BIOTHERAPIES DANS LE CANCER GASTRIQUE: OU EN EST ON?

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1 BIOTHERAPIES DANS LE CANCER GASTRIQUE: OU EN EST ON? Congrès Onco PACA 23 novembre 2012 Dr Emmanuelle NORGUET PH service Pr SEITZ AP HM Timone.

2 LES CIBLES La voie HER: HER2: trastuzumab EGFR: AnPcorps monoclonaux anpegfr: cetuximab, panitumumab Inhibiteur mtor: everolimus Les anp angiogéniques: AnP VEGF: bevacizumab AnP VEGFR2: apapnib (TKI), ramucirumab (anpcorps monoclonal IgG1) Les inhibiteurs de c Met: rilotumumab

3 LES CIBLES La voie HER: HER2: trastuzumab

4 R capecitabine (ou 5FU) + cisplatine + trastuzumab capecitabine (ou 5FU) + cisplatine IHC (modified HercepTest ) 3+ ou FISH (pharmdx) biopsies 22% HER2 + biopsie chir = endoscopique p=0,13 33% cardia vs 21% estomac p<0,001 32% intestinal vs 6% diffus p<0,001 Europe = Asie

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6 AMM EMEA janvier 2010 En associapon avec capecitabine ou 5 FU et cisplapne pour pa,ents avec adénocarcinome HER2 + métastapque de l estomac ou de la joncpon oeso gastrique qui n ont pas reçu de traitement pour maladie métasta,que. Surexpression HER2 = IHC2+ FISH+ ou IHC 3+ SISH+

7 LES CIBLES La voie HER: HER2: trastuzumab EGFR: AnPcorps monoclonaux anpegfr: cetuximab, panitumumab Inhibiteur mtor: everolimus

8 LES CIBLES La voie HER: HER2: trastuzumab EGFR: AnPcorps monoclonaux anpegfr: cetuximab, panitumumab Inhibiteur mtor: everolimus

9 REAL3 AnP EGFR (Pmab) en 1 ère ligne Phase I : n = 29 réduc,on posologique (A. Okines, et al., JCO sept 2010) Phase II : n = 200, RO = 52% Phase III : n = 730 pa,ents prévus au total (essai phase II/III) Phase III LA ou M+ Œso-gastro R EOX (E : 50 mg/m 2 D1, O : 130 mg/m 2 D1, X : 1250 mg x 2 D1 21) EOX + Panitumumab (E : 50 mg/m 2 D1, O : 100 mg/m 2 D1, X : 1000 mg x 2 D1 21) Pmab 9 mg/kg Objec,f principal : survie globale Objec,fs secondaires : SSP, RO, toxicité, QdV, biomarqueurs TS. Waddel et al., ASCO 2012, LBA 4000

10 REAL3 AnP EGFR (Pmab) en 1 ère ligne Popula,on Œsophage : 39,2%, JOG 30,6%, estomac 30,2% LA : 11%, M+ 89% OMS 0 1 : 95% 16% HER2 TS. Waddel et al., ASCO 2012, LBA 4000

11 REAL3 AnP EGFR (Pmab) en 1 ère ligne Arrêt à 553 inclusions par IDMC pour absence d efficacité voire effet délétère! Probabilité de Survie (%) EOX (n = 278) EOX P (n = 275) OS globale (95% CI) % survie à 1 an (95% CI) 11.3 m ( ) 46% (38% 54%) 8.8 m ( ) 33% (26% 41%) HR 1.37, p=0.013 Survie globale HR 1.37 (95% CI: ) Mois jusqu à randomisa,on TS. Waddel et al., ASCO 2012, LBA 4000

12 REAL3 AnP EGFR (Pmab) en 1 ère ligne EOX EOX Pmab SSP médiane (mois) 7,4 6 HR : 1,22 p = 0,068 Taux de RO 42% 46% HR 1,16 p = 0,46 Toxicité G3/4 Mucite Diarrhée Neuropathie Rash Neutropénie 0 11,1 6,7 0,7 29% EOX 5,1 17,3 1,1 10,3 14% EOX Pmab N cycles (médian) 6 5 Dose intensité Oxalipa,ne Capecitabine Réduc,on de doses pour toxicité 89, ,6% 86,9 36% 39% p <0,001 p= 0,041 p = 0,001 p <0,001 p<0,001 TS. Waddel et al., ASCO 2012, LBA 4000

