HERPES VIRIDAE. γ Herpés - HSV1 - HSV2 - VZV - CMV - HHV6 - HHV7 - EBV - HHV8

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1 HERPES-VIRIDAE Herpès virus type 1 (HSH-1) et de type 2 (HSV-2) Virus de la varicelle et du zona (VZV) Cytomégalovirus (CMV) Virus Epstein-Barr (EBV) Herpes virus humain 6 (HHV6) Herpes virus humain 7 (HHV 7) Herpes virus humain 8 (HHV 8 ou KHSV) Herpes virus simien B

2 HERPES VIRIDAE α Herpés β Herpés γ Herpés - HSV1 - HSV2 - VZV - CMV - HHV6 - HHV7 - EBV - HHV8

3 Particularités des Herpesviridæ Pas d éradication des virus après primo-infection Persistance du virus intégré au génome des cellules Latence virale ou réplication permanente à bas niveau? Ganglions spinaux (sacrés, ganglion de Gasser) pour HSV et VZV Macrophages : CMV Lymphocytes B : EBV Cellules des glandes salivaires et cellules mononuclées : HHV6 Cellules endothéliales : HHV8 Anticorps n empêche pas les récurrences Diagnostic sur isolement du virus (ou DNA, ou antigènes) Récurrences symptomatiques ou asymptomatiques Excrétion asymptomatique : HSV, VZV, EBV Contrôle de la réplication, lymphocyte T-dépendante

4 Primo-infection et immunodépression Expression importante du virus avec lésions destructives (herpès) Dissémination du virus Pneumonie VZV 1/400 cas, femmes enceintes et immunodéprimés, Pneumopathie interstitielle (10% des adultes, transitoire, 48 heures ou IRC) Hépatite fulminante herpétique Atteinte viscérale CMV TD: oesophagite, colique, rétinienne Complications EBV : SAM

5 Primo-infection et immunodépression

6 Récurrences et immunodépression Elles sont parfois symptomatiques Cliniquement avec atteintes viscérales sévères HSV : atteintes muqueuses, extensives, ulcérations nécrotiques douloureuses à l origine de destructions locales, de surinfections VZV : méningo-encéphalite CMV : rétinite, atteinte digestive, pneumonies, encéphalite, neurologique Atteinte viscérale variable en fonction du type d ID HHV8 : sarcome de Kaposi, maladie de castelman Anomalies biologiques, le diagnostic reposant sur l isolement du virus (ou de son génome, ou antigènes viraux) Elles sont récidivantes tant que l immunodépression persiste Risque de sélection de souches résistantes sous traitement

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8 Type d immunodépression cellulaire Infection par le VIH au stade de SIDA Transplantations d organe Transplantation foie, rein, cœur, cœur-poumon Greffe de moelle Traitements immunosuppresseurs, corticothérapie prolongée, chimiothérapie anti-cancéreuse Déficits immunitaires congénitaux

9 Diagnostics des Herpès virus Sérologie Uniquement lors de la primo-infection Présence d Ig M?, apparition Ig G en fixation du complément avec 4 taux Ac à 15 jours d intervalle Présence du virus dans un prélèvement Culture sur cellules (souvent longue) Effet cytopathogène Détection d antigènes viraux précoces à l aide AC monoclonaux (IF ou imunoenzymatique) Antigénémie (pp65) Recherche d ADN par PCR dans les liquides biologiques Tissus (Biopsie) Détection d antigènes par immunohistochimie ou IF (herpès, CMV)

10 Interprétation des résultats Chez le non-immunodéprimé Sérologie Uniquement lors de la primo-infection, réactivation possible lors d une autre infection virale Présence du virus dans un prélèvement Primo-infection ou réactivation du virus A l occasion d une autre infection Herpès simplex» Excrétion asymptomatique au niveau génital» Réactivation labial lors d une pneumonie à pneumocoque» PCR-ADN dans le LCR témoigne d une atteinte neurologique méningo-encéphalite, méningite..

