ASPERGILLOSE INVASIVE. P. Bardou CHU Limoges DESC réa session sept 2009

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1 ASPERGILLOSE INVASIVE P. Bardou CHU Limoges DESC réa session sept 2009

2 MICROBIOLOGIE Moisissure (ou champignon filamenteux) ubiquitaire se développant facilement sur la matière organique Fréquente contamination aérienne lors de travaux ou par contamination des systèmes de ventilation

3 PHYSIOPATHOLOGIE Champignon ubiquitaire: inhalation fréquente de spores Chez le sujet sain: barrière anatomique, macrophages alvéolaires, PNN sanguins Chez le patient critique: mécanisme non élucidé, possiblement désactivation monocytaire liée au syndrome de réponse antiinflammatoire compensatrice Segal BH, NEJM 2009 Hartemink KJ, Intens Care Med 2003

4 PHYSIOPATHOLOGIE Aspergillose invasive: Maladie rapidement évolutive, souvent fatale Aspergillose semi-invasive: Aspergillose pulmonaire nécrosante chronique ou aspergillose fibrocavitaire Aspergillose: Plusieurs formes cliniques Aspergillome: Masse fongique dans une cavité préexistante Aspergillose bronchopulmonaire allergique: Sinusite, asthme

5 EPIDEMIOLOGIE Incidence inconnue (6,9% dont 3,7% chez des sujets immunocompétents; Meersseman,AJRCCM 2004;170: ) A. Fumigatus ( >90%), A. Flavus, A. Niger, A terreus Mortalité: >80% (mortalité attribuable > 20%) Vandewoude Acta Clin Belg 2004, Vandewoude J Hosp Infect 2004

6 FACTEURS DE RISQUE Classiquement: immunodéprimé (neutropénie,hémopathies malignes, transplanté, greffe de cellules souches hématopoïétiques) Et de plus en plus souvent: le malade de réanimation BPCO Cirrhose Corticoïdes Défaillance poly-viscérale Diabétique Garnacho-Montero J, Crit Care 2005 Meersseman W, AJRCCM 2004 Cornillet A, Clin Infect Dis 2006 Hartemink KJ, Intens Care Med 2003

7 FACTEURS DE RISQUE KH Vandewoude, J Hosp Inf 2004

8 DIAGNOSTIC colonisation ou infection? Clin Inf Dis 2008

9 ASPERGILLOSE PROUVÉE Mise en évidence sur un examen cytologique, anatomopathologique ou un examen direct microscopique d un prélèvement stérile obtenu par ponction ou biopsie, de filaments avec des signes de lésion tissulaire Mise en évidence de levure sur mise en culture d un prélèvement d un site normalement stérile où on observe des signes cliniques et radiologiques compatibles avec une infection

10 ASPERGILLOSE PROBABLE Facteurs liés à l hôte: Neutropénie Greffe allogénique de cellules souches Corticothérapie (0,3mg/kg/j d équivalent prednisone, > 3 semaines) Immunosuppresseurs Granulomatose chronique Critère clinique: Au scanner: image dense bien limitée +/- signe du halo, croissant gazeux, cavité Critère mycologique: Test direct: mise en évidence à l examen direct d éléments fongiques en faveur d une moisissure, ou mise en évidence en culture d une moisissure Test indirect: Galactomannane sérique ou dans le LBA, bêta-dglucane sérique

11 DIAGNOSTIC EN RÉA Critères développés pour uniformiser la recherche clinique en hématologie Clinique peu spécifique: Dyspnée, fièvre réfractaire à une antibiothérapie adaptée ou recrudescence après une période de défervescence, douleur thoracique, hémoptysie, aggravation d une défaillance respiratoire sous ATB adaptés et VM (Vandewoude, Crit Care 2006) Limites des prélèvements fongiques: performance diagnostique limitée (Se 60%) délai important (48-72h) risque inhérents aux prélèvements invasifs chez le malade ventilé Pour l avenir: mise en évidence d ADN fongique par PCR

12 SCANNER Lesions peu spécifiques chez le malade ventilé: épanchements pleuraux, condensation segmentaire, cavité, nodule, verre dépoli (Cornillet, Clin Inf Dis 2006) Signe du halo très évocateur mais moins fréquemment observé chez le non neutropénique (Vandewoude, Clin Inf Dis 2007)

13 Galactomannan in bronchoalveolar lavage fluid Meersseman W AJRCCM malades de réa avec facteurs de risque 74 décès avec analyse postmortem Analyse des performances diagnostiques de GM sérique, GM dans le LBA Comparaison neutropénique/non neutropénique

14 TRAITEMENT Clin Inf Dis 2008

15 Herbrecht R, (Voriconazole) + 133(AMB) patients d hématologie atteints d aspergillose prouvée ou probable survie à 12 semaines Peu d effets indésirables

16 VORICONAZOLE Traitement de première intention Métabolisme par le cytochrome P450: interactions médicamenteuses Biodisponibilité de la voie orale chez le malade de réa? Néphrotoxicité de l excipient (sulfobutyl-ether cyclodextrine)

17 Autres triazolés ITRACONAZOLE: Biodisponibilité hasardeuse Interactions médicamenteuses +++ (CYP3A4) A. Fumigatus parfois résistant Pas recommandé POSACONAZOLE: Pas de dose de charge possible (absorption saturable) Interactions médicamenteuses Prometteur en thérapeutique de sauvetage (patient réfractaire ou intolérant au traitement classique)

18 AMPHOTERICINE Amphotéricine B déoxycholate: traitement de référence mais néphrotoxicité +++ et résistances Formes liposomales moins néphrotoxiques: indiqué chez le patient réfractaire ou intolérant au voriconazole Clin Inf Dis 2007

19 ECHINOCANDINES Caspofungine, anidulafungine, micafungine Bonne tolérance Indiqué en alternartive à la thérapie de première intention Clin Inf Dis 2004

20 En résumé Débuter le traitement précocement dès la suspicion en parallèle de l évaluation diagnostique Durée: 6 à 12 semaines ou après sortie de la période d immunodépression et guérison des lésions

21 ASPERGILLOSE REFRACTAIRE combinaison de drogues? Fréquente: échec de la première ligne de traitement chez 50% des patients Avantages des associations: effet synergique, élargissement du spectre, réduction du risque de résistance, effet antifongique plus rapide, variété des cibles antifongiques Inconvénients: interactions médicamenteuses, antagonisme, coûts Peu d études significatives Dans le cadre d un traitement de sauvetage

22 THERAPEUTIQUES ADJUVANTES Réduction ou arrêt des traitements immunosuppresseurs et corticoïdes Facteurs de croissance granulocytaires, transfusion de granulocytes interféron-gamma CHIRURGIE des lésions proches des gros vaisseaux, du péricarde, de la paroi thoracique, responsable d hémoptysie ou lésion cavitaire isolée

23 CONCLUSION Affection opportuniste à ne pas sous-estimer en réa Y penser même en l absence de critères classiques d immunodépression Le pronostic réside dans la rapidité du diagnostic (techniquement difficile, intérêt du galactomannane dans le LBA) et la précocité de mise en route du traitement

24 Pour en savoir plus Management of invasive pulmonary aspergillosis in nonneutropenic critically ill patients, RJ Trof, Intens Care Med(2007);33: Aspergillosis, BH Segal, NEJM (2009);360: