Le suivi d un malade transplanté hépatique A distance de la greffe. Le suivi d un malade transplanté hépatique. A distance de la greffe

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1 Le suivi d un malade transplanté hépatique A distance de la greffe Le suivi d un malade transplanté hépatique A distance de la greffe Georges Philippe PAGEAUX Service d'hépato-gastro-entérologie Hôpital St Eloi CHU Montpellier 80, rue Augustin Fliche Montpellier gp-pageaux@chu-montpellier.fr La transplantation hépatique est devenue le traitement de référence des maladies graves du foie. Grâce à l'amélioration des techniques chirurgicales et une meilleure efficacité des traitement immunosuppresseurs, la survie des patients à 5 ans après une transplantation hépatique est de 70% lorsque l'indication initiale était une cirrhose, 57 % en cas d'insuffisance hépatique aiguë, 43 % en cas de cancer du foie, essentiellement le carcinome hépato-cellulaire (1). Dans le groupe des cirrhoses, les meilleurs résultats à 5 ans sont obtenus avec la cirrhose biliaire primitive (76 % à 5 ans), puis avec la cirrhose alcoolique (70 % de survie) et enfin avec les cirrhoses liées aux virus des hépatites (68 %). Lorsqu'on aborde le problème de la surveillance à long terme des patients après une transplantation hépatique, il faut gérer, d'une part, les complications qui peuvent survenir sur le greffon hépatique lui-même, c'est-à-dire une récidive de la maladie hépatique initiale, un rejet tardif, des complications biliaires, et d'autre part, les conséquences d'une prise de médicaments immunosuppresseurs au long cours, en terme d'effets secondaires directement liés à la toxicité de ces médicaments et de gestion des interactions médicamenteuses liées à leur métabolisme hépatique. Enfin il ne faut pas négliger les aspects psychologiques liés à l'intégration d'un organe étranger, et tout ce qui touche à la réinsertion socio-professionnelle.

2 Plusieurs des aspects liés aux effets secondaires des médicaments immunosuppresseurs et aux complications spécifiques du greffon sont abordés dans ce séminaire. Dans ce chapitre, nous aborderons surtout les aspects pratiques du maniement des médicaments immunosuppresseurs et de leurs interactions, les complications ostéo-articulaires, la pris en charge d'une grossesse après transplantation, la réhabilitation socio-professionnelle, les aspects psychologiques et enfin les éléments de dysfonctionnement tardifs du greffon. I/ Le traitement immunosuppresseur A distance de la transplantation hépatique, les médicaments immunosuppresseurs qui peuvent être utilisés sont les inhibiteurs de la calcineurine (Ciclosporine microémulsion ou Tacrolimus), les inhibiteurs de la prolifération cellulaire (Azathioprine ou Mycophénolate mofétil) ou les corticoïdes (2). Tous les patients sont sous inhibiteur de la calcineurine qu'ils doivent prendre de façon régulière en respectant l'intervalle de 12 heures entre les deux prises. Les concentrations sanguines de ces médicaments seront régulièrement contrôlées qu'il s'agisse d'un taux résiduel pour le Tacrolimus (5-15ng/ml), ou bien d'un taux résiduel ( ng/ml) ou d'une concentration maximum deux heures après la prise ( ng/ml) pour la Ciclosporine microémulsion. Un inhibiteur de la prolifération cellulaire peut être utilisé mais il est rare que le patient les prenne au delà de la première année après la transplantation. Enfin, la tendance actuelle est d'arrêter précocement les corticoïdes entre 6 mois et un an après la transplantation hépatique. Il faut être très attentif aux interactions médicamenteuses qui peuvent survenir avec les médicaments immunosuppresseurs (tableau 1). Les inhibiteurs de la calcineurine étant métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P 450 3A4, la co-administration de médicaments qui inhibent ou stimulent cette iso-enzyme influence le métabolisme des inhibiteurs de la calcineurine. Ainsi, l'utilisation des antibiotiques et des antifongiques doit être encadrée. D'autre part, les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont absolument proscrits du fait du risque de majoration de néphro-toxicité des inhibiteurs de la calcineurine. Lorsque des médicaments inhibiteurs de la synthèse cellulaire comme le Mycophénolate ou l'azathioprine sont utilisés, la prescription d'allopurinol, qui peut être indiquée en cas d'hyperuricémie, fréquente chez ces patients, peut être responsable d'une augmentation des risques de myelotoxicité (3).

