Anti-infectieux: 7. antiviraux 1: herpes influenza et RSV

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1 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 1 Anti-infectieux: 7. antiviraux 1: herpes influenza et RSV Paul M. Tulkens, Dr Med. Lic. Sc. Biomed., Agr. Ens. Sup. Faculté de pharmacie et sciences biomédicales Faculté de médecine et de médecine dentaire Université catholique de Louvain Bruxelles, Belgique Université d'abomey-calavi Cotonou, Bénin Ces diapositives sont reprises du cours des Prof. F Van Bambeke et P. Tulkens

2 MEDICAMETS ATI-HERPETIQUES Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 2

3 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 3 Voies d infection par les virus herpes Virus herpes et leur voies d'infection HSV-1-2 (herpes simplex) cellules épithéliales HSV-3 (VZV varicella zoster) syst. respiratoire syst. lymphatique syst. réticuloendothélial peau VARICELLE HSV-4 (EBV Epstein-Barr virus) HSV-5 (CMV - cytomegalovirus) salive tissus lymphatiques sang lymphocytes lymphocytes, monocytes rein, coeur, glandes sécrétoires fluides biologiques

4 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 4 Pathologies causées par les virus herpes primo-infection réactivation HSV1-2 lésions mucocutanées herpes génital (bouche, oeil, génitales) herpes cutané HSV3 (VZV) varicelle zona HSV4 (EBV) mononucléose asymptomatique HSV5 (CMV) mononucléose-like asymptomatique infection de l oeil fièvre, myalgie! : retard mental

5 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 5 Pathologies causées par les virus herpes Herpes labial

6 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 6 Pathologies causées par les virus herpes varicelle

7 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 7 Pathologies causées par les virus herpes zona A classical pattern for shingles. The infection follows a nerve root from the spine, along a rib, to the front of the chest. The area innervated by the nerve is called a "dermatome".

8 Pathologies causées par le virus Herpes simplex Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 8

9 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 9 Infections virales à virus Herpes genre de virus voie de transmission latence HSV1 simplex contact; orale neurones HSV2 simplex contact; génitale neurones HSV3 varicella zoster (VZV) contact, aérosol neurones HSV4 Epstein Barr (EBV) orale lympho B HSV5 cytomegalovirus (CMV) orale, génitale monocytes lymphocytes épithelia HSV6 roseolovirus orale lympho T HSV7 orale lympho T HSV8 lymphocytes (Sarcoli s syndrome) orale, génitale monocytes (KSHV)

10 Infections virales à virus Herpes Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 10

11 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 11 Traitement des infections à virus Herpes Virus Herpes genre de virus vaccin médicaments HSV1 aciclovir simplex famciclovir valaciclovir foscarnet HSV2 (en développement) aciclovir simplex famciclovir valaciclovir foscarnet HSV3 aciclovir varicella zoster (VZV) + famciclovir valaciclovir brivudine HSV4 (en développement) Ebstein Barr (EBV) HSV5 (en développement) ganciclovir cytomegalovirus (CMV) foscarnet cidofovir

12 Analogues des nucléosides Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 12

13 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 13 Structure chimique des analogues de guanosine H H 2 H H ()H (deoxy)guasie H H H H 2 H H 2 H H 2 H H H H ACICLVIR GACICLVIR PECICLVIR

14 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 14 Prodrogues des analogues de guanosine H H H 2 H H 2 H H ACICLVIR H H PECICLVIR H H 2 C H 2 H 3 CC (H 3 C) 2 HC CH H 2 H CCH 3 VALACICLVIR FAMCICLVIR

15 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 15 Virus Herpes cycle infectieux

16 - Mode d action des analogues de guanosine P - 5 Base 3 H H H P - H 2 P-P-P Kinases H 2 H Base H H ACICLVIR H Aciclovir = analogue de guanosine P - Base Aciclovir = terminateur de chaîne (bloque la synthèse des ac. nucléiques) H Fixation d un nouveau nucléotide impossible car absence d'h en 3' Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 16

17 Activation des analogues de guanosine Enzyme virale responsable de la 1ère phosphorylation activation uniquement dans les cellules infectées Infectious Diseases, by J. Cohen and W.G. Powderly Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 17

18 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 18 Résistance aux analogues de guanosine constitutive ou inductible insuffisance de production de la kinase virale mutation de la kinase ou de l AD polymérase rare mais attention chez les patients immunodéprimés (inoculum important)

19 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 19 Pharmacocinétique des analogues de guanosine absorption orale faible faible aciclovir et penciclovir sous forme de prodrogues orales voie locale (dermato, gynéco) et voie intraveineuse bonne distribution y compris dans le SC élimation rénale ajuster le dosage en cas d IR demi-vie courte (2-4 h) (formes phosphorylées à demi-vie plus longue)

20 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 20 Usage clinique des analogues de guanosine Aciclovir : Herpes simplex et Varicella zoster Herpes simplex: patient immunocompétent: - infection primaire (labiale, oculaire, génitale): pas systématiquement - infection récidivante - herpes néonatal, - (encéphalite) patient immunocompromis - toute poussée herpétique - prophylaxie en cas de sérologie + avant d instaurer une chimiothérapie Varicella zoster: patient immunocompétent: patient immunocompromis - atteinte pulmonaire et oculaire - zona - (encéphalite) - toute poussée herpétique

21 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 21 Usages cliniques des analogues de guanosine Aciclovir : effets secondaires troubles gastro-intestinaux par voie orale inflammation et phlébite au site d injection par voie IV insuffisance rénale réversible troubles SC (céphalées, agitation, hallucination, convulsion)

22 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 22 ATIVIRAUX ACTIFS SUR LE VIRUS IFLUEZA