11 Interprétation des résultats Chez l immunodéprimé Sérologie Inutile sauf pour éliminer éventuellement le diagnostic Présence du virus dans un prélèvement Réactivation asymptomatique du virus à l occasion d une autre infection (Fléchissement immunité cellulaire) Présence du virus dans un prélèvement Ulcération cutanéo-muqueuse herpétique Ulcérations au niveau de l arbre bronchique

12 Diagnostic des infections à CMV Primo-infection Excrétion asymptomatique dans les urines Présence CMV dans LCR Présence CMV dans sang (ADN) Pneumopathie à CMV : histologie Présence CMV dans les sécrétions bronchiques (Culture, IF) Réactivation asymptomatique chez l ID Radiculite Myélite Encéphalite (PCR-ADN) Leucocytes Plasma

13 Antiviraux anti-herpes virus DCI Nom Analogues Phosphorylation Kinases Vidarabine Adénosine Adénosine kinase Zovirax Guanosine Thymidine kinase Ganciclovir Cymevan Guanosine - Thymidine kinase - Guanylate Phosphoglycérate kinase Penciclovir Oravir Guanosine Thymidine kinase Cellulaires TK virale TK virale ou gène UL97 cellulaire TK virale Cidofovir Vistide 0 Cellulaire Adéninearabinoside Acycloguanosine Phosphonoformate Foscavir 0 0 0

14 Action des anti-herpétiques Réplication du virus : dans le cytoplasme Cibles ADN polymérase virale Notion de sélectivité : pas ou peu d action sur l ADN polymérase de la cellule Autres enzymes : DNases, ADN topoisomérase, ligases Analogues nucléosidiques : nécessité d une phosphorylation intracellulaire Les antiviraux sont virostatiques ++ Leur prescription n empêche pas les récurrences Traitements suppressifs empêchent la récidive tant qu ils sont prescrits, mais la récurrence survient à l arrêt de l antiviral

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16 Etapes limitant l action des antiviraux 1 - Absorption digestive : 1ère étape limitante Pénétration active : rôle des protéines intestinales de transport (PRPT-1, J. Pharm Sci. 2000;89:781-9) 2 - Pénétration dans le cytoplasme de la cellule Demi-vie intra-cellulaire et rôle de l efflux : P-gp et protéines associée à la multirésistance (MRP-1, et MRP-2) situées au niveau de l endothélium capillaire de nombreux tissus Leur sur-expression entraîne une diminution des concentrations intracellulaires Leur blocage augmente la demi-vie intracellulaire Existence de plusieurs phénotypes de P-gp 3 - Phosphorylation intracellulaire

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18 Cellule infectée (d après Alrabiah, 1996) TD PEPT1 Sang HSV-VZV thymidine kinase CMV phosphotransférase Kinases cellulaires VACV ACV ACV FCV GCV ACV PCV GCV ACV-MP PCV-MP GCV-MP ACV-DP PCV-DP GCV-DP ACV-TP PCV-TP GCV-TP ADN Polymérase virale VGCV GCV Cidofovir Foscavir Cidofovir-DP

19 ACV et AMM - chronologie (1) ACV 200 mg Prévention des infections à HSV chez l immunodéprimé Traitement des infections herpétiques cutanées ou muqueuses chez l immunocompétent Traitement des récurrences d herpès génital Prévention des infections à HSV chez les sujets à plus de 6 récurrences par an Préventions des récidives d infection oculaires à HSV (kératites, etc.) Traitement des kératites et kérato-uvéites 1999

20 ACV et AMM - chronologie (2) ACV IV ACV 5% crème Tube 2 g Infections à VZV 1982 à Infections à HSV 1989 Primo infection herpès génital + récurrences 1986 Herpès labial 1989 ACV 5% crème Tube 10 g Primo infection herpès génital + récurrences 1986 ACV 3% pommade Kératite herpétique 1982

21 VACV et AMM - chronologie Prévention douleurs associées au zona er épisode d infections génitales à HSV et des récurrences ultérieures éventuelles 1996 VACV 500 mg Prévention des complications oculaires du zona ophtalmique chez le sujet adulte immunocompétent 1997 Infections récidivantes à HSV 1998 Kératites et kérato-uvéites 1998 Infections à CMV 1999 Prévention des récurrences d'herpès oro-facial chez les sujets immunocompétents ayant au moins 6 récurrences par an 2003

22 Traitement des infections à Herpes Traitement curatif virus Ex : Encéphalite herpétique, Rétinite à CMV Traitement préventif Ex : Prévention des récidives herpétiques génitales, prévention des infections à CMV au cours du SIDA Traitement préemptif Ex : Traitement de l apparition d une virémie + à CMV chez un ID (transplanté, SIDA)

