification des écarts: ASSURANCE QUALITE AUDIT Mineur Majeur Critique 40

41 ASSURANCE QUALITE AUDIT Mineur : Conditions, pratiques ou processus non susceptibles de porter atteinte aux droits, à la sécurité ou au bien-être des sujets ni à la qualité et à l intégrité des données. Ex : délivrance d un ttt à l essai sans utilisation de l ordonnance spécifique de l étude. 41

42 ASSURANCE QUALITE AUDIT Majeur : Conditions, pratiques ou processus qui peuvent porter atteinte aux droits, à la sécurité ou au bien-être des sujets ni à la qualité et à l intégrité des données. Ex : signature d une ancienne version de consentement alors que des examens ont été ajoutés. 42

43 ASSURANCE QUALITE AUDIT Critique : Conditions, pratiques ou processus qui portent atteinte aux droits, à la sécurité ou au bien-être des sujets ni à la qualité et à l intégrité des données. Ex : plusieurs injections du ttt à l essai à une dose supérieure à celle fixée dans la recherche et à plusieurs reprises. 43

44 ASSURANCE QUALITE AUDIT Quizz : Consentement non signé par l investigateur 44

45 Quizz : ASSURANCE QUALITE AUDIT Consentement non signé par l investigateur MAJEURE 45

46 ASSURANCE QUALITE AUDIT Quizz : Erreur de version du formulaire de consentement signé 46

47 ASSURANCE QUALITE AUDIT Quizz : Erreur de version du formulaire de consentement signé MAJEURE 47

48 ASSURANCE QUALITE AUDIT Quizz : Signature d un seul titulaire de l autorité parentale 48

49 ASSURANCE QUALITE AUDIT Quizz : Signature d un seul titulaire de l autorité parentale CRITIQUE 49

50 COMMENT? Phase de Synthèse (4): Rapport final de l auditeur ASSURANCE QUALITE AUDIT Recommandations Actions correctives traitements des erreurs Actions préventives Eliminer les causes des éventuels dysfonctionnement Eviter le renouvellement des erreurs 50

51 COMMENT? Phase de Synthèse (3): ASSURANCE QUALITE AUDIT Rapport final de l auditeur Propriété du Promoteur Non publié («confidentiel») Certificat d Audit classé dans les documents de l étude 51

52 52 Définition BPC: INSPECTION «Contrôle officiel par les autorités compétentes des documents, locaux et matériels, des enregistrements et de toutes les autres ressources considérées par ces autorités comme étant en rapport avec la recherche biomédicale. Ceux-ci peuvent se trouver dans des lieux de recherches, locaux du promoteur ou de l organisme prestataires de services ou dans tout autre lieu impliqué dans l essai. (BPC 1.28)»

53 53 INSPECTION PAR QUI INSPECTEUR Médecins ou Pharmaciens Personne dépendante d une AC

54 54 INSPECTION POURQUOI? Contrôler, valider ou invalider : 1. Les résultats de l essai 2. Les sites d Investigations 3. Les Investigateurs 4. Le Promoteur

55 55 INSPECTION OU? Sur le lieu de recherche Services hospitaliers / cabinets médicaux Services Médico-techniques (Laboratoires, Pharmacies) Dans les locaux du Promoteur ou de ses prestataires

56 56 INSPECTION QUAND? Pendant et après l Essai

57 57 INSPECTION COMMENT? Phase de Préparation : Contact avec inspectés/promoteur/demandeur d AMM Demande de documentation Plan d'inspection Information au promoteur : date, lieu, essai inspecté Calendrier spécifique

58 58 INSPECTION Calendrier spécifique

59 59 INSPECTION COMMENT? Phase de Réalisation : plus formel que l Audit Entretiens Visites des locaux Examen (documents, logiciels, traitements démonstration de fonctionnement de matériel )

60 60 INSPECTION COMMENT? Phase de Synthèse (1) : Réunion de synthèse sur site : idem AUDIT

61 61 INSPECTION COMMENT? Phase de Synthèse (2): 1. Rapport préliminaire de l inspecteur (idem) 1.Listes des remarques et écarts 2.Classification selon gravité 2. Réponses aux écarts des inspectés

62 62 Phase de Synthèse (3): INSPECTION Rapport final de l INSPECTION Adressé aux AC et aux Inspectés

63 63 Conséquences possibles : INSPECTION Ecarts Mineurs Ecarts Majeurs Ecarts Critiques Indiquent le besoin d améliorations des conditions, pratiques et processus. - Les données peuvent être refusées. - Des sanctions administratives ou poursuites pénales peuvent être engagées. - Les données sont refusées. - Des sanctions administratives ou des poursuites pénales sont engagées.

64 64 CONSEQUENCES POSSIBLES D UNE INSPECTION INSPECTION Sur l essai Acceptation / refus de demande d AMM Demandes de données complémentaires Sanctions pénales

65 65 CONSEQUENCES POSSIBLES D UNE INSPECTION INSPECTION Sur la Structure Mise en place d Actions correctives (POS, Organisation )

66 66 1. Le patient a été inclus sans signer de CE. Quel(s) risque(s) encourus par L Investigateur? A. Aucun B. 1 an de prison et d amende C. 3 ans de prison D. 3 ans de prison et d amende

67 67 Le patient a été inclus sans signer de CE. Quel(s) risque(s) encourus par L Investigateur? A. Aucun B. 1 an de prison et d amende C. 3 ans de prison D. 3 ans de prison et d amende

68 Réponse 68 Article 223-8, Modifié par Loi n du 9 août art. 94 JORF 11 août 2004 : «Le fait de pratiquer ou de faire pratiquer sur une personne une recherche biomédicale sans avoir recueilli le consentement libre, éclairé et exprès : de l'intéressé, des titulaires de l'autorité parentale, ou du tuteur, ou d'autres personnes, autorités ou organes désignés pour consentir à la recherche ou pour l'autoriser, dans les cas prévus par les dispositions du code de la santé publique est puni de trois ans d'emprisonnement et de euros d'amende.»

69 69 Merci pour votre attention Questions?