Pathologie de la transplantation. Françoise Berger mai 2008

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1 Pathologie de la transplantation Françoise Berger mai 2008

2 Pathologie de la transplantation Généralités Progrès immunologie et utilisation immunosuppresseurs + progrès de la chirurgie et de la réanimation nombre croissant de transplantations. Limitation = nombre des greffons La plupart transplantations d'organes sont allogéniques: = donneur et receveur de la même espèce, mais génétiquement différents. La survie à 1 an varie actuellement de 70 à 9O% des cas.

3 Pathologie de la transplantation Rappels 1/. Transplantation implantation d un organe, avec rétablissement continuité vasculaire Ex: rein, coeur, foie, poumon, coeur-poumons. Greffe: implantation d un tissu sans anastomose vasculaire Ex: moëlle osseuse, peau, cornée 2/. autogreffe: le donneur et le receveur sont le même individu. greffe syngénique: individus génétiquement identiques (jumeaux monozygotes). allogreffe: individus de la même espèce, génétiquement différents. xénogreffe: espèces animales différentes (foie de porc...)

4 Pathologie de la transplantation Les principales complications qui demeurent :. rejet du greffon. complications dues au traitement immunosuppresseur, - infectieuses: infections virales: cytomégalovirus... mycoses - tumeurs: carcinomes, lymphomes, Kaposi

5 I. LE REJET DU GREFFON conséquence de la réponse immune du receveur contre les Ag de transplantation propres au donneur, portés par le greffon essentiellement, Ag du complexe majeur d histocompatibilité (chez l homme, système HLA): reconnus par. Ag de classe I (A, B, C) lymphocytes T CD8 cytotoxiques. Ag de classe II (DR, DQ, DP) lymphocytes T CD4 auxiliaires. rarement, contre les Ag de groupes sanguins du système ABO : il existe habituellement compatibilité ABO entre donneur et receveur, sauf: - dans certaines transplantations hépatiques effectuées en urgence - en cas d'immunisation préalable du receveur: transfusions, grossesses

6 LE REJET DU GREFFON Les mécanismes du rejet du greffon sont complexes, encore imparfaitement connus. Ils font intervenir l'immunité cellulaire et humorale, avec une importance respective variable selon les cas différents types de rejet Les lésions du greffon sont dûes à:. production de cytokines. cellules T cytotoxiques alloréactives. allo-anticorps.

7 1. CYTOKINES LE REJET DU GREFFON cell CD4+ cell CD8+ stimulées par Ag HLA cl II Ag HLA cl I cell endoth greffon cell dendritiques IL1, IFNγ, TNFα stimulation production IL2, TNF, IL6, IL8 perméabilité vasculaire infiltration cell inflammatoires

8 LE REJET DU GREFFON 2. CELLULES T CYTOTOXIQUES ALLORÉACTIVES activées par Ag HLA cl I (ou parfois cl II) du greffon destruction cellulaire / adhérence, synthèse perforine, lyse mb ou induction apoptose +/- intervention cell tueuses non spécifiques: NK, LAK, monocytes, polynuléaires neutro ou éosinophiles. 3. ALLO-ANTICORPS (préformés chez le receveur) fixation sur Ag greffon de l endothélium des Vx activation du complément réaction d Arthus: accumulation PN, plaquettes thrombose, infarctus rejet suraigu rejet aigu humoral

9 LE REJET DU GREFFON LES CELLULES CIBLES DE LA RÉPONSE IMMUNE de nature variable: cellules endothéliales: expriment à l'état normal Ag HLA cl I et II cible privilégiée, dans tous les greffons vascularisés (rein, foie, poumon...) cellules parenchymateuses du greffon probablement atteintes secondairement, avec atteinte initiale préférentielle de certaines cellules: Ex: dans le foie, les cell épithéliales des canaux biliaires expriment à l'état normal les Ag HLA de classe I, alors que les hépatocytes ne les expriment pas. Au cours du rejet et dans d autres pathologies, augmentation de l'expression des antigènes HLA de classe I par toutes les cellules cibles apparition anormale de leur expression par certaines cellules (ex: hépatocytes)