23 Traitements anti-herpétiques DCI Nom produit Forme Indications Aciclovir Zovirax Créme dermique Pommade OPH Per os : cp à 200 mg et 800 mg - Herpès récidivant labial - Kératite - Herpès récidivant génital ou labial chez ID Aciclovir Zovirax IV, 5 à 15 mg/kg - Primo-infection sévère - Encéphalite herpétique - Varicelle sévère - Zona et herpès grave ID Valaciclovir Zélitrex cp à 500 mg - Herpès génital récidivant - Zona non ID > 50 ans - Zona OPH

24 CI50 de l aciclovir sur les Herpes virus Activité antivirale: ED50 variable selon le type de cellules utilisé HSV-1 et 2: CI = 0,1 à 3,9 µm VZV : CI = 1,3 à 6,7 µm EBV : CI = 4,4 à 13,3 µm CMV : CI = 10 à 100 µm HHV-6 : CI = 17,7 à 57,7 µm Concentrations plasmatiques Cmax 5 mg/kg IV : µm 200 mg oral : 1-4 µm (21 %) Demi-vie : 3 heures LCR : assez fixe mais le rapport C LCR /C plasma très variable Elimination par voie rénale : 89 % excrété sous forme inchangée

25 Absorption des antiviraux Antiviral (oral) Biodisponibilité Principe actif Aciclovir % Aciclovir Valaciclovir 54 % Aciclovir Ganciclovir 6 % Ganciclovir (20 % si prise alimentaire simultanée) Valganciclovir 60 % Ganciclovir Famciclovir 77 % Penciclovir

26 Pharmacocinétique comparative Hlif Steingrimsdottir, AAC 2000;44: ACV IV 400 mg ACV oral 400 mg VACV oral 500 mg Cmax µmol/l 42 2,5 12 T max (h) 1,0 2,4 2,5 T1/2 (h) 2,3 3,7 2,1 AUC (µmol.h/l) Biodisponibilité - 21,5 % 70 %

27 Pharmacocinétique comparée Valaciclovir /24 hr Aciclovir /24 hr Cmax µg/ml ASC h.µg/ml 200 mg x 5 0, mg x 5 1, mg x 1 3,3 11, x 1 5, mg /kg x 3 9, mg/kg x 3 20,7 107 Weller S., Cl. Parmaco Ther. 1993;54:

28 PK comparée ACV Fn rénale normale insuf. Rénale chronique sang LCR sang LCR ACV Cmx 42 ± 6.8 7,8 ± 1,5 82 ± ± 24 (33-19) (4,9-8,7) (55 101) (11 21) CMMG Cmx 4,1± 1,1 <0,1 15± 7 0,37± 0,2

29 Concentration ACV dans le sang et LCR après valaciclovir oral 1 g x 3 23,5 ± 5.7 µm (range, 18.1 to 36.0 µm) 3,1 ± 1.1 µm (range, 2.4 to 5.9 µm) IC50 (HSV-1) and HSV-2 (0.1 to 3.9 M) 2,5 ± 0,9 µm 2,3 ± 0,7 µm

30 COMPLICATIONS DE L ACICLOVIR (BEAN BONNIE JID 151;N 2, ) Complications digestives Plus fréquente en cas d altération de la fonction rénale Nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, anorexie Céphalées, gêne urinaire Insuffisance rénale aiguë Nécrose tubulaire, néphrite interstitielle aiguë IA, Précipitation intra tubulaire de cristaux ACV rapidement régressive Importance de veillez à une bonne hydratation (sérum physiologique) et administration lente (idéal > 2 heures) Après prise orale de zélitrex uniquement après insuffisance rénale chronique ou prise importante hors dose de VLC Adaptation posologique à l insuffisance rénale

31 Adaptations posologiques à la fonction rénale Modification des posologies en fonction de la clairance rénale : entre 25 et 50 ml/min : intervalle d injection 12 heures entre 10 et 25 ml/min : intervalle d injection 24 heures si > 10 ml/min : demi-dose par 24 heures et après dialyse