13 Essai ACCORD 20-PRODIGE Essai de phase II randomisé multicentrique évaluant l efficacité d une chimiothérapie seule ou combinée à l AMG 102 ou au panitumumab en traitement de 1ière ligne chez des patients avec adénocarcinome œsogastrique localement avancé (non résécable) ou métastatique MEGA (Met or EGFR inhibition in Gastro-esophageal Adenocarcinoma) R FOLFOX4 simplifié FOLFOX4 simplifié + panitumumab FOLFOX4 simplifié + AMG 102 Anti HGF/c-MET Objectif Effectif survie sans progression (SSP) à 4 mois 180 patients

14 LES CIBLES La voie HER: HER2: trastuzumab EGFR: AnPcorps monoclonaux anpegfr: cetuximab, panitumumab Inhibiteur mtor: everolimus

15 Étude EXPAND : CDDP-capécitabine ± cétuximab en 1 re ligne métastatique (1) Étude de phase III internationale Juin 2008 à décembre 2010 ADK estomac LA/M+ PS 0-2 (n = 870) StraPficaPon Stade M+ ou LA Œso ou gastrectomie oui/non CT ou RT oui/non R XP Cispla,ne 80 mg/m² J1 Capécitabine mg/m² 2/j J1 J15, J1 = J21 (n = 449) XP + Cet Cispla,ne 80 mg/m² J1 Capécitabine mg/m² x 2/j J1 J15 Cétuximab 400 mg/m² puis 250 mg/m² hebdomadaire, J1 = J21 (n = 455) Critères de jugement Principal : SSP (objectif : augmenter la SSP de 5,6 à 7 mois, α = 0,005, β = 0,20) Secondaires : RO, SG, toxicité, qualité de vie, biomarqueurs Traitement jusqu à progression ou toxicité La Lettre du Cancérologue ESMO D après Lordick F et al., abstr. LBA3 actualisé 15

16 Étude EXPAND : CDDP-capécitabine ± cétuximab en 1 re ligne métastatique (2) Caractéristiques des patients XP + Cet (n = 455) XP (n = 449) Homme (%) Âge médian (ans) OMS 0/1 (%) 52/48 51/49 Ethnies Caucasiens (%) Asiatiques (%) Localisation Estomac (%) Cardia (%) Maladie métastatique (%) Métastases péritonéales (%) La Lettre du Cancérologue ESMO D après Lordick F et al., abstr. LBA3 actualisé 16

17 Étude EXPAND : CDDP-capécitabine ± cétuximab en 1 re ligne métastatique (3) Résultats d efficacité SSP SG Nombre d événements XP + Cet XP Médiane (mois) 4,4 5,6 Nombre d événements XP + Cet XP Médiane (mois) 9,4 10,7 HR = 1,004 ; IC 95 : 0,866 1,165 ; p = 0,9547 HR = 1,91 ; IC 95 : 0,920 1,292 ; p = 0,3158 Réponse XP + Cet (n = 455) XP (n = 449) RO (%) TCM* (%) * Taux de contrôle de la maladie. XP + Cet XP La Lettre du Cancérologue ESMO D après Lordick F et al., abstr. LBA3 actualisé 17

18 Étude EXPAND : CDDP-capécitabine ± cétuximab en 1 re ligne métastatique (4) Toxicité de grade 3-4 Effets secondaires de grade 3-4 (%) XP + Cet (n = 455) XP (n = 449) Neutropénie (fébrile) 22 (2) 32 (1) Anémie 9 11 Thrombopénie 5 5 Toxicité cutanée 13 0 Syndrome mains-pieds 7 2 Diarrhée 8 4 Hypomagnésémie 11 1 Hypokaliémie 13 9 Plus de toxicité cutanée, de syndrome mains-pieds, d hypomagnésémie et de diarrhée dans le bras cétuximab La Lettre du Cancérologue ESMO D après Lordick F et al., abstr. LBA3 actualisé 18

19 FFCD (C.Mariene) Cancers cardia résécables LV5FU2 CDDP+ Cetuximab Chirurgie LV5FU2 CDDP+ Cetuximab

20 LES CIBLES La voie HER: HER2: trastuzumab EGFR: AnPcorps monoclonaux anpegfr: cetuximab, panitumumab Inhibiteur mtor: everolimus

21 Essai GRANITE: éverolimus en situapon métastapque en échec thérapeupque (1)

22 Essai GRANITE: éverolimus en situapon métastapque en échec thérapeupque (2)

23 LES CIBLES La voie HER: HER2: trastuzumab EGFR: AnPcorps monoclonaux anpegfr: cetuximab, panitumumab Inhibiteur mtor: everolimus Les anp angiogéniques: AnP VEGF: bevacizumab

