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1 ACADÉMIE NATINALE DE PHARMACIE SANTÉ PUBLIQUE - MÉDICAMENT - PRDUITS DE SANTÉ - BILGIE - SANTÉ ET ENVIRNNEMENT Fondée le 3 août 1803 sous le nom de Société de Pharmacie de Paris Reconnue d utilité publique le 5 octobre 1877 Séance académique dédiée Mercredi 5 février 2014 à 14 h 00 Salle des Actes Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques Université Paris Descartes 4 avenue de l bservatoire Paris 6 rdre du jour 1. UVERTURE DE LA SÉANCE par le Président, Jean-Pierre FUCHER 2. ACTIVITÉS ADMINISTRATIVES DE L ACADÉMIE Approbation du procès verbal de la séance du 4 décembre 2013 (document joint) Informations du Président Lecture de la correspondance et informations de la Secrétaire Générale 3. TRAVAUX SCIENTIFIQUES & PRFESSINNELS «DES MÉDICAMENTS INTELLIGENTS : L ALLIANCE DE LA CHIMIE ET DE LA BILGIE» 3.1 INTRDUCTIN (20 min) Modérateur : Pr Patrick CUVREUR, Professeur à l Université Paris-Sud, membre de l Institut Universitaire de France «Médicaments intelligents : réalités complexes, nouveaux horizons» Alexander T. FLRENCE, UCL School of Pharmacy, Londres, Royaume Uni Il est nécessaire dans certaines maladies, notamment le cancer, de trouver de nouvelles approches pour l administration de médicaments puissants, toxiques ou labiles. La transformation d'une molécule active en médicament pourrait être considérée comme une tâche simple. En fait c est un problème difficile, mettant en jeu des systèmes de transport «avancés», conçus pour atteindre certaines cibles dans l organisme tout en évitant les organes non-concernés. Il y a de nombreux aspects à prendre en considération et des problèmes complexes à résoudre dans la conception de nouveaux systèmes. Une approche a été, pendant plusieurs décennies, d encapsuler les molécules actives dans des véhicules (ou vecteurs) d environ 5-200nm de diamètre. Le comportement d un principe actif libre est déterminé par sa nature chimique et sa spécificité moléculaire. En revanche la trajectoire d un vecteur - et donc du principe actif qu il transporte - est principalement déterminée par la nature de l'interaction entre le vecteur et l'organisme, en d'autres termes, par l'interface chimie-biologie. Donc, la conception et l élaboration du système est d'une grande importance pour l obtention des résultats désirés. Afin d'avoir plus de contrôle des vecteurs in vivo, ceux-ci portent des ligands spécifiques de la cible. Ces entités complexes s approchent de systèmes «intelligents», ou presque. L'approche est compliquée par le fait que le plasma modifie immédiatement l interface entre le vecteur conçu dans le laboratoire et l organisme, par l'adsorption de protéines plasmatiques. Le vecteur doit aussi conserver sa charge de principe actif jusqu'à sa destination, afin d'assurer la pharmacocinétique appropriée au site ciblé. Il faut donc tenir compte de plusieurs aspects, à savoir : J séance académique dédiée du VF 1 / 7

2 1. la capacité du vecteur en principe actif, la vitesse optimale de sa libération sur la cible exclusivement, peut-être par des processus, endogènes ou exogènes, chimiques, physiques (ph, température, champ magnétique, ultrasons) ou biologiques (enzymatique) ; 2. la production d une variété de nanosystèmes (soit lipidiques, soit polymériques, soit macromoléculaires ou supermoléculaires) parfois complexes mais polyvalents, pour produire des systèmes à propriétés contrôlables et surtout prévisibles ; 3. une meilleure compréhension non seulement de l acheminement des vecteurs après administration, mais aussi de la nature de la cible. Il est peu probable que tout vecteur soit une plate-forme universelle. La physique joue également son rôle tout comme les événements fortuits et les processus stochastiques, comme la diffusion et l interaction entre ligands et récepteurs. C'est la biologie qui fournit à la fois des opportunités et des contraintes. Les récepteurs doivent être accessibles aux vecteurs, et, vecteurs et récepteurs doivent interagir pour faciliter l'absorption cellulaire, prélude à