3 Concernant les vaccins, il n'existe aucune contre-indication particulière pour réaliser des vaccinations utilisant des vaccins tués ou recombinants. Il est préférable de ne pas effectuer de vaccination dans les suites immédiates de la transplantation, car elles sont habituellement inefficaces à ce moment. Il faut contrôler périodiquement la vaccination contre l'hépatite B de façon à vérifier que la protection persiste. Du fait du traitement immunosuppresseur, les vaccins à virus vivants atténués sont contre-indiqués (antipolio buvable, antiourlien, antirougeoleux, antirubéoleux, antiamaril). La vaccination systématique contre la grippe est laissée à l'appréciation de l'équipe de transplantation ; nous avons pour habitude de la proposer dans notre centre. La question des voyages est souvent abordée par les patients. Une fois passée la période postopératoire précoce, il n'y a aucune raison d'empêcher les voyages même lointains. S'il existe un décalage horaire important avec la France, nous conseillons aux patients d'adapter leur prise de médicaments immunosuppresseurs aux horaires du pays dans lequel ils se trouvent car cela n'a pas d'incidence réelle sur les concentrations au long cours. La prophylaxie contre le paludisme n'est pas contre-indiquée. II/ Les complications ostéo-articulaires Les douleurs d'origine ostéo-articulaires sont une des plaintes les plus fréquemment rencontrées en consultation de greffe (4). La principale complication qui doit être dépistée est l'ostéoporose qui peut être responsable d'un risque fracturaire accru. Il convient de prendre en compte le métabolisme osseux pré-transplantation lié à l'hépatopathie initiale. En effet le métabolisme osseux est le résultat d'une balance entre la résorption osseuse liée aux ostéoclastes et la formation d'os nouveau liée aux ostéoblastes. Lorsque la résorption est plus importante que la formation, il y a ostéoporose et donc augmentation du risque fracturaire (5). En cas d'hépatopathie chronique, il y a d'une part une diminution de la fonction des ostéoblastes, liée à une baisse de l'insulin-growth Factor-1 qui est de synthèse hépatique (6) et à la cholestase, et d'autre part une augmentation de l'activité des ostéoclastes liée à l'hypogonadisme et au déficit en vitamine D souvent associé aux situations de cholestase. L'ensemble de ces manifestations se regroupe sous le terme d'ostéodystrophie hépatique qui est retrouvée dans 10 à 56 % des cas avant la greffe (7). Après la greffe, les études de densité osseuse montrent que le risque fracturaire est maximum pendant les 3 à 6 premiers mois du fait de l'état pré-transplantation, de l'immobilisation post-opératoire et de l'utilisation de la corticothérapie. A partir du 6 ème mois et jusqu'au 12 mois il y a en général retour à une phase