24 Essai AVAGAST: bévacizumab en première ligne en situa,on métasta,que (phase III) Phase III Cancers estomac M+ ou LA N=774 R Objec,f principal: SG Bevacizumab 7,5 mg/kg + CDDP 80mg/m²+ Capecitabine 1000 mg/m² j1 j14 Placebo + CDDP 80mg/m²+ Capecitabine 1000 mg/m² j1 j14 J1=J21 Bev +CT n=387 Placebo + CT n=385 TX de réponse 46% 37% p=0,03 OS (médiane) 12,1 mois 10,1 mois p=0,100 PFS (médiane) 6,7 mois 5,3 mois p=0,004 p

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26 V O L U M E 3 0 N U M B E R 1 7 J U N E JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY O R I G I N A L R E P O R T Eric Van Cutsem, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium; Sanne de Haas and Paul Delmar, F. Hoffmann-La Roche, Basel, Switzerland; Yoon-Koo Kang, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, South Korea; Atsushi Ohtsu, National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Chiba, Japan; Niall C. Tebbutt, Austin Health, Heidelberg, Victoria, Australia; Jian Ming Xu, PLA 307 Hospital, Fengtai District, Beijing, China; Wei Peng Yong, National University Hospital, Singapore; Bernd Langer and Stefan J. Scherer, Genentech, South San Francisco, CA; and Manish A. Shah, Memorial Sloan- Kettering Cancer Center, Weill Cornell Medical College, New York, NY. Submitted October 12, 2011; accepted February 1, 2012; published online ahead of print at on May 7, Supported by Genentech, F. Hoffmann-La Roche, and Chugai Pharmaceutical. Thirdparty writing assistance for this article was supported by F. Hoffmann-La Roche. E.V.C., S.D.H., and Y.-K.K. contributed equally to this work. Presented in part at the 35th European Society for Medical Oncology Congress, Bevacizumab in Combination With Chemotherapy As First-Line Therapy in Advanced Gastric Cancer: A Biomarker Evaluation From the AVAGAST Randomized Phase III Trial Eric Van Cutsem, Sanne de Haas, Yoon-Koo Kang, Atsushi Ohtsu, Niall C. Tebbutt, Jian Ming Xu, Wei Peng Yong, Bernd Langer, Paul Delmar, Stefan J. Scherer, and Manish A. Shah A B S T R A C T Purpose The AVAGAST study showed that adding bevacizumab to chemotherapy in patients with advanced gastric cancer improves progression-free survival and tumor response rate but not overall survival. To examine the hypothesis that angiogenic markers may have predictive value for bevacizumab efficacy in gastric cancer, AVAGAST included a prospective, mandatory biomarker program. Table 1. Correlation Between Efficacy Outcomes and Baseline Plasma VEGF-A and Tissue Neuropilin-1 Expression Levels (biomarker populations) Biomarker Subgroup No of Patients Van Cutsem et al Overall Survival Progression-Free Survival Overall Response Rate Patients and Methods Patients with previously untreated, locally advanced or metastatic gastric cancer were randomly assigned to bevacizumab (n 387) or placebo (n 387) in combination with chemotherapy. Blood and tumor HR tissue95% samples CI were P collected HR 95% at baseline. CI P Prespecified No. of Patients biomarkers OR included 95% CI plasma P vascular endothelial growth factor-a (VEGF-A), protein expression of neuropilin-1, and VEGF receptors-1 and -2 (VEGFR-1 and VEGFR-2). Correlations between biomarkers and clinical outcomes were assessed by using a Cox proportional hazards model. All patients to to to 1.97 VEGF-A Low to to to Results Plasma was available from 712 patients (92%), and tumor samples were available from 727 patients (94%). Baseline plasma VEGF-A levels and tumor neuropilin-1 expression were identified as potential predictors of bevacizumab efficacy. Patients with high baseline plasma VEGF-A levels showed a trend toward improved overall survival (hazard ratio [HR], 0.72; 95% CI, 0.57 to 0.93) versus patients with low VEGF-A levels (HR, 1.01; 95% CI, 0.77 to 1.31; interaction P.07). Patients with low baseline expression of neuropilin-1 also showed a trend toward improved overall survival (HR, 0.75; 95% CI, 0.59 to 0.97) versus patients with high neuropilin-1 expression (HR, 1.07; 95% CI, 0.81 to 1.40; interaction P.06). For both biomarkers, subgroup analyses demonstrated significance only in patients from non-asian regions. High to to to 2.30 Neuropilin-1 Low to to to High to to to 1.76 Abbreviations: HR, hazard ratio; OR, odds ratio; VEGF-A, vascular endothelial growth factor-a.

