La leptine. Description, rôle physiologique Utilité diagnostique et thérapeutique

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1 La leptine. Description, rôle physiologique Utilité diagnostique et thérapeutique G. BAUDIN CHU - Laboratoire de Radioimmunologie - Nîmes 1. Description - La Leptine (de "leptos" en grec = mince) est une hormone de mise en évidence récente (1994) qui règle la taille de la masse adipeuse par ses effets sur la prise alimentaire et le métabolisme énergétique ;c est une "hormone de satiété". - Protéine de 146 aminés (16 kda), elle est produite par les adipocytes différenciés et sa séquence est différente des autres protéines connues. - Il existe 84 % d homologies entre les Leptines animales et humaine connues. 2. Origine génétique Le clonage du gène de la Leptine a été initialement réalisé à partir d ADN extrait d adipocytes de la souris ob/ob (homozygote, déficiente pour ce gène) qui présente un syndrome proche de l obésité morbide humaine. Chez l homme, contrairement à la souris, on n observe pas de mutation du gène OB (souris ob/ob ðobèses), sujets minces ou obèses ont des gènes identiques. Les seules mutations observées sont, au contraire, conservatrices. Ceci semble bien en faveur d une résistance endogène à la Leptine chez l obèse. Le gène OB est localisé chez l homme sur le chromosome 7q31-3 et est formé de 3 exons et 2 introns. 3. Transport et récepteurs Le récepteur de la Leptine, OB-R, a été aussi cloné ; il appartient à la famille des récepteurs des cytokines de classe I (même famille que les récepteurs des interleukines 2 à 15, des interférons α et γ, de certains facteurs de croissance [érythropoïétine, Leukemia Inhibitory Factor, Ciliary NeutoTrophic Factor], de la GH et de la Prolactine). Différentes isoformes du récepteur ont été isolées : forme courte de 32AA (OB-Rs) surtout dans le poumon et les reins, forme longue de 302AA (OB-Rl) surtout dans l hypothalamus ; seule cette forme semblerait active. Ces récepteurs sont relativement ubiquitaires : hypothalamus, plexus chroïdes, foie, poumon, cœur, rein, testicules, ovaires, rate et tissu adipeux. Une forme circulante existe qui se comporte comme une protéine de transport de l hormone. Cette protéine de transport (forme de récepteur ou non) peut être un important régulateur et peut expliquer les variations rapides de taux de Leptine qui surviennent, cas de satiété ou alimentation forcée. De la même façon, la diminution rapide des taux de Leptine observés dans le postpartum suggère qu un mode de régulation autre que le tissu adipeux intervient sur les taux de Leptine. Ces récepteurs transmettent l information hormonale en se liant à des tyrosine-kinases qui, elles-mêmes, phosphorylent et activent des facteurs transcriptionnels cytoplasmiques (protéines STAT) qui sont transloqués dans le noyau où ils lient des séquences spécifiques d ADN. 4. Action physiologique 4.1. Découverte 1958, Hervey démontre l existence d une hormone régulatrice du poids corporel via l hypothalamus par une expérience de circulation croisée chez le rat (Figure 1). Hervey en déduit l existence d un facteur de satiété agissant par l intermédiaire de l hypothalamus 1959, Hausberger réalise une circulation croisée entre une souris normale (X) et une souris obèse ob/ob (Y). Y cesse de grossir ; il en déduit le déficit en facteur hormonal circulant de la souris ob/ob Rôle physiologique principal La Leptine agit au niveau de l hypothalamus régulateur 28 Revue de l'acomen, 2000, vol.6, n 1