leur absorption et l'action pharmacologique. D autres contraintes s ajoutent encore quand le ciblage met en jeu un transport à travers l'épithélium capillaire ou bien les matrices extracellulaires. Chaque expérience in vivo constitue un progrès dans l étude de l organisme même. Chaque étude détermine de nouvelles limites et, bien sûr, ouvre de nouvelles possibilités. L'alliance entre la chimie et la biologie est vitale, même si parfois il s agirait plutôt d un antagonisme. n peut manipuler nos vecteurs en fonction de nos connaissances en chimie, en biologie et en pharmacie, mais on modifie les barrières biologiques évoluées au cours de millions d années, parfois à nos risques et périls. 3.2 CAPACITÉ DE LA SUBSTANCE À ÊTRE LIBÉRÉE ET À SE MAINTENIR AU NIVEAU DE SN SITE D'ACTIN (10 mn pour chaque communication) «Systèmes polymères stimuli-sensibles» Pr Didier Le CERF, Laboratoire Polymères Biopolymères Surfaces, UMR 6270 CNRS - Université de Rouen - INSA de Rouen, Mont Saint Aignan Les polymères peuvent se trouver sous différentes formes en solution (particules, capsules, pseudomicelles, hydrogels...) ou en surface ouvrant de larges perspectives d'applications dans de nombreux domaines. Ces systèmes polymères sont en particulier de très bons candidats pour piéger, véhiculer puis libérer une substance active dans les applications biomédicales avec cependant de nombreuses limites sur le contrôle de la libération sur une cible donnée [1-2]. Les polymères stimuli-sensibles, également appelés polymères intelligents ou sensibles à l'environnement, présentent des modifications physiques ou chimiques sous l'action de faibles variations d'un stimulus externe. Ce stimulus agit comme un signal qui entraîne une évolution de la conformation et/ou de la solvatation des chaînes macromoléculaires en modifiant leurs différentes interactions. Les stimuli sont classés en deux grandes catégories : - stimuli physiques ou externes : Température, Contrainte mécanique, Lumière, Champs magnétiques et électriques ; - stimuli chimiques et biochimiques ou internes : ph, Force ionique, Molécule chimique (Glucose) ou biochimique (Enzymes, Antigènes, Ligands...). L'utilisation d'un caractère stimuli-sensible est une voie très utilisée dans la littérature pour améliorer voire déclencher la libération d'un composé actif [2-6]. Dans cet exposé, nous présenterons les différents stimuli en abordant les aspects théoriques, les polymères répondant à ces stimuli. Quelques exemples illustreront ces systèmes pour la libération contrôlée de principes actifs. [1] T.R. Hoare & D.S. Kohane Polymer, 49 (2008) 1993 Hydrogels in drug delivery: Progress and challenges. [2] W.B. Liechty, D.R. Kryscio, B.V. Slaughter & N.A. Peppas Annu. Rev. Chem. Biomol. Eng., 1 (2010) 149, Polymers for drug delivery systems [3] J. Kost & R. Langer, Adv. Drug Deliv. Rev., 64 (2012) 327 Responsive polymeric delivery systems. [4] Y. Li, K. Xiao, W. Zhu, W. Deng & K.T. Lam, Adv. Drug Deliv. Rev., in press Stimuli-responsive cross-linked micelles for ondemand drug delivery against cancers. [5] K. Sato, K. Yoshida, S. Takahashi & J. Anzai, Adv. Drug Deliv. Rev., 63 (2011) 809 ph- and sugar-sensitive layer by layer films and microcapsules for drug delivery. [6] Y. Qiu & K. Park, Adv. Drug Deliv. Rev., 64 (2012) 49 Environment-sensitive hydrogels for drug delivery. J séance académique dédiée du VF 2 / 7

3 «Les médicaments bioadhésifs : d un concept académique à la pratique pharmaceutique» Pr Gilles PNCHEL, Professeur de Pharmacotechnie et Biopharmacie, Institut Galien, Faculté de Pharmacie de Châtenay-Malabry, Université Paris-Sud Le concept de médicament bioadhésif est apparu dans les années 1980 avec l objectif d améliorer l activité locale ou au contraire d autoriser l absorption systémique de molécules pharmacologiquement actives mais malheureusement incapables de franchir efficacement les véritables barrières que constituent les muqueuses de l organisme lorsque ces molécules sont administrées au moyen de formes galéniques conventionnelles. Cette innovation pharmacotechnique