Les antiviraux et les antirétroviraux

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1 ntiviraux antirétrovirau 23/10/02 15:48 Page 1 Chapitre 3 N N F Les antiviraux et les antirétroviraux N PF PF

2 ntiviraux antirétrovirau 23/10/02 15:48 Page 2 F Chapitre 3 : Les antiviraux et les antirétroviraux Troisième Partie. LES NTIRÉTROVIRUX : infections à VIH 1. DÉFINITION, RPPELS : Le SID (Syndrome de l'immunodéficience acquise) est le stade terminal (phase 4) de l'infection par le virus VIH (1 ou 2). Le SID pose un grave problème de santé publique au niveau mondial (pandémie), car si dans certains pays industrialisés l'infection est dans une phase de progression linéaire, elle est encore dans une phase exponentielle dans la plupart des pays du tiers monde où le manque d'éducation et les conditions sanitaires et économiques insuffisantes sont responsable de cette progression (frique, sie). Pour la répartition géographique, le VIH1 se repartie dans l'frique orientale et le reste du monde, le VIH2 étant surtout localisé en frique occidentale. Le virus VIH est un rétrovirus : RN simple brin (2 copies/virus) qui grâce à une transcriptase inverse va donner un DN double brin, DN qui va s'intégrer dans les cellules hôtes afin de pouvoir synthétiser le matériel viral. Ce virus est fragile, sa transmission se faisant par contact avec les liquides biologiques de la personne infecté (sang, sperme, sécrétion vaginale,...). Les principales cellules cibles du virus sont les lymphocytes CD4 (auxiliaires) et les macrophages. Rappel sur les phases de l'infection : * Phase 1 : C'est la primo-infection et l'incubation qui souvent passent inaperçu (quelquefois on a un syndrome pseudo-mononucléosique) * Phase 2 : Séropositivité sans troubles cliniques. Présence du virus dans les sécrétions, avec ou sans signes biologiques (comme la diminution des lignées hématologiques,...) PF N * Phase 3 : Syndrome des lymphadénopathies persistantes chroniques généralisés, avec ou sans signes biologiques * Phase 4 : SID qui se subdivise en 5 groupes : - Signes généraux (diarrhées, fièvre,...) - Signes neurologiques (douleurs, neuropathie périphérique ou centrale) - Infections opportunistes (pneumocystose, candidose, herpes, CMV, toxoplasmose,...) - Infections malignes (Sarcome de KPOSI, Lymphomes malins) - utres 2. STRTEGIE THERPEUTIQUE Le traitement à pour but d'enrayer la progression de l'infection, en diminuant la charge virale, d'éviter la diminution des lymphocytes CD4 (N= 500 à 1200/mm3), et d'exercer une action virustatique constante. Les antirétroviraux appartiennent à 3 classes : - Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (IN) - Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INN) - ntiprotéases (IP) En général le traitement comporte 3 ou 4 molécules (tri ou quadrithérapie) pamis les schémas suivants : - 2 IN + 1 IP - 2 IN + 1 INN - 3 IN (dont l'abacavir qui à aussi un effet antiprotéase) F N PF 2 N N NE