27 MAGIC B 3 ECX Chirurgie 3 ECX R Cancers estomac et cardia résécables 3 ECX + Bev Chirurgie 3 ECX + Bev PHASE IIR 200 pts toxicité non majorée 6 Bev => PHASE III A. Okines et al. ASCO 2011, 4092

28 LES CIBLES La voie HER: HER2: trastuzumab EGFR: AnPcorps monoclonaux anpegfr: cetuximab, panitumumab Inhibiteur mtor: everolimus Les anp angiogéniques: AnP VEGF: bevacizumab AnP VEGFR2: apa,nib (TKI), ramucirumab (anpcorps monoclonal IgG1)

29 APATINIB: TKI ANTI VEGFR2 Phase IIR Cancers estomac M+ ou LA 3 e ligne N=141 Objec,f principal: SSP Placebo ApaPnib 425 mgx2/j ApaPnib 850 mg/j Li J et al. ASCO 2011, 4019 RO SSP (mois) SG (mois) Toxicité 0 1,4 2,5 16% 13% 3,2 P<0,0001 6% 3,7 P<0,0001 4,3 50% 4,8 27%

30 LES CIBLES La voie HER: HER2: trastuzumab EGFR: AnPcorps monoclonaux anpegfr: cetuximab, panitumumab Inhibiteur mtor: everolimus Les anp angiogéniques: AnP VEGF: bevacizumab AnP VEGFR2: apapnib (TKI), ramucirumab (anpcorps monoclonal IgG1)

31 RAINBOW: Essai de phase III évaluant l associapon RAMUCIRUMAB + TAXOL dans le cancer oeso gastrique évolué en échappement thérapeupque ADK oeso gastrique évolué en échappement à une première ligne de CT associant sel de plapne + 5FU +/ anthracyclines R Paclitaxel 80 mg/m2 on Days 1, 8, and 15 of every 4 week cycle Ramucirumab DP 8 mg/kg on Days 1 and 15 of every 4 week Paclitaxel 80 mg/m2 on Days 1, 8, and 15 of every 4 week cycle Ramucirumab PLACEBO DP 8 mg/kg on Days 1 and 15 of every 4 week ObjecPf principal: OS EffecPf awendu: 663 papents Fermé aux inclusions

32 LES CIBLES La voie HER: HER2: trastuzumab EGFR: AnPcorps monoclonaux anpegfr: cetuximab, panitumumab Inhibiteur mtor: everolimus Les anp angiogéniques: AnP VEGF: bevacizumab AnP VEGFR2: apapnib (TKI), ramucirumab (anpcorps monoclonal IgG1) Les inhibiteurs de c Met: rilotumumab

33 Phase II Rilotumumab (Ac anp HGF) Biomarqueurs MET Phase II K Gastrique ou cardia M+ ou LA 1 ère ligne N = 121 Efficacité du Rilo vs placebo SSP : 5,6 vs 4,2 mois p = 0,045 R ECX + Rilo 15 mg/kg (n= 40) ECX + Rilo 7,5 mg/kg (n= 42) ECX + Placebo (n= 39) ECX + Rilotmmab 15mg/kg n=40 ECX + Rilotmmab 7,5mg/kg n=42 ECX + placebo n=39 Neutropénie G3/4 44% 44% 33% TVP 7% 7% 0% Tx de réponse 28% 11% 9% SSP 5,3 mois 6,8 mois 4,2 mois OS 11,1 mois 11,1 mois 8,9 mois KS. Oliner et al., ASCO 2012, LBA 4005

34 Phase II Rilotumumab (Ac anp HGF) Biomarqueurs MET Analyse de l expression de c Met par IHC sur 90/121 tumeurs : (c Met high : > 50% des cellules avec marquage cytoplasmique 1+) c Met high N = 38/90 Facteur prédic,f c Met low N = 52 SSP 6,9 mois (A+B) 4,6 mois (C) HR = 0,51 [0,24 1,10], p = 0,085 SG 11,1 mois (A+B) 5,7 mois (C) HR = 0,29 [0,11 0, 76], p = 0,012 Facteur pronos,que (pa,ents sans Rmab = bras C) c Met high N = 38/90 N = 11 5,7 mois c Met low N = 52 N = 17 NA HGF circulant et MET soluble (ELISA et MSD assays) Pas de corréla,on avec la survie (SG ou SSP) HR = 3.22 [ ] ; p = 0,023 KS. Oliner et al., ASCO 2012, LBA 4005