repose tout d abord sur l amélioration continue de la connaissance de la physiologie des voies d administration et de la biologie des épithélia, par exemple avec la meilleure prise en compte de l importance du métabolisme épithélial couplé aux mécanismes d efflux. Elle repose bien évidemment aussi sur les progrès décisifs réalisés en matière de préparation de polymères ou d autres matériaux originaux, fonctionnalisés sur mesure, sur la mise en œuvre des idées et des techniques de la chimie supramoléculaire, ainsi que sur la mise au point de procédés de production adaptés. Plusieurs exemples des possibilités offertes par les formes galéniques bioadhésives seront présentés. Tout d abord, les progrès ayant permis de concevoir et de produire des formes capables de promouvoir efficacement l action locale, notamment d agents anti-infectieux, au niveau des cavités de l organisme (buccales, vaginales, etc.) seront décrits puisqu ils ont abouti à la commercialisation de certaines spécialités pharmaceutiques. Dans un second temps, un concept original de formulations bioadhésives capables de renforcer les barrières naturelles à la surface des muqueuses sera illustré par l exemple de formulations microbicides destinées à protéger la muqueuse vaginale vis-à-vis de l infection par le HIV. En effet, donner aux femmes un outil efficace de protection dont elles aient la maîtrise représente un enjeu majeur de santé publique et dont le développement est fortement encouragé par les grands organismes internationaux ou les fondations caritatives. Nous montrerons comment, en se plaçant à l échelle nanométrique, puisque c est la taille des particules virales de HIV, et en prenant en compte les modalités connues de l infection, il est possible de concevoir des barrières à la fois «physiques» et «pharmacologiques», capables de diminuer efficacement l infectivité du HIV. Enfin, les efforts réalisés pour améliorer, ou tout simplement promouvoir, l administration orale de substances naturellement pas ou mal absorbées par la voie orale (substances trop peu solubles dans les fluides intestinaux, chimiquement et/ou métaboliquement instables, au contraire molécules trop hydrophiles, molécules pour lesquelles la perméabilité membranaire est naturellement peut élevée) seront présentés. Dans ce domaine, la nécessité de miniaturiser les formes afin d optimiser leur adhésion dans un environnement physiologiquement complexe tout en leur conférant simultanément de multiples propriétés (contrôle spatial et temporel de la libération, contrôle de l état physico-chimique de la molécule devant l épithélium, co-administration de régulateurs du métabolisme, etc) représente un véritable défi. De ce point de vue, les récents progrès réalisés dans le domaine de l administration orale des taxanes au moyen de nanoparticules bioadhésives sont certainement une excellente illustration du fait que seule la compréhension la plus fine possible du rôle des «barrières» permet d imaginer et de concevoir, grâce aux formidables progrès des nanotechnologies, des systèmes d administration réellement efficaces. Discussion sur l ensemble des communications 3.3 CHIMIE SUPRAMLÉCULAIRE ET INTÉRÊT PHARMACLGIQUE (15 mn pour chaque communication) «Progrès dans la vectorisation d'acides nucléiques par lipides cationiques : le cas des ARN interférents» Dr Virginie ESCRIU et Daniel SCHERMAN, Laboratoire de Pharmacologie Chimique et Génétique et d'imagerie, Université Paris Descartes Chimie ParisTech - UMR 8151 CNRS - U1022 Inserm La découverte récente de l ARN interférence a ouvert un nouveau champ d application pour les vecteurs synthétiques comme les lipides cationiques. En effet, il est possible d obtenir l extinction spécifique de l expression d une protéine en traitant des cellules par des petits fragments d ARN double brin ou sirna, la spécificité de l extinction étant apportée par la séquence de l ARN. Cependant, ces petites molécules ne peuvent pénétrer dans les cellules sans l aide d un vecteur et leur durée de vie après injection chez l animal est très réduite. Nous avons conçu des formulations de sirna à base de lipides cationiques, capables d éteindre efficacement et spécifiquement J séance académique dédiée du VF 3 / 7