3 ntiviraux antirétrovirau 23/10/02 15:48 Page 3 N FF 3. SUIVI BIOLOGIQUE ET CLINIQUE DU PTIENT Le suivi clinique est réaliser à chaque consultation, quel que soit le traitement suivi. Il vise à détecter le plus tôt possible toutes altérations de l'état du patient : digestif, musculaire, neurologique, cutanéomuqueux,... Le suivi biologique est trimestriel : charge virale (indétectable en dessous de 50 copies/min), taux de CD4 et numération-formule-sanguine, bilan hépatique, lipase, amylase, créatinine, CPK, glycémie et bilan hépatique,... Un dosage plasmatique des médicaments peut aussi être nécessaire (surtout pour les antiprotéases) en cas d'échec thérapeutique, d'effets indésirables gênants, de risque d'interaction. 4. LES NTIRÉTROVIRUX - D'une manière générale en cas d'oubli de prise < 2 heures, le sujet peut reprendre le ou les comprimés oubliés sauf pour CRIXIVN et VIDEX (vérification du délai de prise et des repas), si cet oubli est supérieur à 2 heures, attendre la prise suivante. - En cas de vomissement dans les 30 minutes suivant la prise, il faut reprendre le médicament ; si vomissement > 30 minutes après la prise, ne pas reprendre le médicament et attendre la prise suivante. - Ne jamais doubler la prise quel que soit le traitement. 3 F NE N N N a. Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse : Les molécules : DCI Spécialités Posologie Repas Effets secondaires Zidovudine RETROVIR 500 à 600mg/j indifférent némie et neutropénie dose ZT en 2-3 prise dépendante,myopathies Lamivudine EPIVIR 1 le matin, 1 le soir indifférent Réactivation d'une hépatite 3TC B (à l'arrêt), rare cas de pancréatite Zidovudine+ COMBIVIR 1 le matin, 1 le soir indifférent Cf chaque molécule de Lamivudine l'association Zidovudine+ TRIZIVIR 1 le matin, 1 le soir indifférent Cf chaque molécule de Lamivudine+ (hôpital) l'association abacavir Didanosine VIDEX Prise unique de jeun strict : 2 Insuffisance hépatique, DDI 250mg si <60kg et heures avant ou pancréatite, hyperuricémie, 400mg si > 60kg après un repas modification de la vision, neuropathie périphérique. Zalcitabine HIVID 1 matin, midi, soir Indifférent Ulcérations buccales et DDC oesophagiennes, pancréatites, neuropathie périphérique Stavudine ZERIT 30mg 2 fois/j si préférer Lipodystrophie (joue creuse, D4T <60kg et 40mg pendant le repas neuropathie périphérique, 2 fois/j si >60kg matin et soir rares cas de pancréatite bacavir ZIGEN 1 le matin, 1 le soir indifférent Hypersensibilité grave

4 ntiviraux antirétrovirau 23/10/02 15:48 Page 4 PF N N NE NB : tous les IN sont susceptibles de provoquer une acidose lactique (rare mais parfois mortelle) associé à une hépatomégalie et une stéatose. Pour l'abacavir (ZIGEN, TRIZIVIR ), attention à la survenue de réactions allergiques graves (parfois mortelle) : ces spécialités contiennent une fiche d'information sur les risques et les symptômes d'allergie destinée au patient. Ne pas reprendre le traitement en cas de réaction allergique, ne jamais interrompre le traitement, ne pas sauter des prises. La consultation s'impose devant les signes qui suivent : fièvre, réactions cutanées, troubles digestifs, essoufflements, fatigue, courbatures, toux, maux de gorge. Ce sont des pro drogues qui doivent être phosphoryles pour donner des analogues nucléosidiques qui vont bloquer la transcriptase inverse. Interactions médicamenteuses : Les IN ne sont pas métabolisés par le cytochrome P450, donc ils ont peu d'interactions, néanmoins : - Lamivudine+zalcitabine : diminution de l'efficacité des 2 IN - Didanosine avec les fluoroquinolones, tetracyclines, azolés : prendre à distance (2h avant ou 6h après l'in) - Didanosine avec le ganciclovir : associations déconseillée - Stavudine+Zidovudine : diminution de l'efficacité des 2 IN - Zidovudine+Ribavirine REBETOL : diminution de l'efficacité des 2 antiviraux. Prendre en compte le cumul des effets indésirables de chaque molécules dans les associations. b. Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse : Les molécules : DCI Spécialités Posologie Repas Effets secondaires Efavirenz SUSTIV 3 au coucher De préférence Troubles neuropsychiatriques : au coucher rêves bizarres, dépression, vertiges, euphorie. Eruptions cutanées Névirapine VIRMUNE 1/j pendant 14 Indiffèrent Réactions allergiques parfois puis 1 le matin graves (syndrome de lyell, et 1 le soir de stevens-jonhson) nécessitant une adaptation progressive du traitement, troubles hépatiques graves 4 N F F N N