32 Complication de l ACV : neurotoxicité Clinique : troubles de la conscience (85 %), hallucinations, désorientation, ataxie, dysarthrie, flapping trémor Apparait 24 à 72 hr après début du TT Rapidement résolutive en 2 7 jours avec arrêt ACV Pb diagnostic différentiel Id pour le valaciclovir Associé à insuffisance rénale chronique ou aigu Et à des taux plasmatiques élevés ( pic > 25 ug/ml) Et accumulation de la 9-carboxymethoxymethylguanine (CMMG) dans le LCR (1 µmol/l, range 0.6 à 7 µmol/l)

33 Traitements anti-herpétiques (2) DCI Nom produit Forme Indications Famciclovir Oravir cp à 500 mg - Zona non ID > 50 ans - Zona OPH Foscavir Foscarnet Perfusion IV - Encéphalite herpétique après échec, - herpès en cas de résistances à l ACV

34 Phosphorylation du Penciclovir Cellule non infectée Penciclovir reste sous forme inchangé et peut être transporté hors de la cellule Penciclovir Cellule infectée (HSV) TK virale Mono-phosphate Bi-phosphate Kinases cellule Tri-phosphate (DV = hr) ADN-polymérase de HSV (inhibition compétitive de la désoxyguanosine)

35 Traitement de l herpès immunocompétent herpès cutanéo-muqueux Localisation Traitement Posologie/j Durée jours Herpès labial Initial, peu fréquent abstention Récidivant, fréquent aciclovir crème 5 % 6 à 8 x/j Gingivo-stomatite aiguë sévère aciclovir puis relai valaciclovir 5 mg/kg ou 250 mg/m mg x

36 Herpes génital Localisation Traitement Posologie/j Durée jours Primo-infection * valaciclovir 500 mg x 2 10 Récurrences valaciclovir mg x 1 5 Prévention des récurrences aciclovir valaciclovir * sévère : aciclovir IV 5 mg/kg toutes les 8 heures 400 mg x mg/j

37 Prévention de l herpès génital Herpès génital récurrent récidivant 1 épisode/mois pendant plus de 6 mois Aciclovir 400 mg 2 fois par jour Etude randomisée, double aveugle versus placebo. 519 vs 431 pts. (Mertz et al, JAMA, 1988:260, ) au bout d'un an : bonne tolérance suppression des récidives sous ACV : 2% vs 44% moyen des récurrences : 1,8 vs 11,4. au bout de 3 ans, mêmes résultats (Kaplowitz, JAMA,1991;265: ) Plusieurs études identiques avec valaciclovir dont un essai comparatif avec ACV per os (Bodsworth NJ, Genitourin Med 1997; )

38 VACV réduit la transmission d HSV aux partenaires exposés HSV mais pas VIH Méthodes Etude randomisée en double aveugle VCV vs placebo 96 sites VCV 500 mg/j Partenaires HSV+ pendant 8 mois vs. placebo Couples évalués mensuellement cliniquement. Partenaires exposés prélevés mensuellement pour sérologie et pour culture HSV et PCR si symptômes au niveau de la sphère génitourinaire. Corey L ICAAC, San Diego, sept 2002

39 Fréquence de survenue d un herpes génital chez les partenaires négatifs 2.3% (17/741) P = RR : 0.23 (95% CI: 0.08, 0.69) Reduction de 77% 0.5% (4/743) Placebo Valaciclovir 500 mg od Corey L ICAAC, San Diego, sept 2002

40 Délai de survenue d un herpes génital chez les partenaires négatifs P = HR : 0.24 (95% CI: 0.08, 0.70) Pourcentage Placebo (n=741) Valaciclovir (n=743) Délai (jours) Corey L ICAAC, San Diego, sept 2002

41 Traitement de l herpès (suite) Localisation Traitement Posologie/j Durée jours Herpes cornéen - aciclovir - 5 x /j 5-10 pommade OPH 3 % Nouveau-né - aciclovir IV - 10 mg/kg x 3 10 Encéphalite herpétique - aciclovir IV - 10 mg/kg x mg/m

42 Coupe axiale transverse en T2 : plage d hypersignal coupe axiale transverse en annulation de la partie antérieure du lobe temporal, de signal de l eau: hypersignal de atteignant le cortex et la substance blanche. l insula et des gyrus cingulaires (c). ARC I6, cc n 1