4 un gène à la fois sur cellules en culture et dans l organisme. Cette formulation comporte un adjuvant de type ADN qui permet d obtenir des complexes efficaces, même en présence de sérum et avec des quantités faibles de sirna, ces deux conditions étant nécessaires pour diminuer la toxicité et augmenter la spécificité et l efficacité in vivo. Nous avons été les premiers à administrer des sirna par voie systémique dans un modèle d arthrite induite au collagène, développé par F. APPARAILLY (Montpellier). Des sirna ciblant différents cytokines proinflammatoires ou d autres protéines impliquées dans l inflammation ont été formulés en lipoplexes avec adjuvant ADN et administrés en in vivo aux souris arthritiques. Ces traitements ont permis de restaurer la balance immunologique chez les souris traitées et d obtenir une meilleure protection contre la maladie qu avec une injection de sirna formulé seul et à des doses beaucoup plus réduites. Il a été également possible d incorporer dans la même formulation plusieurs sirna dirigés contre des cibles différentes et d obtenir, avec ce cocktail de sirna, une diminution significative de tous les symptômes pathologiques de l arthrite rhumatoïde. Parallèlement, nous avons collaboré avec une équipe australienne pour le ciblage d un facteur de transcription, afin d en étudier son rôle d inhibiteur endogène dans l inflammation chronique. Avec cette technique, nous disposons d une nouvelle stratégie thérapeutique anti-inflammatoire prometteuse contre l arthrite rhumatoïde, de même que d un outil simple et utile pour comprendre la pathophysiologie de l arthrite. Nous avons également appliqué ces lipoplexes à l ostéosarcome, la forme la plus fréquente de tumeur osseuse primitive maligne qui touche surtout des enfants et des adolescents. Nous avons administré des sirna dirigés contre la protéine RANKL, impliquée dans la résorption osseuse observée dans l ostéosarcome dans un modèle animal d ostéosarcome en collaboration avec l équipe de F. RÉDINI (Nantes). Le traitement des souris par cette formulation a eu pour effet de protéger l os contre une ostéolyse. Cette étude nous a permis de valider pour la première fois l utilisation de sirna en tant que vecteurs thérapeutiques dans deux modèles d ostéosarcome. Dans l optique d un développement clinique des formulations de sirna, un adjuvant de type ADN n est pas concevable car il contient des séquences codantes, qui même lorsqu elles sont sous la dépendance d un promoteur procaryote, sont susceptibles de s exprimer à bas bruit dans l organisme. Nous avons remplacé l adjuvant ADN par des polymères anioniques plus facilement acceptables par les autorités réglementaires. Ces formulations originales et efficaces ont donné lieu à un brevet, déposé en janvier «Dendrimères et nanoparticules d or : vectorisation du docétaxel» Pr Didier ASTRUC, Institut des Sciences Moléculaires, UMR CNRS N 5255, Université Bordeaux 1 Le docétaxel, l un des anti-cancéreux connu les plus puissants de la famille des taxanes avec le paclitaxel, a été popularisé par Pierre PTIER et son équipe au début des années 1980 lors de son hémi-synthèse en quelques étapes à partir des aiguilles de Taxus baccata. 1 Ce médicament est utilisé contre les cancers du sein, gastrique, ovaires, poumon et de la prostate (métastases). Comme le paclitaxel, il se lie à la tubuline et promeut son assemblage en microtubules stables inhibant leur désassemblage, ce qui conduit à la production et à la stabilisation de microtubules anormales. Ce faisant, il empêche la division des cellules cancéreuses et produit leur mort. Malgré son succès, le docétaxel connait de sévères limitations en raison de sa très faible solubilité dans l eau et de sa toxicité systémique. C est pourquoi la mise au point de vecteurs solubilisant et dirigeant sélectivement le médicament vers les tissus tumoraux est essentielle. Les vecteurs les plus courants sont les polymères, les dendrimères, les nanoparticules inorganiques et les liposomes. Les principaux agents ciblant la reconnaissance des récepteurs sont les anticorps monoclonaux, les peptides, les folates, l acide hyaluronique, les acides gras et la transferrine. 