23 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 23 Le Virus de l influenza: constituants Electron micrographs of purified influenza virions. Hemagglutinin (HA ) and neuraminidase (A) can be seen on the envelope of viral particles. Ribonucleoproteins (RPs) are located inside the virions. A (neuraminidase) Lipid bilayer M1 (membrane protein) RPs (RA, P) M2 (ion channel) Transcriptase complex (PB1, PB2 and PA) HA (hemagglutinin)

24 Virus Influenza: Antigènes de surface Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 24

25 Influenza A Virus Shift Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 25

26 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 26 La Grippe Commissariat interministériel Influenza A distinguer : Grippe saisonnière (Maladie humaine) Attendue chaque hiver Cas humains de grippe aviaire (Zoonose) Situation récente en Asie Pandémie de grippe (Zoonose évoluant en maladie humaine) Situation actuelle (H 1 1 )

27 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 27 Histoire des pandémies A/H A/H A/H11 Spanish Flu A/H22 Asian Flu A/H32 Hong Kong Flu ( ) A/H11 Russian Flu 2009 A/H11 Mexican Flu Australian Red Cross 1918

28 Voies de transmission Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV aérosolisation 2. Voie aérienne 3. bjets contaminés

29 La grippe: signes cliniques Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 29

30 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 30 Cibles des antiviraux P. Palese ature Medicine 10 : 2004

31 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 31 H Adamantanes H H 2.HCl H H 2.HCl H CH 3 H H Amantadine Rimantadine

32 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 32 Mode d action neuraminidase hemaglutinine Inhibiteurs de la protéine virale M2 du virus influenza A prévention du désassemblage du virus inhibition de l acidification de l endosome et prévention des fusions de membranes induites par les protéines virales

33 La neuraminidase Moscona, EJM (2005) 353: Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 33

34 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 34 La neuraminidase Sialic acid 2,3 Galactose 1,4 -acetyl-glucosamine Core sugars protein Sialic acid Galactose -acetyl-glucosamine Core sugars protein La neuraminidase clive l acide sialique des glycoprotéines de surface cellulaire auquelles sont attachées les nouvelles particules virales Functions: favorise la libération des particules virales détruit les récepteurs de surface reconnus par les hémagglutinines prévient l aggrégation des virus à la surface cellulaire prévient l inactivation par le mucus respiratoire

35 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 35 L acide sialique Lien osidique avec galactose (2 3) H C1 2-H H H H 4-H H H H H

36 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 36 Découverte du premier inhibiteur 1969! 2-deoxy H C1 K i ~ 0.01 mm vs K m de l acide sialique ~ 1mM peu efficace! H H 4-amino H 2 H 2 H H 2,4-dideoxy-2,3-didehydro-4-amino-D--acetylneuraminic acid Meindl et al., Hoppe-Seyler s Z. Physiol. Chem., 350: , 1969

37 Le zanamivir H 2-deoxy 4-guanidino H 2 H H H H H H H 2,4-dideoxy-2,3-didehydro -4-guanidino-D-acetylneuraminic acid von Itzstein et al., ature (1993) 363: , 1993 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 37

38 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 38 L oseltamivir 2-deoxy H Esterases H P H H 4-amino H 2 H 2 H H oseltamivir utilisé sous forme de sel (Phosphate) de prodrogue résorbé par voie orale

39 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 39 Résistance: mutation de la cible euraminidase 119 Glu Gly: Résistance au zanamivir (Glu 119 interagit avec guanidinium) 292 Arg Lys (R292K): Résistance à l oseltamivir (Arg 292 interagit avec acide carboxylique mais conformation de la poche enzymatique adhoc pour le zanamivir) 274 His Tyr (H274Y) et 294 Asn Ser (294S) Résistance à l oseltamivir Hemagglutinine Certaines mutations ( 198 Thr Ile) diminuent l affinité pour le récepteur

40 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 40 Comparaison des inhibiteurs de neuraminidase propriété zanamivir oseltamivir spectre Influenza A et B Voie d administration Traitement (5 jours) Prophylaxie Inhalation 10 mg 2X/jour Voie orale: mg 2 X/jour durée des symptômes grippe saisonnière 4 semaines: du nb de personnes malades 6 semaines: du nb de personnes malades Activité sur Peu efficace chez les patients contaminés H51 tolérance Bonne sauf path. respir. bonne

41 Zanamivir: comment l administrer correctement? 1 dose: = 2 cupules Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 41

42 Zanamivir: comment l administrer correctement? 1 dose: = 2 cupules Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 42

43 Et l oseltamivir? Prophylaxie : efficace Traitement : n gagne 1-2 jours JAMA (1999) 282:31-36 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 43

44 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 44 Bénéfice potentiel des inhibiteurs de neuraminidase Thérapeutique: durée des symptomes de 1-2 jours risque de transmission du virus risque de complications (sinusite, bronchite) usage d antibiotiques Prophylaxie: Prévention saisonnière de l infection

45 Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 47 Isoprinosine Inosine pranobex Inosine pranobex is a combinatinon of inosine (A), acetamidobenzoic acid (B), and dimethylaminoisopropanol (C) used as an antiviral drug. Inosine pranobex has no effect on viral particles itself. It acts as a powerful immunostimulant It is most commonly used to treat the rare measles complication subacute sclerosing panencephalitis in conjunction with intrathecal interferon therapy, with promising results A B C plusieurs articles sur Pubmed.com non enregistrée en Belgique pas de mention auprès de l Agence européennne du médicament refus d importation aux E.U.

46 Isoprinosine Février 2014 Pahrmacologie spéciale: antiviraux-1: herpes - influenza et RSV 48