Université Pierre et Marie Curie. Pharmacologie. Niveau DCEM Service de pharmacologie Pr. Philippe Lechat

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1 Université Pierre et Marie Curie Pharmacologie Niveau DCEM Service de pharmacologie Pr. Philippe Lechat Mise à jour : 18 octobre 2006

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3 Table des matières Table des matières 3 Table des matières 13 Informations générales 15 Introduction 15 1 Objectifs du cours de Pharmacologie 16 2 Ce qu il faut apprendre pour l examen en pharmacologie en DCEM Connaître Comprendre 16 3 Qu est-ce que la pharmacologie? 19 Chapitre 1 : Le développement du médicament 31 Chapitre 2 : Méthodologie des essais de médicaments 55 Chapitre 3 : L ordonnance et les règles de prescription des médicaments L ordonnance Le classement des médicaments Les médicaments non listés Les médicaments listés Les médicaments à prescription restreinte Le droit de substitution Prescription en DCI Types d ordonnances 63 Chapitre 4 : Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments Introduction : définition et buts Absorption d un médicament Modalités d absorption Evaluation de l absorption : la biodisponibilité Distribution Fixation aux protéines plasmatiques Diffusion tissulaire Volume apparent de distribution Facteurs modifiant la distribution Métabolisme et élimination des médicaments Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat) 3/349

4 Table des matières Biotransformations Elimination Quantification du métabolisme et de l élimination Demi-vie d un médicament Influences physiologiques et physiopathologiques sur la pharmacocinétique des médicaments 83 Chapitre 5 : Médicaments génériques Définition et contexte Principe de bioéquivalence Cadre légal Acceptation et conséquences de l appellation générique Principes de substitution Identifier le médicament générique Exemple de génériques 87 Chapitre 6 : Mécanisme d action des médicaments. Interactions médicaments - récepteurs. Relations doses, concentration, récepteurs, effets Mécanismes d actions des médicaments Type substitutif = Remplacement d une substance nécessaire à l organisme Interaction avec le métabolisme d une substance endogène Interaction avec les cibles des substances endogènes Interaction avec les canaux membranaires ou des systèmes de transport ionique trans-membranaire Interaction avec bactéries/virus parasites/champignons Les récepteurs des médicaments Récepteurs couplés à des protéines G Récepteurs-enzymes Récepteurs canaux Récepteurs de structures diverses Relations doses-concentrations / récepteurs / effets Etude des relations ligand - récepteur (Méthodes de liaison : Binding) Etude de la relation dose (ou concentration) - effet des agonistes Etudes des antagonistes : caractérisation de la relation antagoniste - récepteurs - effet Relations dose / effet / temps ; notion de marge thérapeutique 99 Chapitre 7 : La iatrogènie induite par le médicament Réflexion sur la pathologie induite par les médicaments Mécanisme de survenue Nocebo 4/349 Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat)

5 Table des matières Toxique Idiosyncrasique Immuno-allergique La gravité d un effet indésirable, selon le contexte La prévention des effets indésirables Le choix du traitement Le choix de la dose La détection précoce des effets indésirables Les modalités de l arrêt du traitement Le suivi ou l observance du traitement Prescrire ce qu on connaît, et savoir comment se renseigner Les limites des connaissances, dans le domaine du risque Contribuer à l amélioration des connaissances : la pharmacovigilance Le repérage et le diagnostic d un effet indésirable, l imputabilité Les effets les plus fréquemment observés actuellement Les interactions médicamenteuses Une autre façon de regarder, à la recherche d une meilleure prévention 109 Chapitre 8 : Prescription dans des populations particulières Introduction Le devenir dans l organisme diffère Une sensibilité particulière à certains effets Quelques exemples L insuffisant rénal La femme enceinte L enfant Les personnes âgées 115 Chapitre 9 : Pharmacologie cardio-vasculaire Introduction et données générales Les diurétiques Introduction et généralités Mécanisme d action Propriétés pharmacologiques des différentes classes de diurétiques Les inhibiteurs de l enzyme de conversion et antagonistes des récepteurs de l angiotensine II Inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine (IEC) Antagonistes des récepteurs de l angiotensine II Vasodilatateurs Les antagonistes calciques Dérivés nitrés Médicaments inotropes positifs Agonistes beta-adrénergiques Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat) 5/349