2 La Leptine des centres de la satiété et de la faim, ceci par un mécanisme de "rétrocontrôle". La Leptine est inhibitrice de l expression de la sécrétion du neuropeptide Y (NPY). Le NPY : - stimule la prise alimentaire - diminue la thermogenèse - augmente l insulinémie - augmente la cortisolémie par l intermédiaire des récepteurs Bêta 3 adrénergiques du Système Nerveux Sympathique. La Leptine provoque donc une réduction de la prise alimentaire, une augmentation de la thermogenèse et une augmentation du métabolisme basal. La Leptine agit donc comme un agent "lipostatique" ; elle est produite par les adipocytes en réponse à une augmentation des réserves de matières grasses et informe le cerveau pour permettre l arrêt de la prise de nourriture et l augmentation de la dépense énergétique. A l inverse, la diminution des réserves de matières grasses a pour conséquence de réduire la sécrétion de Leptine commande donc une reprise de l alimentation et une diminution des dépenses énergétiques Leptine et Thyroïde L administration de Leptine atténue la diminution de TSH induite par le jeûne (souris) Leptine et hormones gonadiques. Souris - La Leptine atténue les chutes de LH et de Testostérone induites par le jeûne chez le mâle. - La Leptine empêche le retard d ovulation induit par le jeûne chez la femelle. Les souris ob/ob dépourvues de Leptine- sont stériles ; cette anomalie est corrigée par l injection de Leptine, mais pas par la perte de poids obtenue par le jeûne.. Lapin La Leptine augmente la LH chez la femelle et la FSH chez le mâle et elle induit des modifications histologiques importantes (augmentation du poids de l utérus, des ovaires, des testicules, des vésicules séminales, du nombre de spermatozoïdes). Il semble bien établi que le déclenchement de la puberté nécessite une masse grasse suffisante et donc un certain taux de leptinémie pour stimuler l'axe hypothalamohypophyso-gonadique. La Leptine semble donc impliquée dans les problèmes de développement pubertaire et d infertilité (à envisager dans l anorexie mentale associant maigreur et régression prépubertaire des paramètres hypophyso-gonadiques ; dans cette atteinte, les taux de Leptine sont extrêmement bas) Leptine et hormones surrénaliennes Chez la souris, l administration de la Leptine atténue l augmentation de l ACTH et de la corticostérone induite par le jeûne. L expression du gène de la Leptine est augmentée par les corticoïdes. - FIGURE Autres rôles physiologiques La répartition ubiquitaire des récepteurs de la Leptine suggère un certain rôle de la Leptine non encore clairement identifié. La Leptine a une grande influence sur différents axes endocriniens, le NPY étant connu comme - suppresseur de la GH par stimulation de la somatostatine - suppresseur des gonadotropines - stimulateur de l axe hypophyso-surrénalien des corrélations Leptine axes hypophysaires ont été mises en évidence Leptine et insuline Que ce soit chez des sujets minces, obèses ou diabétiques, la Leptine ne varie pas en période post-prandiale et ne semble pas stimulable par une sécrétion aiguë d insuline (pas de réponse en hyperglycémie provoquée). De manière chronique toutefois, sur plusieurs jours, l insuline stimule la quantité de Leptine ; 72 heures d hyperinsulinisme entraînent ainsi une augmentation de leptinémie dans les 24 dernières heures. On sait bien maintenant que les glucocorticoïdes et la glycémie régulent la sécrétion de Leptine. L exercice et l insuline semblent avoir peu d effet direct, par contre certains aliments pourraient jouer un rôle stimulant sur l absorption intestinale des nutriments. Au niveau périphérique, la Leptine augmente la sensibilité à l insuline et participe au contrôle de la régulation de la glycémie. Revue de l'acomen, 2000, vol.6, n 1 29

3 Leptine et tissu vasculaire Ont été mis en évidence récemment : - Une angiogenèse au niveau du tissu adipeux d où apport suffisant en nutriments et en oxygène - Une aide à la revascularisation au niveau endothélial chez l animal Action en fonction du temps L action de la Leptine varie en fonction du temps. Son action à très court terme est une diminution de la prise alimentaire ; c est plus tard que l on observe des effets métaboliques sur la glycémie, l insulinémie, la noradrénaline. Les effets de la Leptine sur la régulation de l expression des gènes du NPY, de la Pro Opio Mélano Cortine, du CRH sont tardifs : ce n est qu après quelques semaines que l on observe un changement sur la composition corporelle et le poids. En résumé, le facteur le plus important qui détermine le taux de Leptine est la masse corporelle grasse. Dans des conditions de prises alimentaires régulières, la Leptine reflète la proportion de tissus adipeux avec une relation exponentielle. La synthèse de la Leptine est régulée par de nombreux facteurs hormonaux ou non hormonaux. Les stimulants sont la suralimentation, l insuline et les glucocorticoïdes ; les inhibiteurs sont le jeûne, l AMP cyclique et les agonistes adrénergiques. Il ressort de tout ceci que la Leptine est un élément à part entière de diverses voies de rétrocontrôles endocriniens et métaboliques (Figure 2). 5. Variations du taux de leptine 5.1. En fonction du poids Chez l Homme, il existe une relation positive entre la leptinémie et la masse grasse corporelle : - Si un obèse maigrit par maladie, jeûne diététique ou exercice physique, la diminution de la masse grasse s accompagne d une chute de la leptinémie, d où une reprise de l appétit et une chute du métabolisme énergétique visant à lutter contre la perte de poids. - Si le sujet grossit, les données s inversent. Un sujet amaigri aura donc spontanément tendance à retrouver son poids de base, tandis que l obèse aura beaucoup de difficultés à perdre du poids. La leptinémie est donc associée à l Index de Masse Corporelle (BMI en anglais) et il existe de même une relation entre leptinémie et adiposité (% de graisse corporelle) : chez l obèse, la leptinémie est élevée. La leptinémie plasmatique est de 5 µg/l chez l humain de poids normal et de 50 µg/l environ chez l obèse (Figure3). - FIGURE FIGURE 3-30 Revue de l'acomen, 2000, vol.6, n 1