2 Nos travaux en collaborations avec les équipes biomédicales se situent dans ce contexte à l aide de dendrimères 3 et de nanoparticules d or 4 dont nous avons pu montrer la capacité à encapsuler et solubiliser le docétaxel. Quelques résultats ont été obtenus in vitro sur des cellules cancéreuses par deux équipes de Bordeaux 5 et Chatenay-Malabry. 6 J séance académique dédiée du VF 4 / 7

5 H H HN H H H Références 1. H. Lataste, V. Senilh, M. Wright, D. Guénard, P. Potier, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, ; D. Guénard, F. Guéritte-Vogelin, P. Potier, Acc. Chem. Res. 1993, 26, Docetaxel nanotechnology in anti-cancer therapy. P. Zhao, D. Astruc, ChemMedChem 2012, 7, Dendrimers Designed for Functions: From Physical, Photophysical and Supramolecular Properties to Applications in Sensing, Catalysis, Molecular Electronics, Photonics and Nanomedicine. D. Astruc, E. Boisselier, C. rnelas Chem. Rev. 2010, 110, Application of gold nanoparticles to the diagnostic and therapy of cancer. A. Llevot, D. Astruc, Chem. Soc. Rev. 2012, 41, ; N. Li, P. Zhao, D. Astruc, Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 52, DI: /ange Encapsulation of docetaxel into PEGylated gold nanoparticles for vectorization to cancer cells and in vitro results. A. François, A. Laroche, N. Pinaud, L. Salmon, J. Ruiz, J. Robert, D. Astruc ChemMedChem 2011, 6, Synthesis and in-vitro studies of gold nanoparticles loaded with docetaxel. R. liveira, P. Zhao, N. Li, L. C de Santa Maria, J. Vergnaud-Gauduchon, J. Ruiz; D. Astruc, G. Barratt, Internat. J. Pharmaceutics, 2013, 454, «Les nanotubes de carbone : du nanomatériau brut au nano-vecteur multifonctionnel» Hélène DUMRTIER, CNRS UPR3572 Immunopathologie et Chimie Thérapeutique, Strasbourg De par la combinaison de leurs propriétés mécaniques, thermiques, chimiques et électroniques, les nanotubes de carbone (CNTs) sont des nanomatériaux uniques, qui génèrent de grandes attentes dans de nombreux domaines d'applications, tels que les applications biomédicales et plus particulièrement la vectorisation de médicaments. Les CNTs sont des petits cylindres creux dont la paroi est constituée d hexagones d atomes de carbone, organisés en un ou plusieurs cylindres concentriques, et appelés respectivement nanotubes de carbone à simple paroi (SWCNTs, singlewalled carbon nanotubes) ou à multiples parois (MWCNTs, multi-walled carbon nanotubes). Leur diamètre est dans l échelle nanométrique tandis que leur longueur peut parfois atteindre plusieurs micromètres. Ce ratio longueur/diamètre extrêmement élevé et leur grande surface leur confèrent des propriétés spécifiques particulièrement intéressantes. L insolubilité des CNTs dans les solvants organiques et milieux aqueux a cependant longtemps empêché leur utilisation dans le domaine biomédical. Le développement d un ensemble de réactions chimiques permettant de modifier leur surface en y ajoutant des groupements fonctionnels a permis de dépasser ce problème en améliorant de manière drastique leur dispersion dans des solutions physiologiques et par conséquent leur biocompatibilité. En effet, les CNTs ainsi fonctionnalisés sont davantage individualisés en solution et perdent leur nature fibreuse en grande partie responsable des effets toxiques initialement décrits et tant redoutés puisque similaires à ceux de l'amiante. Leurs propriétés de biodistribution s'en trouvent également modifiées et ils sont plus facilement éliminés de l'organisme après administration. La présence de certaines fonctions chimiques permet aussi de favoriser leur biodégradation. Par ailleurs, la possibilité de lier à leur surface, via les groupements fonctionnels et de manière covalente ou non-covalente, des molécules de nature variée, tels que peptides, protéines ou acides