6 Table des matières Inhibiteurs des phosphodiéstérases Digitaliques Anti-arythmiques Mécanismes et classification des troubles du rythme Anti arythmiques de classe I Anti arythmiques de classe II Anti arythmiques de Classe III Anti-arythmiques de classe IV : les antagonistes calciques Hypolipémiants Résines échangeuses d ions Acide nicotinique Fibrates Inhibiteurs de l HMG Co A reductase (statines) Autres médicaments utilisés au cours des traitements des hyperlipidémies Médicaments de l hémostase Anti-coagulants : héparines Anti-coagulants : anti-vitamines K Anti-agrégants plaquettaires Inhibiteurs de la cyclo-oxygenase plaquettaire Inhibiteurs de la voie de l ADP Inhibiteurs des récepteurs GPIIbIIIa du fibrinogène sur les plaquettes Thrombolytiques 157 Chapitre 10 : Système nerveux autonome Les médicaments qui agissent sur le système sympathique Introduction Structure, rôle physiologique Les récepteurs adrénergiques, agonistes et antagonistes La transmission cholinergique, les médicaments qui agissent sur le parasympathique Où y a-t-il des synapses cholinergiques? La synapse cholinergique : rappel Les récepteurs Les parasympathomimétiques Les parasympatholytiques (pσ-) Autres médicaments ayant des effets anticholinergiques L exemple de l oeil 185 Chapitre 11 : Les antalgiques centraux ou opioïdes Mécanismes d action Réglementation La morphine Propriétés pharmacocinétiques 6/349 Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat)

7 Table des matières Propriétés pharmacologiques Principaux effets indésirables L utilisation Autres agonistes entiers En liste I Inscrits sur la liste des stupéfiants Agonistes partiels Antagonistes (non analgésiques) 195 Chapitre 12 : Les antalgiques périphériques purs Le paracétamol Propriétés pharmacocinétiques Propriétés pharmacologiques Effets indésirables Posologie Surdosage Formes disponibles Autres antalgiques (peu ou pas anti-inflammatoires) Les anti-inflamatoires non stétoïdiens et l aspirine 199 Chapitre 13 : Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Les effets des PG, et, en conséquence, les effets des AINS Les effets connus des AINS et les précautions ou contre-indications qui en découlent Interactions par addition ou antagonisme d effets (= pharmacodynamiques) Autres effets indésirables, peu prévisibles Classements des différents anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) 205 Chapitre 14 : Corticostéroides Propriétés pharmacodynamiques Relation structure-activité Propriétés anti-inflammatoire et immunosuppressive Autres propriétés Mécanismes d action Récepteur aux glucocorticoïdes Régulation transcriptionnelle Effets non génomiques Pharmacocinétique Absorption Fixation protéique Métabolisme : mal connu Elimination Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat) 7/349