43 Fréquence de encéphalite herpétique en 253 patients/1 an France (2007) A. Mailles CID Cause retrouvée = 52 % Herpes simplex 1 = 42 % VZV = 15 % Tuberculose = 15 % Listeria monocytogenes 10 %

44 ACV et encéphalite herpétique Facteurs pronostics : -Age - Niveau de conscience au début du TT En fonction du score de Glasgow 6 >6 Décès : 10/20 15/49 Séquelles ++ 7/20 7/49 Séquelles + 2/20 9/49 Normal 1/20 16/49 30 % résolution complète

45 Traitement encéphalite herpétique : Quelles évolution en 25 ans? Diagnostic : PCR herpès dans le LCR devenue routinère Mais encore insuffisament demandée Retard diagnostic si GB < 10/mm3 Traitement par aciclovir Augmentation des doses et de la durée du traitement Sur quoi repose ces données? Amélioration de la prise en charge globale

46 Infection disséminée NN Encéphalite herpétique (- 4 %) Kimberlin et al.

47 Traitement encéphalite herpétique Aucune étude randomisée sur la dose et la durée Idéalement ACV 45 mg/kg/j pendant 14 à 21 jours Impossible d augmenter la dose (tolérance) Doit-on prolonger le traitement si PCR Herpès + dans le LCR à J15?

48 ACV traitement de l herpès chez l immunodéprimé

49 Traitement herpès, immunodéprimé Localisation Traitement Posologie/j Durée jours Traitement d attaque - Lésion cutanée simple - aciclovir oral - valaciclovir - Famciclovir à 800 mg x 5-0,5 à 1 g x 2 0,125 x 2 (US) lésion extensive, génitale, anale, buccale Traitement d entretien? - aciclovir IV - 5 mg/kg x mg/m 2 /j 10 Guérison Traitement préventif - aciclovir 200 mg x 4* Levée ID * Greffe de moelle

50 Traitement préventif de l herpès et immunodépression Traitement «suppressif»: épisodes récidivants Traitement prolongé Supprime les poussées tant que dure le traitement Mais peu ou pas d effets sur la fréquence de récidives à l arrêt du traitement ID ACV oral 400 mg x 2/jour jusqu à la restauration immunitaire Ou traitement de chaque poussée? Traitement préventif Greffes de moelle : 250 mg/m 2 toutes les 12 heures ou 800 mg x 2/j Réduction des infections herpétiques et infections bactériennes

51 Implication clinique des souches Chez l animal mutantes résistantes ACV Pouvoir pathogène atténué des TK- en situation normale : Multiplication réduite (cultures in vitro, peau, tissus nerveux) Nécessité d utilisation d un inoculum important pour tuer la souris Pas de réactivation Chez la souris immunodéprimée par le cyclophosphamide ou le souriceau NN Pourvoir pathogène souches TK - = souches TK + Chez l homme Echecs cliniques avec des souches à CI50 élevées à l ACV Retard à la guérison, excrétion prolongée, destruction locale

52 HSV - résistant à l ACV Type de mutant Résistance Sensibilité Dépourvu de TK Au Ganciclovir Au Famciclovir PFA et ara A TK altérée Variable PFA et ara A ADN polymérase altérée (rare) Double mutation (TK- et ADN polymérase) in vitro Souvent PFA Possible à tous les médicaments Parfois ganciclovir Penciclovir? Aucun médicament

53 Expression clinique du VZV Primo-infection : la varicelle Récurrence : le Zona Immunocompétent - Peu de complications - Enfant : 1 %, mortalité 1,5 à 2/ cas - Adulte : 8 %, encéphalite, pneumopathie - Eruption 1 métamère - Complications : douleurs Immunodéprimé - Enfant : - Varicelle disséminée avec atteinte hépatique, neurologique - Pneumopathie : 30 % - Augmentation de la mortalité x Zona disséminé - Encéphalite - Pneumopathie - Hépatite

54 INDICATIONS DE L ACICLOVIR IV DANS LA VARICELLE Hors immunodepression : aucune Nouveau-né en curatif (hors AMM) en préventif, avant toute éruption si varicelle de la mère dans les 5 jours avant et 2 jours après l accouchement Formes graves chez l enfant < 1 an (hors AMM) Complications de la varicelle, pulmonaires (hors AMM) Femmes enceintes, 8-10 jours avant l accouchement (hors AMM) Immunodéprimés Hémopathies, infection à VIH, chimiothérapie anticancéreuse (AMM)