4 La Leptine Il semble que la taille de l adipocyte soit déterminante pour l expression de l ARNm du gêne OB ; les adipocytes de grande taille d un même individu expriment plus d ARNm que les adipocytes de petite taille. Parmi les explications possibles, la charge en triglycérides stockés, donc la tension des membranes servirait de signal pour le promoteur du gène OB et des substances intracellulaires (acides gras? Diacylglycérols?) seraient régulateurs. Ceci est une explication valable quand le bilan énergétique d un sujet est équilibré (poids stable), la leptinémie reflétant alors le stock de triglycérides de l organisme. Quand le bilan est déséquilibré, d autres facteurs interviennent : en effet une chute de 10 % du poids corporel entraîne une chute de 53 % de la leptinémie. On peut résumer sur le Tableau I les facteurs de régulation de la leptinémie. - TABLEAU I - Les facteurs influençant la leptinémie stimulent - la prise alimentaire - l insuline - les glucocorticoïdes - l hormone de croissance (court terme) - les triglycérides - les endotoxines, le TNF, l interleukine 1 - l altération de la fonction rénale diminuent - le jeûne - l exercice physique - le froid - le neuro Peptide Y - le glucagon - les androgènes - l hormone de croissance (long terme) - les catécholamines - les acides gras libres - les acides cétoniques 5.2. En fonction du sexe Lorsque les taux de Leptine sont exprimés en fonction de l adiposité corporelle, les femmes ont des taux plus élevés que les hommes : ceci serait dû aux différences dans la distribution et le type de tissus adipeux entre les deux sexes. Certaines études ont suggéré une inhibition de la Leptine par les androgènes et une stimulation par les oestrogènes. De la Leptine produite par le placenta et les ovaires pourrait si cela se confirme, ouvrir la voie a une explication de l influence de cette hormone dans la fonction de reproduction En fonction du développement pubertaire Plusieurs études ont montré la différence, lorsque les taux de Leptine sont exprimés en fonction de l adiposité corporelle, entre garçons et filles suivant les différents stades de développement pubertaire (Tanner ) En fonction du cycle nycthéméral La Leptinémie varie au cours du nycthémère : pic entre minuit et le début de la matinée avec des taux 35 à 100% plus haut que les taux mesurés entre midi et le milieu de l après-midi. Dans les conditions standard repas normaux et prise d échantillon le matin- il semble que les résultats soient les plus instructifs. 6. Intérêt clinique Il est donc évident, à l énumération des actions physiologiques dans lesquelles est impliquée la Leptine, que le domaine de l obésité ne sera pas le seul dans lequel cette hormone peut être intéressante : obésité et puberté incomplète ont pu être liées à des anomalies génétiques portant sur le gène de la Leptine ou du récepteur de la Leptine par exemple ; certaines causes d infertilité inexpliquées pourraient être liées à la Leptine. Parmi les facteurs de l obésité, la résistance à la Leptine (Figure 4) semble être un facteur primordial : jusqu à présent, les études ont montré que, dans la majorité des cas, il n y a pas défaut de production de Leptine. Plusieurs hypothèses ont été émises : - Anomalies intravasculaires : anticorps anti-leptine, antagonistes de la Leptine, excès de protéines de transport (æ la Leptine libre), insuffisance de facteurs protéiques facilitant son transport à travers les barrières hémato-méningées et hémato-lcr - Anomalies des récepteurs : de nombreux modèles murins présentent des mutations génétiques du récepteur (souris db/db, rat fa/fa). - Atteinte du système de transduction de la Leptine dans les neurones hypothalamiques. Au niveau utilisation thérapeutique, la firme AMGEN a produit une Leptine recombinante déjà utilisée en thérapeutique afin de favoriser la perte de poids chez les obèses résistant à la Leptine et surtout chez les sujets por- Revue de l'acomen, 2000, vol.6, n 1 31

5 teurs d une insuffisance congénitale en Leptine (petite fille de 9 ans traitée depuis 1 an avec succès). De nombreuses voies sont donc encore à explorer et la Leptine pourrait devenir un paramètre utile pour les endocrinologues et nutritionistes confrontés à l obésité, la cachexie et à des troubles métaboliques comme le diabète. Les gynécologues, les andrologues et les psychiatres pourraient aussi être intéressés par ce système hormonal. Bibliographie Hernandez Morin N., Perlemuter L. Leptine : une solution génétique de l obésité. Presse Médicale 1997 ; 26 (16) : C.V. Leptine :.après le récepteur, la voie de transduction. Médecine/Sciences 1997 ; 13 : Bray G.A., York D.A. Leptin and clinical medecine : a new piece in the puzzle of obesity. J.Clin.End.Metab ; 82 (9) : Blum W.F. Leptin : The voice of the adipose tissue. Horm.Res. 1997; 48 (supple.4) : 2-8. Lafontan M., Campfield A., Siera-Honigmann N.R., Sarooqui U.S. Communications. 8è Congrès International sur l Obésité (1998) - FIGURE 5 - Hypothèses de résistance à la leptine 32 Revue de l'acomen, 2000, vol.6, n 1