35 Essai ACCORD 20-PRODIGE Essai de phase II randomisé multicentrique évaluant l efficacité d une chimiothérapie seule ou combinée à l AMG 102 ou au panitumumab en traitement de 1ière ligne chez des patients avec adénocarcinome œsogastrique localement avancé (non résécable) ou métastatique MEGA (Met or EGFR inhibition in Gastro-esophageal Adenocarcinoma) R FOLFOX4 simplifié FOLFOX4 simplifié + panitumumab FOLFOX4 simplifié + AMG 102 Anti HGF/c-MET Objectif Effectif survie sans progression (SSP) à 4 mois 180 patients

36 Recommandations TNCD Cancer métastatique Tumeur primitive symptomatique (hémorragie et / ou occlusion) Gastrectomie Radiothérapie, Plasma argon, Prothèse Options LV5FU2s LV5FU2s-P DCF modifié DX Statut HER2 HER 2 non surexprimé (0/+/++ FISH ou SISH -) Standards (grade B) ECF/EOX/ECX DCF FUP FOLFOX FOLFIRI Tumeur primitive réséquée ou non symptomatique Age Etat général Co-morbidités (cardiaque) HER HER 2 ++ FISH ou SISH+ Standards (grade B) FUP-trastuzumab XP-trastuzumab cisplatine = oxaliplatine 5FU = capécitabine 2ième L ligne FOLFIRI, FOLFOX, FU-mitomycine C = sans molécules utilisées en 1 ière

37 Recommandations TNCD 2011 Cancer métastatique Tumeur primitive symptomatique (hémorragie et / ou occlusion) Gastrectomie Radiothérapie, Plasma argon, Prothèse Options LV5FU2s LV5FU2s-P DCF modifié DX Statut HER2 HER 2 non surexprimé (0/+/++ FISH ou SISH -) Standards (grade B) ECF/EOX/ECX DCF FUP FOLFOX FOLFIRI Tumeur primitive réséquée ou non symptomatique Age Etat général Co-morbidités (cardiaque) HER HER 2 ++ FISH ou SISH+ Standards (grade B) FUP-trastuzumab XP-trastuzumab cisplatine = oxaliplatine 5FU = capécitabine 2ième L ligne FOLFIRI, FOLFOX, FU-mitomycine C = sans molécules utilisées en 1 ière

38 FUTUR??? Cancer métastatique Tumeur primitive symptomatique (hémorragie et / ou occlusion) Gastrectomie Radiothérapie, Plasma argon, Prothèse Options LV5FU2s LV5FU2s-P DCF modifié DX Statut HER2 Statut c Met: HER 2 non surexprimé (0/+/++ FISH ou SISH -) High: ECX+ rilotumumab? Standards (grade B) ECF/EOX/ECX DCF FUP FOLFOX FOLFIRI Tumeur primitive réséquée ou non symptomatique Age Etat général Co-morbidités (cardiaque) HER HER 2 ++ FISH ou SISH+ Standards (grade B) FUP-trastuzumab XP-trastuzumab cisplatine = oxaliplatine 5FU = capécitabine 2ième L ligne FOLFIRI, FOLFOX, FU-mitomycine C = sans molécules utilisées en 1 ière

39 FUTUR??? Cancer métastatique Tumeur primitive symptomatique (hémorragie et / ou occlusion) Gastrectomie Radiothérapie, Plasma argon, Prothèse Options LV5FU2s LV5FU2s-P DCF modifié DX Statut HER2 Statut c Met: HER 2 non surexprimé (0/+/++ FISH ou SISH -) High: ECX+ rilotumumab? Standards (grade B) ECF/EOX/ECX VEFG A serique high DCF And Neuropilin 1 low: FUP 5FU BVZ? FOLFOX FOLFIRI Tumeur primitive réséquée ou non symptomatique Age Etat général Co-morbidités (cardiaque) HER HER 2 ++ FISH ou SISH+ Standards (grade B) FUP-trastuzumab XP-trastuzumab cisplatine = oxaliplatine 5FU = capécitabine 2ième L ligne FOLFIRI, FOLFOX, FU-mitomycine C = sans molécules utilisées en 1 ière

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