55 TRAITEMENT du VZV Immunocompétents Varicelle pas de traitement NN : 20 mg/kg x 3 grossesse : 15 mg/kg x 3 Zona Zona > 50 ans: prévention des algies - aciclovir 800 mg x 5 - famciclovir 500mg x 3 x 7j - valaciclovir 1g x 3 x 7j ophtalmique : prévention des complications oculaires - aciclovir 800 mg x 5 x 7j - valaclovir 1g x 3 x 7j Immunodéprimés adulte ACV 10 mg/kg x 3 enfant ACV 250 à 500 mg/m 2 x 3 durée 8 à 10 jours adulte, ACV, 10 mg/kg x 3 enfant, ACV 500 mg/m 2 x 3 durée 8 à 10 jours

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57 Cytomégalovirus

58 Expression clinique du CMV Primo-infection Immunocompétent - Inapparente chez le nourrisson, enfant, adulte jeune - Adulte jeune : fièvre prolongée, adénopathies, SM, syndrome mononucléosique, hépatite - Polyradiculonévrite de Guillain-Barré Immunodéprimé Transplanté : - Fièvre importante avec asthénie, douleurs abd., avec cytolyse hépatique, leuconeutropénie et thrombopénie - Risque localisations viscérales : ulcérations digestives Récurrence - Excrétion asymptomatique - Transplantation : 30 à 40 % des infections opportunistes Pneumopathie interstitielle, fièvre isolée avec cytolyse hépatique, leuconeutropénie et thrombopénie - Sida : rétinite, atteinte digestive, encéphalite

59 INFECTIONS A CMV chez ID Rétinite 10 à 15 % des patients dont CD4 < 50/mm % des atteintes à CMV au cours du SIDA Gastro-intestinales 10 à 15 % des infections à CMV Pneumopathie 1 à 5 %? des infections à CMV Atteintes neurologiques 10 à 30 % CMV au niveau cérébral lors de l autopsie Myéloradiculite et polyradiculonévrite

60 Infection à CMV et SIDA Lymphocytes CD 4 < 50/mm 3 : 30 à 40 % infection à CMV dans les mois Au moment du diagnostic : CD 4 moyens 15/mm 3 Virémie positive prédictive 50 % maladie à CMV à 8 mois 2 virémies positives à 3 mois : 50 % maladie à 8 mois Autres marqueurs Antigénémie pp65 et ADN plasmatique (PCR) 60 % de risque de maladie à 5 mois En l absence de traitement préventif secondaire ou ARV Rechute en cas de rétinite dans un délai de 13 j versus 120 J sous TT Survie moyenne avant 1995 : 12 mois

61 Fond d œil normal Rétinite à CMV 19

62 Les anti-cmv Ganciclovir IV Orale Valganciclovir Foscavir Cidofovir

63 Phosphorylation du ganciclovir Ganciclovir TKV HSV Mono-phosphate kinases Bi-phosphate CMV Gène UL97 Ganciclovir Mono-phosphate Bi-phosphate Tri-phosphate Tri-phosphate (DV = 16,5 hr) ADN-polymérase du CMV ADN-polymérase du CMV

64 Valganciclovir Valganciclovir, ou la L-valyl ester ganciclovir est une prodrogue de GCV, Absorption : 60% Elimination par voie rénale PK : 900 mg VGC = 5 mg/kg GCV Indications en dehors du SIDA: Prevention de la maladie à CMV au cours des transplantations rénales, coeur, pancréas à haut risque de maladie CMV (D+/R-) Traitement de l infection à CMV transplantations d organes solides (21 j à 3 mois)

65 PK comparée de GCV IV et VGCV per os Caldes et al. Transpl. Infect dis 2009

66 Ganciclovir : effets secondaires Hématologique Neutropénie 24 % Thrombopénie : 6 % Anémie 3 % Eruption cutanée : 3 % Fièvre : 3 % Anomalies biologiques hépatiques : 3 % Troubles digestifs Nausées 2 %, Diarrhées 1 %, Vomissements 2 % Troubles neurologiques Céphalées 1 %, Epilepsie 12 %, confusion 1 % Développement de souches résistantes Traitement prolongé (> 3 mois; 5/17 souches résistantes, ED 50 > 12 µm), mutation sur le gène UL 97 et région pc 7537 et pc 7595

