La réponse immunitaire anti-papillomavirus : infection, vaccination

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1 La réponse immunitaire anti-papillomavirus : infection, vaccination Conflits d intérêt : Invitation à un congrès, missions d expertise (GSK) AT & IBV Invitation à un congrès, réunion scientifique (SPMSD) AT Conflits d intérêt : Invitation à un congrès, orateur symposiums (GSK) Invitation à un congrès, réunion scientifique (SPMSD) Antoine Touzé INSERM U618, Eq.Vecteurs,, Virus, Vaccins. Faculté de Pharmacie, Tours 1 Les Papillomavirus - Petits virus nus à ADN db circulaire, nm - Capside, protéines L1 et L2 - Non cultivable in vitro - Plus de 100 types humains - Infectent la peau et les muqueuses - Quinze HPV (HR) sont associés au cancer du col utérin (HPV16, 18, ) Virus 2

2 Les éléments clés du génome viral Oncogènes Réplication Régulation transcritionnelle Promoteurs viraux Protéines de capside Libération des virions 3 Cycle viral Micro- traumatisme Proté Protéines tardives Epithélium Proté Protéines pré précoces Cellules basales Derme 4

3 Réponse immune lors de l infection naturelle Faible activation des CL et CD Mécanismes d échappement Micro- traumatisme Proté Protéines tardives Langerhans, CL Epithélium Proté Protéines pré précoces Cellules basales Derme Dendritiques, CD Vaisseau sanguin 5 Histoire naturelle des infections par les papillomavirus Infections non persistantes 6-12 mois ADN viral Immunité Immunité cellulaire 1-3 m 85% 8-12 m 15% Infection Clairance ADN -ve Détection des anticorps antianti-capside Infections persistantes 3-12 m 5-10 ans ans ans ADN viral Koï Koïlocytes Immunité Immunité cellulaire CINI CIN II CIN III Ca inin-situ Régression Clairance 60% 40% Ca invasif (2%) 20% ADN -ve 6

4 Absence de protection des anticorps anti-vlp après une infection naturelle Anticorps Détection de l ADN l viral 5 à 7 ans après s la détection des anticorps Type Nb pos./nb total % Anti-HPV HPV-16 négatif 16 92/5360 positif 19/ % 1.3% Anti-HPV HPV-18 négatif 18 37/5384 positif 16/ % 1.0% Viscidi et al., Vaccin prophylactique anti-hpv 8

5 Modèles animaux 9 Papillomavirus et pseudo-capsides virales (VLPs) Pas de culture L expression de la protéine L1 permet d obtenir des VLPS La morphologie, la taille des VLPs sont similaires à celles des virus. Les VLPs ne contiennent pas d ADN et ne sont pas infectieuses Virus Pseudo-particules (VLPs) Cryo-microscopie électronique 10

6 Vaccins anti-hpv : conclusions des études animales Vaccins VLPs L1/L2 VLPs L1 VLPs hétérologues VLPs dénaturées anti-vlps (transmission passive) Protection (Suzich et al., PNAS 1995; Kirnbauer et al., Virology 1996; Christensen et al., Virology 1996; Breitburd et al., Clinics in Dermatology 1997) 11 Réponse induite par la vaccination VLPs Epiderme Cellules basales Activation des CD Migration vers les ganglions drainants Muscle Induction de la réponse 12

7 Persistance de la réponse Cellule B Mémoire Plasmocytes ½ vie courte [anticorps spécifiques] Plasmocytes à ½ vie longue années 13 Réponse cellulaire anti-l1, Pinto et al. JID 2003 Pas d effet thérapeutique, Hildesheim JAMA 2007 Anticorps antianti-hpv Vacciné Vaccinées X X 10 Infection naturelle mois 14

8 Réponse induite par la vaccination Virions Epiderme Cellules basales Derme Transsudation/Exudation des anticorps neutralisants à partir des vaisseaux irriguant le derme Neutralisation des virions Absence de lésions 15 Interactions avec le système immunitaire Pathogène Antigène SI Inné Cellules présentant l antigène Cellules dendritiques SI Adaptatif Cellules B, T Mémoire spécifique de l antigène Pas de mémoire Pas de spécificité d antigène Immunité humorale médiée par les anticorps neutralisation des pathogènes extracellulaires Immunité cellulaire médiée par des cellules cytotoxiques elimination des cellules infectées 16

9 Réponse induite par la vaccination 17 Séroconversion anti-hpv après s une infection persistante Séroconversion (%) Mois après s la première re détection tection de l ADN ADN viral (Adapté de Carter et al., JID, 2000) 18

10 Évolution des lésionsl Bas grade Haut grade 19 Séroconversion anti-hpv après une infection génitale HPV16 ou 18 Séroconversion ADN positif une seule fois 29 % Infection persistante 72 % Carter et al.,

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