4 strictement normale (8). Le diagnostic de ces complications passe par la réalisation au moins annuelle d'un bilan phosphocalcique sanguin et urinaire, l'étude des hormones thyroïdiennes, et d'une osteodensitométrie. Une supplémentation par calcium et vitamine D est proposée à tous les patients. Lorsque le T score est supérieur à deux déviations standard au cours de l'osteodensitométrie, un traitement par biphosphonates ou calcitonine doit être envisagé en tenant compte des contre-indications potentielles de ces médicaments (9). Il est important de connaître deux autres complications rares (10) : l'ostéonécrose qui touche habituellement les hanches et qui est une complication de la corticothérapie ; en cas d'impotence fonctionnelle une prothèse totale de hanche peut être proposée. Par ailleurs, on sait que les inhibiteurs de la calcineurine peuvent être responsables de douleurs des membres inférieurs et surtout des pieds avec mise en évidence d'un œdème de la moelle osseuse à la résonance magnétique. Une diminution des posologies permet d'améliorer ces symptômes. III/ Grossesse L'une des conséquences de la transplantation hépatique est le retour à des fonctions sexuelles normales (11). Chez les femmes en période d'activité génitale, une grossesse peut être envisagée (12). De nombreux cas de grossesse après transplantation hépatique on maintenant été rapportés et à partir de ces rapports, on peut esquisser plusieurs conclusions (13-17) : La grossesse n'est pas un événement rare après transplantation hépatique et aboutit le plus souvent à la naissance d'un enfant vivant sans aucune malformation. Il est cependant habituel d'observer un retard de croissance intra-utérin. L'avortement spontané ou la naissance d'un enfant mort-né est rare et des malformations congénitales ont été décrites sans que le risque de malformation comparé à la population générale soit majoré. Des complications telles que l'hypertension artérielle dans le cadre d'une toxémie gravidique ou la pré-éclampsie semblent plus fréquentes lors d'une grossesse chez une femme transplantée. Des rejets aigus ont été très rarement rapportés. Toute anomalie des tests biologiques hépatiques doit être explorée au cours d'une grossesse en pensant en premier lieu à une dysfonction du greffon ou à un rejet, mais sans bien sur méconnaître les autres causes d'hépatopathie gravidique ou non gravidique. Le risque infectieux chez ces patientes immuno-déprimées doit être bien évalué et particulièrement pour les infections à cytomégalovirus qui peuvent avoir des conséquences sévères sur l'enfant. Cependant le risque d'infection à cytomégalovirus est surtout majeur

5 pendant les 6 premiers mois qui suivent la greffe, période durant laquelle la grossesse est très rare. Nous donnons les recommandations suivantes aux femmes transplantées dans notre centre : Il paraît raisonnable de débuter une contraception avant de reprendre des relations sexuelles après la transplantation et la contraception par préservatif doit être proposée en première intention. En cas de désir de grossesse, il faut essayer de convaincre la patiente d'attendre au moins un an après la transplantation. Elle doit par ailleurs se soumettre à une surveillance régulière de dépistage de cancer du col et du cancer du sein. En cas de grossesse, le traitement immunosuppresseur doit être continué aux mêmes posologies. La surveillance de la mère doit être renforcée concernant l'apparition d'un diabète sucré, d'une hypertension artérielle et de signes de pré-éclampsie, et d'une infection. Le monitoring de l'enfant doit permettre de dépister un retard de croissance intra-utérin. Les tests biologiques hépatiques doivent être évalués au minimum tous les mois pendant le déroulement de la grossesse. IV/ Règles d'hygiène diététique et réinsertion socioprofessionnelle. Il faut encourager l'arrêt de toute consommation de tabac, notamment en raison du risque accru de cancer de la sphère ORL, et notamment chez les patients qui ont été transplantés pour cirrhose alcoolique (18). La consommation d'alcool doit être nulle chez les patients transplantés pour cirrhose alcoolique, et encadrée chez les autres patients, en proposant les règles usuelles de consommation à savoir de ne pas dépasser 20 g d'alcool par jour chez la femme et 30 g chez l'homme. Des règles alimentaires doivent être proposées. En effet, la prise de poids est quasi constante chez les patients transplantés hépatiques et elle apparaît essentiellement au cours de la première année. On admet que 20 % des patients auront un index de masse corporelle supérieur à 30. De même l'hypertriglycéridémie et l'hyperglycémie sont fréquemment décrites au cours de la première année, allant de pair avec le surpoids. Il faut donc proposer des régimes pauvres en sucres rapides et en graisses animales afin de limiter ce type d'effet