5 ntiviraux antirétrovirau 23/10/02 15:48 Page 5 F N Ce sont des molécules directement active sur la transcriptase inverse (pas de phosphorylation). Les INN sont toujours utilisés en association dans les thérapies. Interaction médicamenteuse : Métabolisés par le cytochrome P450 (inducteurs enzymatiques) donc diminution des taux plasmatiques des médicaments associés, SUSTIV(r) étant aussi inhibiteur enzymatique : - bsolue avec saqinavir (INVIRSE, FORTOVSE ), oestroprogestatifs contraceptifs. - Déconseillé avec le voriconazole, rifampicine - Précautions avec les nticoagulants oraux, mprenavir GENERSE et indinavir CRIXIVN, ciclosporine, tacrolimus, méthadone. NEP c. Les antiprotéases (IP) Les molécules : DCI Spécialités Posologie Repas Effets secondaires Nelfinavir VIRCEPT 3 matin, midi, soir ou Pendant le repas Troubles digestifs 5 matin et soir fréquents, surtout des diarrhées Saquinavir INVIRSE 3 matin, midi, soir Pendant le repas Neuropathies périphériques FORTOVSE 6 matin, midi, soir Ritonavir NORVIR Posologie Pendant le repas Paresthésie péribuccale d'installation ou périphérique progressive jusqu'à 6 fréquente qui regresse à le matin et le soir l'arrêt du traitement. Ritonavir+ KLETR 3 le matin et le soir Pendant le repas Troubles gastrointestinaux, lopinavir (hôpital) éruptions cutanées, amas de graisses (dos, ventre) Indinavir CRIXIVN 2 matin, midi, soir jeun strict, Lithiases urinaires, rares (toutes les 8 heures) sauf si associé au cas d'anémie hémolytique, ritonavir. Boire au hyperbilirubinémie moins 1,5l par jour asymptomatique. mprenavir GENERSE 8 le matin et le soir préférer Eruptions cutanées, (hôpital) rares cas de syndromes de stevens-jonhson, paresthésie péribuccale ou périphérique. NB : Les posologies peuvent être modifiées en cas d'association avec le ritonavir (qui à pour effet d'augmenter l'effet des autres antiprotéases). Toutes les antiprotéases sont susceptibles de provoquer des troubles métaboliques (dyslipidémies, diabète, pancréatites) et une modification de la répartition des graisses (amas de graisses dans le dos et sur la ceinture abdominale). Inhibiteur de la protéase du VIH (enzyme qui clive les précurseurs viraux protéiniques. Leurs actions au sein des associations font baisser la charge virale. Un dosage médicamenteux est souvent nécessaire avec les antiprotéases (efficacité et action étroitement liée à la physiologie du patient), bien respecter les consignes de prise et effectuer une surveillance des paramètres biologiques pouvant être modifiés pour chaque molécule. 5 F NE F N N