10 LE REJET DU GREFFON Foie normal hépatocytes Cx biliaires cell Kupffer cell endoth HLA cl I HLA cl II ABO 0 0/+ 0 + Foie pathologique infect virales + cl I + cl II + cl II cholestase + cl I + cl II Rejet aigu + cl I ++ cl II ++ cl II

11 LE REJET DU GREFFON Différents types de rejet des organes allogéniques. 3 types: suraigu, aigu, chronique mécanismes différents définition non chronologique Ex: rejet chronique précoce rejet aigu tardif Classiquement, mécanisme Rejet suraigu humoral rare aigu cellulaire T 70% cas chronique vasculaire 5-15% cas

12 LE REJET DU GREFFON 1. Rejet suraigu ( de type humoral). lié présence d'anticorps préformés chez receveur (après transfusions ou grossesse). survient immédiatement après revascularisation du greffon, essentiellement transplantation rénale: le greffon devient violacé.. Destruction cellules endothéliales, attraction polynucléaires, libération d'enzymes lysosomales, dépôt fibrine et plaquettes, puis thrombose et nécrose hémorragique = infarctus Dépôts massifs Ig et complément dans paroi des vaisseaux. Evité par pratique systématique du cross-match lymphocytaire, pour sélection receveurs: test de lymphotoxicité lymphocytes T donneur + sérum recev: détecte anti-ag HLA préformés Dg différentiel: Non-fonction primaire du greffon (un peu plus tardive) ischémie: thrombose, choc, foie septique, mauvaise conservation greffon stéatose > 50% Rejet aigu accéléré

13 LE REJET DU GREFFON 2. Rejet aigu (classiquement à médiation cellulaire T) le plus fréquent. ex: 40%à 50% greffes de foie. habituellement entre 5e et 15e jour après la greffe, jusqu'à 2 mois, parfois plus tardif (insuffisance du traitement immunosuppresseur) ou précoce (2e-4e jour): rejet aigu accéléré (retransplantation) favorisé par lésions de conservation (ischémie expression Ag HLA). réaction immune de cytotoxicité à médiation cellulaire. clinique: augmentation taille du greffon (oedème...) avec troubles de ses fonctions fièvre

14 LE REJET DU GREFFON 2. Rejet aigu (à médiation cellulaire T) Histologie: infiltration cellulaire (lymphocytes + macrophages, éosinophiles), débutant au niveau et autour des vaisseaux. parfois lésions cellules endothéliales = endothélite. lésions parenchymateuses de gravité variable, touchant préférentiellement certaines cellules cibles (canaux biliaires, tubes rénaux, bronchioles) +/- nécrose tissulaire dans les rejets sévères.

15 Rejet aigu cellulaire: lésions portales

16 Rejet aigu cellulaire: lésions centro-lobulaires Endothélite centrolobulaire

17 LE REJET DU GREFFON 2. Rejet aigu (à médiation cellulaire T) Gravité du rejet cellulaire appréciée par histologie (grading), couplée à clinique et à biologie. conditionne le traitement = urgence ImmSuppr (ciclosporine ou autre) +/- corticoides, OKT3 le plus souvent, rétrocession rapide Ex: Grading Schéma de Banff 1997 Rejet aigu greffon hépatique - Inflammation portale - Lésions canaux biliaires - Endothélite veinules portes +/- centrolobulaires - Inflammation centrolobulaire & nécrose hépatocytaire

18 LE REJET DU GREFFON Notion de rejet humoral aigu d allogreffe: par allo-anticorps et complément Considéré auparavant comme négligeable, serait actuellement en cause dans 2 à 8%rejets aigus en transplantation rénale. Causes :. définition lésions histologiques. meilleure détection des allo-ac anti-donneur. retransplantations. transplant ABO ou HLA incompatibles (manque greffons) Dg (rein): signes histo d agression tissulaire : nécrose tubulaire aigüe, cell mononucléées ou PN dans lumière des capillaires ou thromboses capillaires ou artérite avec nécrose fibrinoïde mise en évidence fixation C4d au niveau des capillaires péri-tubul/ IF (témoin de l intervention d anticorps dans l agression tissulaire) détection anticorps circulants anti-hla ou autre Ag donneur Parfois association rejet humoral et rejet aigu cellulaire.

