Cancer de la vessie et chimiothérapie néoadjuvante. Nadine Houédé Institut Bergonié Bordeaux

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1 Cancer de la vessie et chimiothérapie néoadjuvante Nadine Houédé Institut Bergonié Bordeaux

2 Cas clinique (1) Patient âgé de 62 ans, ancien directeur d hôpitaux ATCD Péritonite avec colostomie de décharge transitoire Prothèse genou droit Hématuries depuis 3 mois RETV pt2b grade 3 minimum Bilan d extension: TAP négatif, épaississement pariétal de la vessie, partie latérale gauche du trigone et paroi latérale gauche, paroi postérieure

3 EUROPE cas en cas cas cas cas cas Parkin D.M., Eur. J. Cancer, 2001

4 Cancer urothélial àcellules transitionnelles Bassinet rénal 9% TVIM (T2-T4) Uretère 1% Vessie 90% Urètre(rare) 30% 70% TVNIM (Tis-Ta-T1)

5 Facteurs pronostiques des tumeurs infiltrantes T3/T4 N0 SSR 58 et 55% à5 et 10 ans SG 47 et 27% à5 et 10 ans

6 Cas clinique (2) Discussion en RCP 1.Cystectomie curage ganglionnaire/bricker 2.Cystectomie curage ganglionnaire/ reconstruction vésicale 3.Chimiothérapie néoadjuvante avant chirurgie 4.Chimiothérapie néoajuvante avant RT-CT 5.RT-CT

7 Chimiothérapie néoadjuvante Quelles tumeurs?

8 Indications pour un traitement systémique Tumeur localement avancé > pt2neoadjuvant avant chirurgie avant radiothérapie Recommandations européennes : Patients opérables présentant une tumeur T2 àt4 envahissant la musculeuse Bénéfice significatif de 5% de gain de survie à5 ans 1,2 avec une CT àbase de CDDP (CMV, M-VAC) Non recommandée pour les patients avec un PS 2 et/ou une fonction rénale altérée 1. Advanced Bladder Cancer (ABC) Méta-analyse Collaboration. Eur Urol. 48: , 2005

9 Rationnel de la CT néoadjuvante dans les tumeurs ct2 Sous-évaluation des maladies micro-métastatiques responsables des décès 50% des tumeurs ct2 sont des pt3-pt4 Une CT néo-adjuvante est plus facile à accepter pour un patient qu une chimiothérapie adjuvante 2668 patients versus 774 patients dans les essais randomisés La CT néo-adjuvante est efficace dans les tumeurs ct2 (d après la communication de Siefker-Radtke ASCO-GU 2011)

10 Tumeurs urothéliales SWOG 8710 probabilité de survie* à 5 ans (Scosyrev, 2010) Stade clinique Traitement MH UC Pure ct2 MVAC + cystectomie 73% 64% ct2 Cystectomie 54% 61% ct3-4a MVAC + cystectomie 58% 46% ct3-4a Cystectomie 34% 42% Les histologies mixtes répondent mieux au MVAC en néo-adjuvant que les formes histologiques pures * Ajustement de l âge (d après la communication de Siefker-Radtke ASCO-GU 2011)

11 Tumeurs urothéliales et CT néo-adjuvante Approche multidisciplinaire du MD Anderson Cancer confiné àl organe Invasion musculaire CT2 Faible risque Cystectomie Facteurs de risque élevé Micropapillaire Petites cellules Invasion lymphovasculaire Imagerie T3 Chimiothérapie adjuvante Si pt3b ou N+ Chimiothérapie néo-adjuvante (d après la communication de Siefker-Radtke ASCO-GU 2011)

12 Chimiothérapie néoadjuvante Quels patients?

13 Cas clinique (3) Capacité à recevoir une chimiothérapie à base de sels de platine Fonction rénale: 105 kg/1m85, clairance calculée à 110 ml/min Statut du patient: «Fit» ou «Unfit» Etat général: PS 0 Pas de facteur de comorbidité

