Transporteurs Hépatobiliaires : Physiologie et Physiopathologie

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1 Transporteurs Hépatobiliaires : Physiologie et Physiopathologie Nicolas Chignard UPMC Centre de Recherche Saint Antoine Introduction

2 Sécrétion biliaire Absorption intestinale des graisses alimentaires Excrétion de xénobiotiques composés endogènes et de Acides biliaires, cholestérol, phospholipides, bilirubine, hormones Drogues, endotoxines Sécrétion biliaire canaliculaire La bile est formée au pôle canaliculaire des hépatocytes La sécrétion biliaire résulte de la sécrétion des acides biliaires dans le canalicule hépatique

3 Voies biliaires Sécrétion épithéliale biliaire (1)

4 Sécrétion épithéliale biliaire (2) Composition de la bile

5 Transporteurs hépatocytaires Pathologies cholestatiques Le défaut ou l arrêt de la sécrétion biliaire définit la cholestase La cholestase peut être intrahépatique ou extrahépatique La cholestase induit des lésions des cellules hépatiques

6 Histologie (1) Fickert et al, Am J Pathol 2005 Histologie (2) Fickert et al, Am J Pathol 2005

7 Pathologies cholestatiques et transporteurs hépatobiliaires Cholestase intrahépatique familiale progressive de type 1 Pathologie autosomale récessive : mutation du gène ATP8B1 Concentration des AB faible dans la bile et élevée dans le sérum Groen et al, Gastroenterology 2011

8 Cholestase intrahépatique familiale progressive de type 2 Pathologie autosomale récessive : mutation du gène ABCB11 Concentration des AB faible dans la bile et élevée dans le sérum Jansen et al, Gastroenterology 1999 ABCB11 ou BSEP ABCB11 est exprimé exclusivement dans le foie ABCB11 transporte activement les acides biliaires en présence d ATP ABCB11 est le transporteur canaliculaire majeur des acides biliaires

9 ABCB11 Wang et al, PNAS 2001 Cholestase intrahépatique familiale progressive de type 3 Pathologie autosomale récessive : mutation du gène ABCB4 Activité γ-gt élevée dans le sérum. Control PFIC3 CK-7 ABCB4 de Vree et al, PNAS 1998

10 ABCB4 ou MDR3 ABCB4 est une translocase/floppase de phosphatidylcholine ABCB4 est actif en présence d ATP et de Mg 2+ ABCB4 participe à la sécrétion biliaire en permettant la formation de micelles mixtes ABCB4 Crawford et al, J Clin Invest 1997

11 Cholestases génétiques X X X 1) PFIC1 2) PFIC2 3) PFIC3 Cholestases intrahépatiques acquises Cholestases hépatocellulaires Cholestases médicamenteuses Cholestases hormonales Cholestases hépatocellulaires inflammatoires Hépatite alcoolique Nutrition parentérale Infection bactérienne extrahépatique Cirrhose biliaire primitive Cholangite sclérosante primitive

12 Cholestases intrahépatiques médicamenteuses Cyclosporine Rifampicine Bosentan Troglitazone Glibenclamide Estradiole Métabolites de progesterone Pauli-Magnus et al, Hepatology 2006 MRP2 ou ABCC2 ABCC2 est exprimé au pôle canaliculaire des hépatocytes ABCC2 transporte activement un grand nombre de composés anioniques en présence d ATP ABCC2 peut transporter les acides biliaires sulfonés ou glucuronidés

13 ABCG5/G8 ABCG5 et ABCG8 sont exprimés au niveau des hépatocytes et des entérocytes ABCG5/G8 est une translocase/flippase de cholestérol qui dépend de l ATP ABCG5/G8 est le transporteur canaliculaire majeur du cholestérol ABCG5/G8 Graf et al, J Biol Chem 2004

14 Cholestases intrahépatiques acquises Transporteurs basolatéraux Transporteurs dépendant du sodium : SLC10A1 (NTCP) Transporteurs indépendant du sodium Famille OATP : SLCO1B1 (OATP-C) Famille MRP (ABCC) ABCC3 (MRP3) ABCC4 (MRP4)

15 Thérapeutique Effet cholérètique de l UDCA Kurz et al, Gastroenterology 2001

16 Effet cholérètique de l UDCA Chignard et al, Hepatology 2001 UDCA et expression des transporteurs hépatocytaires Marschall et al, Gastroenterology 2005

17 UDCA et CBP Corpechot et al, Gastroenterology 2005 Récepteurs nucléaires et pathologies biliaires

18 Récepteur nucléaire des AB Effet de FXR sur les transporteurs hépatocytaires Augmentation de l expression des transporteurs canaliculaires ABCB11 (BSEP) ABCB4 (MDR3) ABCC2 (MRP2) Diminution de l expression des transporteurs basolatéraux SLC10A1 (NTCP)

19 FXR et cellules épithéliales biliaires Chignard et al, Hepatology 2005 FXR et cellules épithéliales biliaires Chignard et al, Hepatology 2005

20 Agoniste de FXR et cholestase Liu et al, J Clin Invest 2003 FXR et cholestase Wagner et al, Gastroenterology 2003

21 Obeticholic Acid dans la CBP PXR et toxicité hépatique Staudinger et al, PNAS 2001

22 PXR et toxicité hépatique Marschall et al, Gastroenterology 2005 Combinaison activateur de PXR et UDCA? Marschall et al, Gastroenterology 2005

23 Activateur de PPARα et CBP S. Iwasaki et al. Hepatology Research 2008 VDR et pathologies biliaires Polymorphismes de VDR associés aux pathologies biliaires Altération des canaux biliaires au cours des pathologies biliaires VDR régule les jonctions cellules-cellules VDR est exprimé dans les cellules non parenchymateuse Vogel et al. Hepatology, 2002; Sakisaka et al. Hepatology, 2001; Kong et al. Am J Physiol, 2008

24 VDR et ligature de la voie biliaire principale Firrincieli, résultats non publiés VDR et canaux biliaires Firrincieli, résultats non publiés

25 Biochimie hépatique Endotoxines et CBP Sasatomi, J Hepatol, 1998

26 UDCA et endotoxines Sasatomi, J Hepatol, 1998 Expression de VDR et de la cathélicidine chez des patients ayant une CBP d Aldebert et al., Gastroenterology 2009

27 Expression de VDR dans le foie humain d Aldebert et al., Gastroenterology 2009 Acide ursodésoxycholique et cathélicidine d Aldebert et al., Gastroenterology 2009

28 Conclusions

29 Cholestase intrahépatique familiale progressive de type 1 Groen et al, Gastroenterology 2011 ABCG5/G8 Yu et al, Proc Natl Acad Sci USA 2002

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