8 Table des matières Interactions médicamenteuses Pharmacodynamiques Pharmacocinétiques Indications Effets indésirables Effets prévisibles+++, liés aux propriétés pharmacologiques Effets imprévisibles plus rares Modalités d utilisation par voie générale Les posologies sont variables d une indication à l autre et en fonction du terrain Rythme des prises Cas particulier : injections IV de très fortes doses de glucocorticoïdes = bolus, assaut, pulse, flash Mesures adjuvantes préventives des principaux effets indésirables (traitement prolongé) Décroissance du traitement Surveillance d une corticothérapie générale Autres voies d administration Corticoïdes inhalés : traitement de fond de l asthme Dermocorticoïdes Ne pas oublier les autres voies d administration 223 Chapitre 15 : Neurologie - Psychiatrie Antimigraineux Généralités Traitement de la crise Traitement de fond Conduite du traitement de fond Céphalées induites par les antimigraineux Anti-parkinsoniens Anticholinergiques Les médicaments dopaminergiques IMAO type B selegiline (Déprenyl, Otrasel ) Inhibiteurs de la COMT Stratégies thérapeutiques à la phase initiale Anti-épileptiques Généralités Les barbituriques Les hydantoïnes Valproate de sodium = dépakine Carbamazépine tégrétol Benzodiapépines Succinimides Autres anti-épileptiques ; nouveaux anti-épileptiques Autres antiepileptiques 8/349 Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat)

9 Table des matières En cours d étude actuellement Maladie d Alzheimer Inhibiteurs des cholinestérasiques Antagoniste glutamaergique Anti-vertigineux Anticholinergiques Médicaments agissant sur l histamine Inhibiteurs calciques Neuroleptiques Autres Antidépresseurs Les imipraminiques Les IMAO Les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine (IRS) Les inhibiteurs de recapture de la sérotinine et de la noradrénaline Autres antidépresseurs Généralités, conclusions Antipsychotiques - Neuroleptiques Généralités Propriétés pharmacologiques Les antipsychotiques-neuroleptiques conventionnels Les antipsychotiques-neuroleptiques atypiques Anxiolytiques Généralités Les médicaments Normothymiques - Lithium Effets pharmacologiques et mécanisme d action Pharmacocinétique et surdosage Effets secondaires Autres thymorégulateurs 275 Chapitre 16 : Endocrinologie - Métabolisme Médicaments utilisés en endocrinologie-métablisme Obésité Les médicaments du diabète Les médicaments de la thyroïde Les androgènes Médicaments du système gastrointestinal Médicaments de la maladie ulcéreuse gastroinstestinale Médicaments de la motricité digestive 293 Chapitre 17 : Contraception hormonale Rappel Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat) 9/349

10 Table des matières Les 3 niveaux d action des contraceptifs hormonaux Classification des contraceptifs oraux 299 Chapitre 18 : Pharmacologie des anti-viraux Introduction : méthodes d étude pré-clinique des antiviraux Virus herpès (HSV-1, HSV-2, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HHV-7, HHV-8...) Acyclovir et valacyclovir Penciclovir et Famciclovir Ganciclovir (DHPG) et valgancyclovir Foscarnet Cidofovir Virus des hépatites B et C Ribavirine Interféron alpha-2b Lamivudine Virus de la grippe Amantadine (rimantadine) Zanamivir 307 Chapitre 19 : Antibactériens Introduction Un peu de vocabulaire Les différentes familles d antibactériens Condition d une efficacité Comment un antibiotique peut-il agir sur les bactéries Parvenir au site d action L absorption La distribution Les transformations La relation concentration-effet recherché Ce qui peut empêcher l antibiotique de parvenir à son site d action Une inactivation reste possible Les effets indésirables des antibiotiques Au plan individuel Au plan collectif : l émergence de résistances Modalités d administration Comment mener un traitement antibiotique? Choisir la(les) bonne(s) molécule(s) En fonction des caractéristiques particulières du malade Surveiller Adapter 10/349 Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat)

11 Table des matières 321 Chapitre 20 : Antinéoplasiques - immunomodulateurs Résumé du chapitre Chimiothérapie anticancéreuse Agents alkylants et produits apparentés Antimétabolites Antibiotiques cytotoxiques Dérivés de plantes La chimiothérapie anticancéreuse Généralités Mode d action des cytotoxiques antinéoplasiques Médicaments utilisés en chimiothérapie anticancéreuse Produits immunomodulateurs, immunosuppresseurs et immunostimulants Généralités Immuno-pharmaco : immunosuppression Immuno-phaarmaco : immuno-stimulant Interleukine II (proleukine) Les interférons α, β, γ 341 Chapitre 21 : Anti-rétroviraux Présentation des rétrovirus Définition Cycle de l'intégration et de la reproduction du rétrovirus VIH Conséquences de l'infection rétrovirale à VIH Objectif du traitement anti-rétroviral Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) Mécanisme d'action Principales caractéristiques des médicaments disponibles Populations particulières & Adaptation Stratégies d'utilisation Inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse Mécanisme d'action Principales caractéristiques des médicaments disponibles Inhibiteurs de protéases (IP) Mécanisme d'action Principales caractéristiques des IP Stratégie thérapeutique Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat) 11/349

12 Table des matières 12/349 Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat)

13 Informations générales Informations générales Service de pharmacologie : Pr. Philippe Lechat Enseignants : Dr Gilbert Bensimon, Dr Ivan Berlin, Dr Jean-Sébastien Hulot, Dr Lucette Lacomblez, Dr. Bénédicte Lebrun-Vignes, Pr. Philippe Lechat, Dr Dominique Warot. Service Universitaire de Pharmacologie Secrétariat Faculté de médecine Pitié-Salpêtrière 4 ème étage, 91 Bd de l Hôpital, 75013, Paris Mme Valérie Cornillault, tel : Service Hospitalier de Pharmacologie Hôpital de la Salpêtrière Bâtiment de la force Division Vincent de Paul Secrétariat : Mme Sandrine Cohen : (matin) Centre de pharmacovigilance : Tel : Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat) 13/349

14 Informations générales 14/349 Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat)

15 Introduction Introduction 1 Objectifs du cours de Pharmacologie Enseignement en DCEM1, année , CHU Pitié-Salpêtrière Les objectifs de l enseignement de la pharmacologie au sein des facultés de médecine sont de fournir aux futurs praticiens les bases rationnelles pharmacologiques de la thérapeutique par les médicaments. C est donc, tout le monde en conviendra, un domaine essentiel de l enseignement médical, gage d une médecine de qualité. La réalisation de cet ambitieux objectif se heurte cependant à plusieurs difficultés : le domaine du médicament est très vaste car il concerne toutes les disciplines médicales sans exception et doit s adapter en permanence aux progrès des connaissances médicales ainsi qu au développement permanent des nouveaux médicaments. Il est donc impossible d envisager de fournir un enseignement exhaustif des connaissances acquises sur les médicaments aux étudiants de DCEM1, étudiants qui n ont pas encore acquis les connaissances suffisantes dans les différentes spécialités médicales. Les objectifs de l enseignement de la pharmacologie en DCEM1 sont donc centrés sur l acquisition d une part des connaissances indispensables au sujet des principales classes de médicament et d autre part sur l acquisition du raisonnement pharmacologique autour du médicament (principe de l évaluation des effets y compris des effets indésirables, des règles de prescription, des précautions à prendre en fonctions de certains risques prévisibles ou populations particulières, etc). Vaste programme qui à l évidence ne peut être assimilé uniquement en DCEM1. L enseignement de la pharmacologie pour l année universitaire au sein de la Faculté de médecine de la Pitié Salpêtrière s effectue actuellement principalement en DCEM1. Il se fait sous forme de cours et d enseignements dirigés qui portent sur les notions essentielles qui sont reprises et détaillées dans le polycopié. Quelques cours supplémentaires centrés sur la neuro-pharmacologie et la pharmacologie cardiovasculaire sont effectués au cours des enseignements par pôles. Un enseignement complémentaire sur les principes du développement, sur la méthodologie d évaluation des effets des médicaments et la détection des effets indésirables est repris au cours des enseignements par modules en fin de 2 ème cycle. Les différents membres de l équipe du Service de pharmacologie de la faculté de médecine Pitié Salpêtrière se tiennent à votre disposition pour toutes les informations complémentaires que vous souhaiteriez. Pr. Ph. Lechat Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat) 15/349