14 Quelle chimiothérapie?

15 Protocoles GC vs MVAC/HDMVAC Littérature: pas de données comparatives CMV J1-J21 MVAC J1-J28 MVAC HD J1-J14 GC J1-J28 Cisplatine 70 mg/m² J2 70 mg/m² J2 70 mg/m² J2 70 mg/m² J2 Methotrexate 30 mg/m² J mg/m² J mg/m² J1 Vinblastine 4mg/m² J1-8 3mg/m² J mg/m² J2 Doxorubicine 30mg/m² J2 30mg/m² J2 Gemcitabine 1000mg/m² J1-8-15

16 Données uniquement en situation métastatique Sternberg C N et al. JCO 2001;19:

17 Données uniquement en situation métastatique Roberts JT, Annal of Oncol 2006

18 Liste des essais évaluant la chimiothérapie néoadjuvante Essai Agents Phase II, MSKCC Phase II, M.D. Anderson Cancer Center Phase II, Lilly Phase II, Celldex Therapeutics Phase II, University of Michigan Phase II, Fox Chase Cancer Center Phase II, NCI GC + sunitinib MVAC + bevacizumab GC GC + CD1307 Carboplatine -G + ABI 007 MVAC intensifié GC + bevacizumab

19 Cas clinique (4) MVAC (JCO 1997) Methotrexate J1-J15-J22 30mg/m² Vinblastine J mg/m² Doxorubicine J2 30mg/m² CDDP J2 70mg/m² Tolérance: Neutropénie fébrile au J15 du 1 er cycle, géré au domicile à la demande du pt

20 Cas clinique (5) MVAC: évaluation à 2 cycles IRM dynamique Préthérapeutique: Etendue 50 mm, Epaisseur 13 mm, Rehaussement précoce (14/28 sec) 50 et 60% Après 2 cycles (2 mois de traitement) Etendue 31 mm, Epaisseur 8 mm, Rehaussement précoce (14/28 sec) 20 et 20% Réponse RECIST 38%, réponse vasculaire 60%

21 Cas clinique (6) Résultats Réalisation de 4 cycles de MVAC au total

22 Quel traitement local? Nouvelle discussion en RCP

23 Cas clinique (7) 1. Cystectomie curage ganglionnaire/bricker 2. Cystectomie curage ganglionnaire/ reconstruction vésicale 3. RT-CT 4. RETV et si pt0 surveillance

24 L existence d un stade pt0 sur la pièce de cystectomie après résection d un carcinome urothélial envahissant le muscle confère un bénéfice en survie, Mais pt0 RC Taux de pt0 Rechute Décès Réf 5,1% 10,1% 6% Tilki % 9,2% 7,5% Kassouf 2007

25 pt0 facteur pronostique de survie 100 M-VAC and cystectomy, pt0 (14 deaths; median survival, NR) Cystectomy, pt0 (6 deaths; median survival, 11.3 yr) M-VAC and cystectomy, RD (76 deaths; median survival, 3.8 yr) Cystectomy, RD (94 deaths; median survival, 2.4 yr) Survival (%) No. at Risk M-VAC and cystectomy, pt0 Cystectomy, pt0 M-VAC and cystectomy, RD Cystectomy, RD Months after Randomization Grossman et al. NEJM 2003

26 AFU/GETUG V03 N. Mottet -S. Culine Stratégie de préservation vésicale CT néoadjuvante (MVAC HD)et résection endovésicale optimale Tumeur urothéliale Stade T2 et N0 et M0 Pas de CIS associé

27 Objectifs Objectif principal Taux de préservation vésicale à 5 ans Objectifs secondaires Proportion de réponses favorables Tolérance du protocole de MVAC intensifiéen situation néo-adjuvante Survie sans progression tumorale (locale infiltrante [ T2] ou métastatique) Taux de cystectomie secondaire Survie globale Facteurs biologiques (étude indépendante couplée)

28 Protocole Résection maximaliste (procédure standardisée). Chaque fois que possible, la résection tentera d'être macroscopiquement complète. Chimiothérapie néoadjuvante pendant 3 mois (MVAC intensifié) Nouvelle résection maximaliste standardisée àla fin de la chimiothérapie. (si lésion initiale située sur le dôme vésical, et si la résection maximaliste après la chimiothérapie semble dangereuse, une cystectomie partielle sans curage associésera réalisée).