19 Rejet humoral aigu par allo-anticorps et complément Dépôts C4d

20 LE REJET DU GREFFON Rejet humoral aigu d allogreffe Existe aussi en transplantation cardiaque et pulmonaire, mais pas en transplantation hépatique (environnement immunologique différent), sauf en cas d incompatibilité ABO. Dg composante humorale rejet aigu traitement différent incluant quadruple immunosuppression plasmaphérèses, Rituximab( Ac anti-cd20) splénectomie pour production auto-ac (pré-op: transpl hépatique ABO incompatible) Dépôts C4d

21 LE REJET DU GREFFON 2. Rejet aigu: Dg différentiel:. état septique. obstacle biliaire. ischémie. lésions de conservation du greffon. infection virale: CMV, réactivation VHC, VHB habituellement + tardive. toxicité médicamenteuse aidé par investigations complémentaires:. taux ciclosporine ou FK virologie, bactériologie. échographie. doppler, artériographie. Cholangiographie Parfois association 2 pathologies: Ex: rejet aigu + récidive hépatite C

22 Rejet du greffon: diagnostic différentiel Lésions conservation greffon Hépatite à CMV Récidive hépatite C sur greffon

23 LE REJET DU GREFFON 3. Rejet chronique ( de type vasculaire ou artériopathique) assez rare: 5 à 15% des greffes de foie 10 à 30% des survivants à long terme après greffe rénale Perte progressive et irréversible fonctions normales du greffon après plusieurs mois ou années, quelquefois plus précoce. Mécanismes mal connus: facteurs immunologiques : notion récente rôle rejet humoral/alloac (dépôt de C4d au niveau des capillaires) + facteurs viraux (cytomégalovirus?) + facteurs ischémiques? (troubles de la vascularisation du greffon) lésion endothéliale (dépôts fibrine et plaquettes) activation activation lymphocytes T et macrophages production cytokines activation cell musculaires lisses média, migration dans l intima, prolifération, synthèse collagène... fibrose response to injury identique athérogenèse et resténose après angioplastie.

24 LE REJET DU GREFFON 3. Rejet chronique ( de type vasculaire ou artériopathique) Histologie: Lésions artérielles : Lésions identiques retrouvées dans rejet chronique du rein, du coeur, du foie, du poumon, du pancréas Artériosclérose (artères petit calibre) + athérosclérose (artères gros et moyen calibre) = artérite spumeuse oblitérante.. Artériosclérose: intima épaissie renfermant macrophages et lymphocytes T prolif cell musculaires lisses et collagène sténose ischémie.. Athérosclérose: macrophages phagocytant lipides libérés par plaquettes plaques avec lipides entourés d un tissu fibreux sténose +/- thrombose Lésions parenchymateuses: Fibrose. fibrose interstitielle greffon rénal. disparition canaux biliaires du foie greffé, puis fibrose et cirrhose. bronchiolite oblitérante et fibrose interstitielle pulmonaire. Le rejet chronique ne peut être traité que par une retransplantation.