6 secondaire (19). Une prise en charge commune avec une diététicienne peut s'avérer extrêmement utile. Enfin, une activité sportive doit être recommandée. Il n'existe aucune contre-indication à la pratique du sport chez un patient transplanté hépatique (20). Cela va de pair avec les règles diététiques citées. Pour ce qui est de la réhabilitation professionnelle, les résultats sont contrastés (21-22) : l'âge des patients, la durée de l'arrêt de travail avant la transplantation, et le type de qualification professionnelle affectent significativement la reprise d'une activité professionnelle après la transplantation. Ceci étant, la situation sociale en France ne facilite pas la reprise d'une activité professionnelle chez les patients transplantés hépatiques. Il faut rappeler qu'il s'agit le plus souvent de patients de plus de 45 ans, ayant une longue période d'inactivité professionnelle du fait de la maladie hépatique, et dont le statut de transplanté n'encourage pas les employeur potentiels à leur proposer un emploi durable. La responsabilité des équipes de transplantation est d'expliquer que ces patients peuvent exercer une activité professionnelle tout à fait normale en général dès le 6ème mois après la greffe. V/ Suivi psychologique Sur le plan psychologique, on retrouve actuellement des plaintes identiques à celles observées chez des patients ayant eu des événements médico-chirurgicaux graves, à savoir anxiété, sentiment dépressif, troubles du sommeil. Cependant il faut prendre en compte l'aspect particulier de la transplantation d'organe, à savoir un sentiment de culpabilité qui peut se développer après la greffe au sujet du donneur, en particulier, et du don d'organe, en général (23). En effet, la transplantation d'organe est régie par la loi du don anonyme et gratuit, il induit donc une notion de dette. Par définition, celle-ci ne pourra jamais être honorée puisque le donneur n'est jamais connu du receveur et cela engendre parfois des symptômes dépressifs qui peuvent être sévères et nécessiter une prise en charge spécialisée. La spécificité de la transplantation hépatique se situe dans le fait que le foie est un organe particulièrement investi sur le plan symbolique et affectif. Elle induit donc un travail psychologique complexe dont l'intensité des remaniements et la qualité des résultats est fonction en partie de cet investissement. Après l intervention, un suivi psychologique pour ces sujets à risque paraît essentiel afin d éviter les décompensations tardives et tenter de préparer les malades à un avenir supportable psychiquement (24).

7 VI/ Dysfonctions tardives Les principales causes de dysfonctions tardives du greffon à distance de la transplantation, c'est à dire au delà de la première année de greffe, sont la récidive de la maladie initiale, la survenue d'un rejet chronique - rare en transplantation hépatique - ou d'un rejet aigu tardif en général lié à une mauvaise compliance vis à vis du traitement immunosuppresseur, et les conséquences de complications biliaires de type cholangite sclérosante secondaire ou cirrhose biliaire secondaire (25). Depuis peu, de nombreuses publications font état d'hépatite auto-immune de novo sur le greffon (26-28). Ces cas ont été rapportés aussi bien chez les adultes et chez les enfants. Il s'agit de patients ayant été greffés pour n'importe qu'elle indication autre qu'une hépatite autoimmune. La dysfonction du greffon se traduit par des anomalies des tests biologiques hépatiques à type de cytolyse, jusqu'à 15 N, et la biopsie met en évidence une infiltration portale de cellules lymphocytaires sans atteinte des canaux biliaires, associée parfois à une hépatite lobulaire, l'ensemble évoquant une hépatite auto-immune (29). Les marqueurs d'autoimmunité sont mis en évidence dans le sang qu'il s'agisse d'anticorps anti-muscle lisse ou antinucléaires. Il s'agit la plupart du temps de patients chez lesquels la corticothérapie a été arrêtée après transplantation. Le traitement consiste à réintroduire ou à augmenter les corticostéroïdes (30). Il est à noter que cette complication semble de plus en plus fréquente au fur et à mesure que l'on s'éloigne de la transplantation comme le montre les études séquentielles de recherche des auto-anticorps dans le sérum (26). Conclusion Le suivi du patient transplanté hépatique à distance de la greffe doit s'intégrer dans un travail en réseau multidisciplinaire incluant le centre de transplantation hépatique, l'hépatogastroentérologue qui a souvent adressé le patient au centre et le médecin traitant. Pendant le premier trimestre, la surveillance est faite de façon quasi exclusive dans le centre de transplantation, mais à partir de cette date, un suivi alterné peut se mettre en place. Cette organisation permet de décentraliser le suivi de ces malades, ce qui limite les déplacements à fois fastidieux et coûteux de patients habitant loin des centres de greffe, et ce qui permet de