29 Evaluation Si réponse favorable (pt < pt2) sur la résection de contrôle : Surveillance La surveillance repose sur un examen clinique, une TDM TAP, une endoscopie vésicale et des cytologies urinaires tous les 6 mois. Les éventuelles récidives n'infiltrant pas le muscle seront traitées selon les recommandations du Comitéde cancérologie de l'association Française d'urologie En cas de récidive infiltrante sera traitéselon les recommandations du Comitéde cancérologie de l'association Française d'urologie 2007 Si réponse défavorable (pt > pt1) : cystectomie totale

30 Traitement conservateur des tumeurs de vessie (TVIM) la sélection des patients est déterminante T2 isolée ou T3 de diamètre < 6 cm Pas d hydronéphrose Résection macroscopiquement complète Absence de carcinome in situ associé Fonction rénale autorisant un traitement par cisplatine en association avec la RT Histologie : cellules transitionnelles (d après la communication de Siefker-Radtke ASCO-GU 2011)

31 Cas clinique (8) Choix thérapeutique: Cystectomie curage ganglionnaire/bricker Pièce opératoire: pt2a grade 3, N0 R0 avec adenocarcinome prostatique pt1a Gleason 6 Surveillance: scanner TAP tous les 6 mois Séquelles thérapeutiques: dysesthésies MI sous Lyrica

32 Chimiothérapie péri-opératoire Abs Données individuelles de l ABCMAC groupe (2 127 patients) Survie sans rechute à2 et 3 ans impacte la survie globale à5 ans, quelque soit le stade (M0) et la réalisation de CT peri-opératoire Peut-être utilisé comme objectif primaire dans les essais de CT peri-opératoire Abs Cohorte suivi de 1988 à2009 : 491 patients 309 chirurgie seule (pt2 N0 M0) 182 CT adjuvante (pt3-4 et/ou N+) MVAC 3 cycles ou GC 4 cycles ou carbo-gem 4 cycles Bénéfice significatif de la CT adjuvante pour pt3 ±N Cystectomie Cystectomie + ACT Abs Registre de l Ontario de 1992 à chirurgie seule/ 865 CT péri-opératoire (3% NACT, 15% ACT) 52% GC/22% MVAC/14% àbase de Carbo 0 pt2 pt3a4a pn+ Chimiothérapie péri-opératoire peu utilisée Encore moins le NA seul àavoir démontréun bénéfice sur la survie Chen G. J. et al. ASCO Abstract 4583 Arranz Arija J. et al. ASCO Abstract 4613, Booth C. M. et al. ASCO Abstract 4644

33 Adjuvant versus néoadjuvant : la vraie vie (A. Feifer, abstract 240, ASCO-GU 2011)

34 Et l avenir?

35 Polymorphisme 4 SNPs impliqués (Il 1B -CCND1 -PARD6B et Rs ) Score SNP : somme des allèles (0-2) CR ou PR (%) Tous patients (n=206) Néoadjuvant seulement (n=72) SNP Score 7 SNP score % de réponses global (n) 84% (19) 59% (92) 32% (78) 19% (16) % de réponses pop. NACT (n) 85% (7) 67% (31) 33% (27) 22% (7) Signature SNP prédictive de la réponse Gallagher D. J. et al. ASCO Abstract 4511

36 Traitement à la carte Cibles Facteurs Environnementaux Nouveaux Traitements Transcriptomique Biopsie Tissulaire Facteurs Génétiques Diagnostic Protéomique Traitement personnalisé Données Cliniques Essais Cliniques Facteurs de Risque Traitement de Première ligne