6 ntiviraux antirétrovirau 23/10/02 15:48 Page 6 PF N N NE 6 N F F N N Interactions : Nombreuses, car ce sont des inhibiteurs du cytochrome P450, donc ils augmentent les concentrations plasmatiques des médicaments associés : - les anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazepine, primidone, phenobarbital, phénytoine) : absolue pour le saquinavir et deconseillé pour ritonavir, amprénavir, indinavir, nelfinavir. - Statines : absolue pour atorvastatine et simvastatine avec toutes les antiprotéases, déconseillé pour la cérivastatine. - Bépridil, cisapride, pimozide, mizolastine, millepertuis, rifampicine : absolue pour toutes les antiprotéases - Ciclosporine, tacrolimus, halofantrine, midazolam, sildenafil, tolterodine, triazolam : déconseillé ou précautions d'emploi. - Dihydroergotamine : absolue pour amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, lopinavir - Rifabutine : absolue pour le saquinavir et déconseillé pour amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, lopinavir - Clarythromycine : précaution avec ritonavir, lopinavir, indinavir - Efavirenz, névirapine : absolue avec le saquinavir, précaution avec amprenavir, indinavir. - Estroprogestatifs contraceptifs : absolue avec le nelfinavir, ritonavir, lopinavir - Methadone : précaution avec nelfinavir, ritonavir, lopinavir - Fentanyl, théophylline : précaution avec ritonavir, lopinavir 5. UTRES DONNÉES SUR LE TRITEMENT DU VIH a. les vaccinations Quel que soit le vaccin, la vaccination doit être évitée ou reportée si le taux de CD4< 200/mm 3 ou si la charge virale est élevée. Les vaccins ne présentant aucun risque : diphtèrie, meningocoque &C, thypoïde, poliomyélite (inactivé) Les vaccins recommandées sont : hépatite B, tétanos, pneumocoque ; Une surveillance des paramètres biologiques et cliniques s'imposent avant et après la vaccination. Tous les vaccins vivants atténués sont à éviter, car ils exposent à une réactivation du virus : BCG, varicelle, rubéole, oreillons, rougeole, fièvre jaune. Pour l'enfant, le calendrier vaccinal sera modifié : - De la naissance à 6 mois : primovaccination hépatite B si la mère est positive, ou presence d'un risque de transmission élevé dans la famille. - 2, 3, 4 mois : Diphterie, polio inactivé, tétanos, haemophilus, coqueluche mois : Diphterie, polio inactivé, tétanos, haemophilus, coqueluche. Le ROR est contre indique si le taux de CD4 < 100/mm 3-2 ans : pneumocoque (optionnel) - Varicelle et BCG sont contre indiqué (absolue) b. Les accidents professionnels : - laver immédiatement la plaie, faire évaluer immédiatement par un médecin le risque d'exposition (matériel, liquide biologique), celui-ci instaurera, si nécessaire et en attendant les examens complémentaires, une prophylaxie : - La prophylaxie est une bithérapie associant la zidovudine RETROVIR et la lamivudine EPIVIR : bonne tolérance et administration simplifiée. En cas de risque majeur, une antiprotéase peut être ajouté (indinavir CRIXIVN ) - Le traitement est instauré le plus tôt possible, et poursuivi pendant une durée minimum de 4 semaines.

7 ntiviraux antirétrovirau 23/10/02 15:48 Page 7 F N - Les traitements du patient source doivent être pris en compte (si possible), ainsi que son état sérologique. B. UTRES NTIVIRUX 1. CICLOVIR : ZOVIRX NEP c. Cas particulier de la femme enceinte et du jeune enfant : - si la femme enceinte ne nécessite pas de traitement (charge virale indétectable, taux de CD4 élevé,...) ont administre de la zidovudine seule à partir de la 14 ème semaine de grossesse. - si la femme enceinte nécessite un traitement, il est instauré dès le 3 ème mois (zidovudine, voire lamivudine et névirapine) - Tout traitement qui à débuté avant la grossesse doit être poursuivi, par contre les antiprotéases doivent être remplacées. - Pour la prévention de la transmission maternofoetale, la zidovudine reste indiqué. - L'allaitement est contre indiqué dans tous les cas. - Pour les accouchements et le risque de transmission materno-fœtale, on utilise la zidovudine en perfusion durant toute la durée du travail. Puis le nourrisson sera placé sous zidovudine en attendant la confirmation des résultats sérologiques. d. dresses utiles - SID info service : numéro vert 24h/24h - VIH info soignants : j/7 de 9h à 23h - ctions traitements : IDES : ctup : Solidarité enfant Sida (SolEnSi) : SID Info Droit : inhibiteur sélectif de l'dn polymérase virale après activation par la thymidine kinase, actif sur les virus herpès (HSV), varicelle-zona (VZV), cytomégalovirus (CMV), virus Epstein Barr (EBV) Traitement des primo-infections et des récidives à HSV, méningoencéphalites à herpès (forme injectable) chez les immunodéprimés, prévention des douleurs associés au zona et dans le traitement du zona ophtalmique. - céphalées, - rares allergies, - troubles rénaux (voie IV) Contre indication : - grossesse, - allaitement Posologie : - zona : 800mg 5fois/jour sur 7 jours - Herpès cutanéomuqueux : 200mg 5 fois/jour 5 à 10 jours - Immunodéprimés : 200mg 4 fois /jour en continu 2. GNCICLOVIR : CYMEVN C'est un analogue toxique de la guanine qui après phosphorylation va bloquer l'dn polymérase. ction virustatique sur HSV, CMV, VZV, EBV 7 F NE F N N