67 Ajustement à la fonction rénale

68 Effets secondaires Foscavir : insuffisance rénale 10 à 20% des cas, réversible à l arrêt troubles métabolliques (vitesse de perfusion) hypocalcémie (paresthésies, crampes, tétanie), 15% phosphatémie 5 à 10% hypokalièmie : rare Troubles digestifs 20 à 40% baisse de l hémoglobine : 10 à 20% (< 2 g/100 ml) ulcérations génitales et buccales 3 à 10% des cas

69 Cidofovir : éffets secondaires Cidofovir nécrose corticale : arrêt du traitement si protéinurie ++ ou si élévation de la créatinine uvéite, baisse de la pression intra-oculaire, neuropathie périphérique probénécide : 30 à 50% effets secondaires (éruptions, fièvre, nausées)

70 Indications générales du traitement anti- CMV, quand doit commencer? SIDA PCR + Virémie + Rétinite à CMV CD 4 < 50 mm 3 Prophylaxie Préemptif Curatif Rechute Transplantation PCR + Virémie + Maladie à CMV générale, pneumonie, atteinte digestive

71 Traitements du CMV au cours du SIDA Traitement d attaque Traitement d entretien Surveillance Ganciclovir IV 5 mg/kg x 2 5 mg/kg x 1 NFS/semaine Foscavir c à 100 mg/kg x 2/j mg/j Créatinine, phosphorémie calcémie/s * + 1 litre sérum physiologique + probenecide 2 g per os 3 heures avant la perfusion, 1 g per os 2 et 8 h après

72 Traitements alternatifs valganciclovir par voie orale Traitement d attaque 900 mgx2/j (repas) Traitement d entretien Ganciclovir intravitréen 400 µg x 2/s* 400 µg/s Surveillance 900 mg/j NFS tous les 15 j Implant vitréen 1,4 µg/h Remplacer après 6 mois Cidofovir 5 mg/kg/15j Probenecide 2g < 3hr puis 1g 2h et 8h après * en association avec rovalcite * Créatinine proteinurie iono sg/15j

73 Efficacité VGCV rétinite à CMV au cours du SIDA Martin DF, NEJM 2002; 346/1119

74 Traitement préventif des rechutes et évolution rétinite à CMV : > 90 % d amélioration ou guérison sans traitement, rechute moyenne 37 jours Produit Voie Posologie Temps médian de rechute (J) Ier épisode Ganciclovir IV oral Injection IO Implant 5 mg/kg/j 1g x µg/semaine 1 µg/h Survie (mois) 9,8 Foscarnet Perfusion mg/kg ,6 Cidofovir Perfusion 5mg/kg/2 sem 120 injection IO 20 µg Rechutes ultérieures Ganciclovir IV 10 mg/kg/j 60 9,0 Foscarnet Perfusion 120 mg/kg/j 40 8,4 les 2 IV 130 8,6 8,5 Masur H, Ann Intern Med 1996, 125, 126

75 Peut-on arrêter les anti-cmv au cours de l infection par le VIH? Rechute en moyenne dans les 2 mois qui suivent l arrêt Sous traitement antirétroviral efficace (HAART) Augmentation du nombre des lymphocytes CD4 > 100/mm3 Charge virale VIH-1 indétectable Restauration immune? RESTIMOP A 6 mois, 54 % des patients ont un TTL + en présence d antigène CMV 48 patients suivi en moyenne 38 semaines (12 - > 48 semaines) Arrêt du traitement anti-cmv si CD4 > 75/mm 3 et CV > 4,5 log 10 copies/ml Taux d échec = 6 % patients/an (1 cas de rétinite, 1 cas de neuropathie périphérique, TTL antigène CMV reste négatif)

76 Critères d arrêt du traitement anti-cmv : Après au moins 3 (voire 6 mois) de traitement antirétroviral efficace Nombre de lymphocytes CD4 > 100/mm 3 (> 150/mm 3? ) Charge virale indétectable Recherche d ADN-CMV par PCR dans le sang et les leucocytes négative

77 Traitement de l infection par le CMV chez l immunodéprimé non VIH 1 - Evaluer le risque de maladie à CMV Primo-infection chez l ID chimiothérapie, imurel, biothérapie) lors des transplantations d organes (D+R-) Réactivation de l infection à CMV et relation avec la survenue d une maladie liée au CMV Transplantation : D+/R+, D-/R+ : réactivation de l infection à CMV entre 1 à 3 mois Quelle est l incidence de la maladie en cas de réactivation du CMV?