nucléiques, confère aux CNTs la capacité de vectoriser des molécules biologiquement actives, permettant ainsi d envisager de nouvelles formes vaccinales ou médicamenteuses. De plus, diverses méthodes de fonctionnalisation ont été élaborées permettant d introduire plusieurs types de groupements chimiques sur un même CNT, et donc de greffer de manière sélective plusieurs molécules différentes à sa surface. Ces molécules peuvent alors être choisies de manière à remplir des fonctions complémentaires de ciblage, imagerie et cytotoxicité par exemple. La cavité interne des CNTs peut également être utilisée pour l'encapsulation de molécules. Les nano-vecteurs multifonctionnalisés ainsi générés ouvrent la porte à des stratégies thérapeutiques innovantes, ciblées et aux effets secondaires limités. u comment la chimie permet de modifier les propriétés biologiques des CNTs pour générer des médicaments sophistiqués. «Assemblages supramoléculaires hybrides : une galénique «verte» au service de l encapsulation» Ruxandra GREF, Directeur de recherche Institut Galien, UMR CNRS 8612, Faculté de Pharmacie, Université Paris-Sud J séance académique dédiée du VF 5 / 7

6 Les "nanomédicaments" ont révolutionné la formulation pharmaceutique en permettant la mise en place de traitements plus adaptés et plus spécifiques. Ainsi, les nanoparticules permettent de protéger les molécules actives vis-à-vis d une éventuelle dégradation, tout en les transportant dans l'organisme du site d'administration au site d'action pharmacologique, permettant ainsi de franchir un grand nombre de barrières biologiques (épithéliums, endothéliums et/ou membranes cellulaires). Cependant, quelques verrous technologiques 1 subsistent encore: i) manque d affinité de certains matériaux utilisés à l heure actuelle pour la fabrication des nanovecteurs pour un grand nombre de médicaments anticancéreux, antiviraux et antiinfectieux, ce qui conduit à de faibles taux de charge (> 5% pds) et de libérations incontrôlées et ii) effets toxiques potentiels des solvants et tensioactifs utilisés pour la préparation des vecteurs. Dans ce contexte, nous avons exploré l utilisation de matériaux poreux hybrides organiques - inorganiques (MFs) comme vecteurs pour une encapsulation efficace et «douce» (sans solvant) de principes actifs. 1-4 Les nanomfs, fabriquées en collaboration avec le groupe des D rs Férey et Serre (Institut Lavoisier) possèdent de larges cages interconnectées de taille pouvant être variée de 7 à 35 Å environ. Grâce d une part à leur microenvironnement interne à la fois hydrophile et hydrophobe, et d autre part, à leur porosité et surface spécifique importantes, ces «nanoéponges» se sont révélées capables d adsorber des quantités très importantes de principes actifs de nature variée (pouvant dépasser 40 % en poids pour l AZT-triphosphate) 3 et de les libérer de manière progressive. Ainsi, le verrou technologique lié à l encapsulation busulfan, molécule amphiphile à forte tendance à cristalliser, a pu être levé (charges obtenues: 25 % en poids). 4 Ces matériaux sont biodégradables et bien tolérés in vivo. 2 De plus, ils ont des propriétés intrinsèques en tant qu agents de contraste pour l IRM, ce qui ouvre des perspectives séduisantes en théranostique. La modification de surface de ces matériaux hautement poreux et encapsulant des principes actifs est un véritable défi. Dans ce contexte, l utilisation de molécules de type cage à permis d obtenir en seulement quelques minutes des recouvrements stables et bioactifs. Avantageusement, les assemblages supramoléculaires se font de manière non covalente. L exposé fera état de ces stratégies de recouvrement ainsi que des applications des nanomfs dans le domaine biomédical. [1] Horcajada, P. et al Porous metal organic-framework nanoscale carriers as a potential platform for drug delivery and imaging. Nat. Mater. 