25 Rejet chronique ( de type vasculaire ou artériopathique)

26 Dg histo: chronologie lésions du greffon (foie) Temps Dg Exemples zéro Lésions pré-exist donneur stéatose Dg Extemporané: 30%? hémosidérose Lésions conservation/reperf 1er mois Rejet Lésions conservation/reperf peu visibles hyperaigu (très rare) aigu (fréquent) Ischémie 1-12 mois Rejet aigu chronique Complications biliaires Sténose VBP Infections opportunistes Hépatite CMV Récidive maladie initi ale Hépatite C clarification/nécrose centrolob > 12 mois Récidive maladie initiale Hépatite C >80%, hépatite B <10% CBP & cholangite scléros I 20-30% Hépatite auto-immune 20-30% Alcool 10-30%, Tumeurs... Maladie hépatique nouvelle Hépatite auto-immune Complications biliaires Sténose VBP Rejet aigu ou chronique

27 II- MALADIE DU GREFFON CONTRE L HOTE GVH: graft versus host disease Des lymphocytes T présents dans le greffon reconnaissent les Ag d histocompatibilité réaction immune du greffon contre l hôte. S'observe dans les conditions suivantes:. présence cellules immunocompétentes(lymphocytes T) dans greffon. différences d'histocompatibilité entre donneur et receveur (antigènes HLA mais aussi antigènes mineurs d'histocompatibilité). incapacité de l'hôte à rejeter le greffon (déficit immunitaire primaire ou immunosuppression) Il s'agit d'une complication:. essentiellement greffes de moëlle allogéniques (le receveur subit avant la greffe une irradiation à dose léthale). plus rarement, transfusions de produits sanguins frais, chez les immunodéprimés (chimiothérapie...). rarement, greffes de moëlle autologues et syngéniques (jumeaux) ou greffes d'intestin (renfermant de nombreux lymphocytes).

28 MALADIE DU GREFFON CONTRE L HOTE- GVH 2 formes de GVH: GVH aigüe et GVH chronique GVH aigüe: avant le 100e jour touche essentiellt: peau, tube digestif et foie clinique: fièvre, rash, érythrodermie, diarrhée, cholestase histologie: apoptose épithéliale de gravité variable infiltrat lymphocytaire modéré: cell T CD4+, CD8+ et NK expression Ag HLA cl II par cell épithéliales. 4 grades sévérité (I à IV) cliniques et histologiques généralement réversible/ corticothérapie massive

29 MALADIE DU GREFFON CONTRE L HOTE- GVH GVH chronique: habituellement après le 100e jour touche de nombreux organes: peau (lésions lichénoïdes ou sclérodermiformes) foie, tube digestif, glandes salivaires, glandes lacrymales, poumon Immunité cell T + lésions auto-immunes (auto-ac par activation polyclonale T-dépendante lymphocytes B) clinique rappelant certaines maladies auto-immunes: sclérodermie, cirrhose biliaire primitive (cholestase+++), syndrome de Sjogren (sécheresse des muqueuses). histologie: fibrose et atrophie. GVH aigüe GVH chronique

30 III- COMPLICATIONS LIEES AU DEFICIT IMMUNITAIRE induit par le traitement immunosuppresseur 1- Infections opportunistes: dues à germes qui deviennent pathogènes en raison du déficit des moyens de défense de l'hôte. surtout germes intra-cellulaires: tuberculose, mycobactéries atypiques candidoses, cryptococcoses, toxoplasmose, cryptosporidiose, pneumocystis carinii virus du groupe Herpès: herpès, zona, cytomégalovirus infections graves: pulmonaires, cérébrales, disséminées nephropathie due au BKvirus, maladie émergente du greffon rénal. polyomavirus par ailleurs responsable de cystite hémorragique, sténose urétérale, rétinite, pneumonie, encéphalite

31 III- COMPLICATIONS LIEES AU DEFICIT IMMUNITAIRE induit par le traitement immunosuppresseur 2- Tumeurs de types particuliers liées à l'action de virus oncogènes, en raison de perte du contrôle des mécanismes de défense de l'hôte HHV8 (human herpes virus 8): Kaposi cutané ou muqueux HPV: verrues, cancers cutanés, papillomes et cancer du col, de l anus lymphoproliférations souvent B et associés à EBV (virus d'epstein Barr) parfois associées HHV8 parfois lymphomes T