78 Fréquence et aspects cliniques de l infection à CMV après transplantation Type de greffe Virémie + % Délai moyen jours Patients infectés /nb Patients infectés % Infection symptomatique % Pneumonies % Rein / Foie / Cœur / Cœur-poumon 90? 49/ Moelle /

79 2 - Quelle est la gravité de la maladie à CMV? Grave en cas de pneumonie lors des greffes de moelle Grave en cas de traitement du rejet lors des transplantations hépatiques (OKT3) Mais ailleurs maladie à CMV est peu grave N hypothèque pas la réussite de la transplantation Pas de lien entre infection à CMV et rejet 3 - Quels bénéfices peuvent apporter les antiviraux? Empêcher la maladie? Réduire la mortalité ou le risque de rejet? Réduire les séquelles à long terme? Évaluer la toxicité par rapport au bénéfice Liée au traitement antiviral Combinée aux interférences médicamenteuses avec les IS Risque de développer d autres infections

80 4 - Il faut également Évaluer l impact sur la prolongation de l hospitalisation Les conséquences (vie quotidienne du patient, risque infectieux)du maintient d une voie d abord de façon prolongée Le coût 5 - Marqueur de réplication virale à prendre en compte Mise en évidence du virus par culture rapide dans le sang (ou dans le LBA? ) Pas d intérêt à rechercher dans les urines une réplication virale (asymptomatique, 2 % des personnes) Mesure de l antigénémie pp65 Recherche du génome viral par PCR Dans les leucocytes Dans le plasma Qualitatif ou quantitatif?

81 Si on traite, quand doit commencer le traitement? SIDA PCR + Virémie + Rétinite à CMV CD 4 < 50 mm 3 Prophylaxie Préemptif Curatif Rechute Transplantation PCR + Virémie + Maladie à CMV générale, pneumonie, atteinte digestive

82 Traitement par Ganciclovir Type de traitement Type de greffe Induction IV Durée (S) Entretien Per os Durée (S) Préventif discuté Transplantation - cœur - Foie - Rein D+R- Greffe moelle GCV GCV VACV GCV 5 mg/kg x 2 6 mg/kg 2 g x 4 5 mg/kg mg/kg x 1 6 mg/kg x 5/S 2 g x Préemptif Greffe moelle Transplantation Foie, rein 5 mg/kg x 2 2,5-5mg/kgx2 1? 5 mg/kg/j 5 mg/kgx1 si OKT3 ou GAL 14-16

83 Intérêt du valganciclovir dans le traitement du CMV chez le transplanté organe solide (1) O. Len CID ; 20-7

84 Traitement infection à CMV

85 Traitement maladie CMV O. Len

86 Traitement préventif de l infection par le CMV chez le transplanté de foie Ganciclovir oral 1g x 3 Maladie CMV à 6 mois N = 304 D+R- N = 56 Mortalité à 12 mois 7/150 (4,8 %)* 3/21 (14,8 %)** 7 % Placebo 29/154 (18,9 %) 11/25 (44 %) 10 % P < 0,001 0,02 NS - Mais 4 des 7 patients qui ont présenté une maladie à CMV dans le groupe prophylaxie la développent après 98 jours de prophylaxie - Pas de mortalité liée au CMV - Pas de lien rejet et infection à CMV Lancet, 1997, 350:

87 EBV

88 Traitement des syndromes lymphoprolifératifs à EBV Cible : Thymidines kinases spécifique EBV Mais au cours des tumeurs liées à EBV : Pas d expression de la TK spécifique EBV Par contre intérêt anti-herpès viridae en prévention de l expression EBV dans les lymphocytes de donneurs chez les receveurs EBV (-) Utilisation parfois aciclovir ( risque de syndrome lymphoprolifératif post-transplantation) Intérêt de trouver les moyens de ré-expression de la TK en utilisant la chimiothérapie ou arginine butyrate (induit la transcription de la TK EBV) Phase II (arginine butyrate + ganciclovir/valganciclovir dans les syndromes lymphoprolifératifs à EBV

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