8 maintenir un lien étroit entre les équipes de transplantation, les médecins libéraux et les hôpitaux généraux en charge de ces patients. Références 1. Adam R, Cailliez V, Majno P, et al. Normalized intrinsic mortality risk in liver transplantation. European Liver Transplant Registry study. Lancet 2000 ;356 : Denton MD, Magee CC, Sageh MH. Immunosuppressive strategies in transplantation. Lancet 1999 ;353 : Mipsky JJ. Mycophenolate mofetil. Lancet 1996 ;348 : Crippin JS. Bone disease after liver transplantation. Liver Transpl 2001 ;7 :S27-S35 5. Dempster DW, Lindsay R. Pathogenesis of osteoporosis. Lancet 1993 ;341 : Gallego-Rojo FJ, Gonzales-Calvin JL, Munoz-Torres M, et al. Bone mineral density, serum insulin-like growth factor 1, and bone turnover markers in viral cirrhosis. Hepatology 1998 ;28 : Rouillard S, Lane NE. Hepatic osteodystrophy. Hepatology 2001 ;33 : Crosbie OM, Freaney R, McKenna MJ, Curry MP, Hegarty JE. Predicting bone loss following orthotopic liver transplantation. Gut 1999 ;44 : Valero MA, Loinaz C, Larrodera L, Leon M, Moreno E, Hawkins F. Calcitonin and biphosphonates in bone loss after liver transplantation. Calcif Tissue Int 1995 ;57 : Haagsma EB, Thijn CJP, Post JG. Bone disease after liver transplantation. J Hepatol 1988 ;6 : Mass K, Quint EH, Punch MR, et al. Gynecological and reproductive function after liver transplantation. Transplantation 1996 ;62 : Riely CA. Contraception and pregnancy after liver transplantation. Liver Transpl 2001 ;7 :S74-S Ville Y, Fernandez H, Samuel D, Bismuth H, Frydman R. Pregnancy in liver transplant recipients : course and outcome in 19 cases. Am J Obstet Gynecol 1993 ;168 : Jain A, Venkataramanan R, Fung JJ, et al. Pregnancy after liver transplantation under tacrolimus. Transplantation 1997 ;64 : Casele HL, Laifer SA. Association of pregnancy complications and choice of immunosuppressant in liver transplant patients. Transplantation 1998 ;65 : Miller JC, Mastrobattista JM, Katz AR. Obstetrical and neonatal outcome in pregnancies after liver transplantation. Am J Perinatol 2000 ;17 : Armenti VT, Wilson GA, Radomski JS, et al. Report from the National Transplantation Pregnancy Registry : outcome of pregnancy after transplantation. Clin Transpl ;13 : Duvoux C, Delacroix I, Richardet JP, et al. Inceased incidence of oropharyngeal squamous cell carcinomas after liver transplantation for alcoholic cirrhosis. Transplantation 1999 ;67 : Stegall MD, Everson G, Schroter G, et al. Metabolic complications after liver transplantation : diabetes, hypercholesterolemia, hypertension, and obesity. Transplantation 1995 ;60 : Painter P, Krasnoff J, Paul SM, Ascher NL. Physical activity and health-related quality of life in liver transplant recipients. Liver Transpl 2001 ;7 :213-9

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