16 Introduction 2 Ce qu il faut apprendre pour l examen en pharmacologie en DCEM1 2.1 Connaître Les principales propriétés pharmacocinétiques et les effets pharmacologiques des différentes classes de médicaments et les potentialités thérapeutiques qui en découlent. NB : Il n est pas nécessaire de connaître les noms chimiques. La dénomination commune internationale «DCI» ou les noms commerciaux des différents médicaments ne sont pas à connaître tous en DCEM1 (il le faudra bien par la suite cependant...). Au moins, il convient de connaître la DCI de l un des plus importants représentants d une classe donnée de médicament. 2.2 Comprendre 1. Les principales données concernant la pharmacocinétique et le devenir des médicaments dans l organisme 2. Les principes généraux de pharmacodynamie (relations dose-effet, mécanismes d action) 3. Les principaux risque inhérents à la prescription des médicaments d une classe donnée 4. Les précautions à prendre lorsque un médicament est administré à une population dite «à risque». Les notions importantes sont données en cours et en travaux dirigés Parmi les ouvrages de pharmacologie utiles à consulter dans le cadre de l enseignement du DCEM 1, on peut citer : Goodman et Gilman : Les bases pharmacologiques de la thérapeutique M Moulin : Abrégé de pharmacologie, Editions Masson BG Katzung : Pharmacologie fondamentale et clinique DR Laurence : Clinical Pharmacology 3 Qu est-ce que la pharmacologie? Qu est ce que la Pharmacologie? Quels sont les enjeux autour du médicament? C est la science des effets et du devenir dans l organisme des médicaments. Elle se différencie de la pharmacie qui fabrique et dispense le médicament. Les enjeux en relation avec le médicament sont à la fois scientifiques, économiques et de santé publique. Etudier les mécanismes d action et les effets des différents médicaments permet d avancer 16/349 Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat)

17 Introduction dans la connaissance des processus biologiques et des mécanismes physio-pathologiques mis en jeu dans la genèse et le développement des différentes maladies. C est un enjeu de santé publique car les objectifs thérapeutiques ne se cantonnent pas à l amélioration fonctionnelle des patients mais à la prévention des événements morbides conditionnant le pronostic d une maladie. Ainsi, on exige toujours plus des nouvelles moélcules mises sur le marché. En même temps, les exigences se font pressantes sur la sécurité d emploi des médicaments. L évaluation du bénéfice et du risque est ainsi au centre de l évaluation des effets des médicaments et du processus conduisant à sa mise sur le marché et à son utilisation à grande échelle. Les récentes controverses au sujet du bénéfice et du risque de l utilisation des traitements hormonaux substitutifs de la ménopause ou encore le retrait récent du marché de la cérivastatine, médicament hypolipémiant sont des illustrations de cette problématique du bénéfice - risque inhérente à la pharmacologie et à ses applications thérapeutiques. Les exigences concernant la qualité des médicaments innovants mis sur le marché augmentent leur coût de développement (augmentation du nombre et de la qualité des études requises) aboutissant à l augmentation de leur prix. Ceci participe ainsi à l augmentation observée des coûts de santé publique. Celle ci est d abord la conséquence de l augmentation de la durée de vie qui s est accrue de plus d une dizaine d année en moins d un siècle dans les pays développés comme en France, phénomène absolument unique au cours de l histoire. Ce vieillissement de la population entraîne inéluctablement la survenue simultanément chez un même patient de plusieurs pathologies et donc la multiplicité des médicaments associés, source d interactions potentielles et de difficultés d adaptations thérapeutiques. L histoire du développement et de l efficacité thérapeutique des différents médicaments a abouti à la pratique d une médecine basée sur les preuves. On exige ainsi d un médicament qu il fasse la preuve de son efficacité. Elémentaire mon cher Watson... pas si simple en pratique!!! En effet la démonstration d efficacité thérapeutique d un médicament quel qu il soit passe par la réalisation d essais cliniques de méthodologie rigoureuse permettant de répondre clairement aux objectifs définis au départ (et pas après!!). L expérience nous a appris que ce n est pas parce qu un médicament présente telle ou telle propriété pharmacologique qu il entraîne forcément tel ou tel bénéfice dans telle ou telle pathologie. Il a fallu ainsi attendre 1997 pour connaître le bénéfice en termes de morbi - mortalité de la digoxine chez les patients insuffisants cardiaques. L hypothèse de départ était que le renforcement de la force des contractions cardiaques ne pouvait qu être bénéfique sur le pronostic des insuffisants cardiaques. Ceci ne s est pas révélé exact sur la mortalité alors que ce traitement est utilisé depuis plus de deux siècles dans cette indication!!! Supprimer les troubles du rythme cardiaque après un infarctus du myocarde par les anti-arythmiques ne s est pas avéré plus brillant!! Quoi de plus logique que d émettre l hypothèse que les troubles du rythme cardiaque graves peuvent entraîner une mort subite et que donc les supprimer ne peut être que bénéfique!! C est juste oublier que ces traitements anti-arythmiques eux mêmes peuvent induire des troubles du rythme (effet arythmogène)! La politique du médicament en France est actuellement inspirée par la volonté d exercer une médecine basée sur les preuves exigeant l optimisation de la connaissance du bénéfice et des risques, la réduction des coûts et la valorisation de l innovation. Ainsi la démonstration d efficacité pour les anciens médicaments déjà mis sur le marché depuis longtemps est recherchée mais parallèlement le prix des médicaments innovants reste élevé, permettant d assurer le financement de la recherche et du développement de nouveaux médicaments. Ainsi, une politique de généralisation de Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat) 17/349