9, [2] Baati, T. et al In depth analysis of the in vivo toxicity of nanoparticles of porous iron (III) metal organic frameworks. Chem. Sci. 4, [3] Agostoni, V. et al Towards an Improved anti-hiv Activity of NRTI via Metal-rganic Frameworks Nanoparticles. Adv. Healthcare Mater. DI: /adhm [4] Chalati, T. et al Porous metal organic framework nanoparticles to address the challenges related to busulfan encapsulation. Nanomedicine, 6, Discussion sur l ensemble des communications 3.4 L'ALLIANCE DE LA BILGIE ET DE LA CHIMIE «Conception de systèmes 3D pour l ingénierie tissulaire» Didier LETURNEUR, Directeur de recherche - Bio-ingénierie Cardiovasculaire - INSERM U 698, CHU X. Bichat, Université Paris 7 - Institut Galilée, Université Paris 13 - Paris Nord Un défi majeur de l'ingénierie tissulaire est de créer un environnement optimal pour la croissance de cellules thérapeutiques pour régénérer les tissus endommagés. Cet environnement peut être reconstitué à l'aide de matrices 3D, dans lequel les cellules sont organisées en une structure analogue à un tissu. Nous avons préparé des matrices poreuses à base de polysaccharides (pullulane/dextrane) ayant une porosité permettant la survie, la prolifération ou différentiation de différents types cellulaires. Ces hydrogels sont biodégradables et biocompatibles. Diverses études ont démontré les performances de ces matrices pour la régénération tissulaire. Des exemples seront présentés pour le cœur, la peau et les os ainsi que les applications de ces échafaudages en culture cellulaire 3D, ou pour la libération de cellules et de principes actifs par fonctionnalisation des systèmes polymères. [1] Autissier A, Le Visage C, Pouzet C, Chaubet F, Letourneur D. Fabrication of porous polysaccharide-based scaffolds using a combined freeze-drying/cross-linking process. Acta biomaterialia. 2010;6: [2] Robert D, Fayol D, Le Visage C, Frasca G, Brule S, Menager C, Gazeau F, Letourneur D, Wilhelm C. Magnetic micro-manipulations to probe the local physical properties of porous scaffolds and to confine stem cells. Biomaterials. 2010;31: J séance académique dédiée du VF 6 / 7

7 [3] Abed A, Assoul N, Ba M, Derkaoui SM, Portes P, Louedec L, Flaud P, Bataille I, Letourneur D, Meddahi-Pelle A. Influence of polysaccharide composition on the biocompatibility of pullulan/dextran-based hydrogels. Journal of biomedical materials research. Part A. 2011;96: [4] Lavergne M, Derkaoui M, Delmau C, Letourneur D, Uzan G, Le Visage C. Porous polysaccharide-based scaffolds for human endothelial progenitor cells. Macromolecular bioscience. 2012;12: [5] Le Visage C, Gournay, Benguirat N, Hamidi S, Chaussumier L, Mougenot N, Flanders JA, Isnard R, Michel JB, Hatem S, Letourneur D, Norol F. Mesenchymal stem cell delivery into rat infarcted myocardium using a porous polysaccharide-based scaffold: A quantitative comparison with endocardial injection. Tissue engineering. Part A. 2012;18:35-44 [6] Guerrero J, Catros S, Derkaoui SM, Lalande C, Siadous R, Bareille R, Thebaud N, Bordenave L, Chassande, Le Visage C, Letourneur D, Amedee J. Cell interactions between human progenitor-derived endothelial cells and human mesenchymal stem cells in a three-dimensional macroporous polysaccharide-based scaffold promote osteogenesis. Acta biomaterialia. 2013; 9: [6] Fricain JC, Schlaubitz S, Le Visage C, Arnault I, Derkaoui SM, Siadous R, Catros S, Lalande C, Bareille R, Renard M, Fabre T, Cornet S, Durand M, Leonard A, Sahraoui N, Letourneur D, Amedee J. A nano-hydroxyapatite-pullulan/dextran polysaccharide composite macroporous material for bone tissue engineering. Biomaterials. 2013;34: [7] Purnama A, Aid-Launais R, Haddad, Maire M, Mantovani D, Letourneur D, Hlawaty H, Le Visage C. Fucoidan in a 3D scaffold interacts with vascular endothelial growth factor and promotes neovascularization in mice. Drug Delivery and Translational Research, ct 2013, sous presse Discussion sur l ensemble des communications 3.5 CNCLUSIN : La nécessaire alliance de la chimie et de la biologie. Claude MNNERET, Institut Curie, membre de l Académie nationale de Pharmacie Clôture par le Président Jean-Pierre FUCHER 3.6 SÉANCE NN PUBLIQUE ÉVENTUELLE * * * J séance académique dédiée du VF 7 / 7

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