18 Introduction l utilisation des génériques a été entreprise. Qu est ce qu un médicament? L article L 115 du Code de Santé Publique définit un médicament comme toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés préventives ou curatives à l égard des maladies humaines ou animales. Il s agit aussi de tout produit pouvant être administré à l homme ou l animal en vue d établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leur fonctions organiques. Quelles sont les classes de médicament? On distingue les différentes classes thérapeutiques et à l intérieur de celles ci différentes classes en fonction de leur propriétés pharmacologiques. Classes thérapeutiques telles qu elles sont présentées dans le Vidal : Antalgiques, Anti-inflammatoires, Cancérologie, Cardiologie et angiologie, Dermatologie, Diagnostic, Endocrinologie, Gastro-entérologie-hépatologie, Gynécologie, Hématologie et hémostase, Immunologie, Infectiologie, Métabolisme et nutrition, Neurologie - psychiatrie, Ophtalmologie, Oto-Rhino-Laryngologie, Pneumologie, Psychiatrie, Rhumatologie, Stomatologie, Toxicologie, Urologie - Néphrologie. A l intérieur de chaque classe thérapeutique, plusieurs classes pharmacologiques : par exemple parmi les anti-infectieux, on distingue les antibiotiques, les anti-parasitaires, les anti-fongiques, les anti-viraux, les antiseptiques. Dénomination des médicaments On distingue plusieurs noms pour un médicament : Le nom chimique qui correspond à la formule chimique ; exemple : acide acetyl salicylique La dénomination commune internationale : aspirine Les noms commerciaux : Aspegic*, Kardegic*, etc 18/349 Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat)

19 Le développement du médicament Chapitre 1 Le développement du médicament Ce chapitre est uniquement constitué d un diaporama Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat) 19/349

20 Le développement du médicament 20/349 Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat)

21 Le développement du médicament Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat) 21/349

31 Méthodologie des essais de médicaments Chapitre 2 Méthodologie des essais de médicaments Ce chapitre est uniquement constitué d un diaporama Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat) 31/349

32 Méthodologie des essais de médicaments 32/349 Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat)

33 Méthodologie des essais de médicaments Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat) 33/349