8 ntiviraux antirétrovirau 23/10/02 15:48 Page 8 PF N N NE 8 N F F N N Pour les infections sévères à CMV, chez les sujets immunodéprimés, traitement des rétinites à CMV et prophylaxie des greffes. - Toxicité hématologique, - troubles neuropsychiques, - anorexie, - vomissement Contre indication : - grossesse, - allaitement, - contraception efficace. Interaction : Déconseillé avec zidovudine et les autres médicaments myelotoxiques. 3. VLCICLOVIR : ZELITREX C'est une prodrogue, précurseur de l'aciclovir, qui permet une diminution des prises ; Prévention des infections à CMV après une greffe (8g/j en 4 prises), prévention et traitement de l'herpès cutanéomuqueux (1 cp 2 fois/j sur 5 à 10 jours), douleurs et complications du zona (2 cp 3 fois/j sur 7 jours). - céphalées, - nausées, - vomissements, - diarrhées, - cristallurie (boire suffisamment) Contre indication : - grossesse, - allaitement 4. FNCICLOVIR : ORVIR Le fanciclovir est rapidement métabolisé en penciclovir, actif sur le VZV et HSV Dans la prévention des douleurs associées au zona, et pour le traitement des complications occulaires. Indiqué pour les souches résistantes à l'aciclovir - céphalées, - troubles digestifs Contre indication : - grossesse, - allaitement 5. CIDOFOVIR : VISTIDE C'est un analogue de la cytidine, actif sur le CMV (même résistant au ganciclovir) Dans le traitement de la rétinite à CMV chez les sidéens ne présentant pas d'insuffisances rénale. NB : Médicament hospitalier, en perfusion lente 1 fois par semaine puis 1 fois tous les 15 jours.

9 ntiviraux antirétrovirau 23/10/02 15:48 Page 9 F N NEP - Néphrotoxique (parfois irréversible), - occulotoxique, - neutropénie, - asthénie, - troubles digestifs, - alopécie Interaction : vec tous les médicaments potentiellement néphrotoxiques, avec la zidovudine. 6. FOSCRNET : FOSCVIR Réservé aux hôpitaux Virustatique par inhibition de l'dn polymérase et de la transcriptase inverse, actif sur CMV, HSV, HHV6, VZV, EBV. Traitement des complications du CMV chez les sidéens (stade IV) et traitement des infections cutanéomuqueuses à herpes simplex résistant à l'aciclovir chez les patients immunodéprimés. Précaution d'emploi : - Protocole contraignant (3 perfusions/jour en traitement d'attaque), nécessitant une hydratation rigoureuse, - surveillance de la créatininémie. - Néphrotoxique, - troubles éléctrolytiques (chélation des ions calcium, potassium, magnésium et phosphore) avec crampes - Ulcérations génitales (hygiène rigoureuse) - ussi anémies, - troubles digestifs Interactions : vec tous les médicaments néphrotoxiques, hypokaliémiants, avec la zalcitabine. NB : ttention aux nombreuses incompatibilités physicochimiques. 7. TRITEMENT UTILISÉ POUR L GRIPPE (hors vaccin) Zanamivir RELENZ C'est un inhibiteur de la neuraminidase, enzyme de surface de la grippe) responsable de la libération des particules virales néoformées. Il est indiqué dans le traitement de la grippe (&B) chez l'adulte (>12 ans) ; le traitement doit être initié dans les 30 heures après le début des signes (2 bouffées/j sur 5 jours) Fonctionnement du rotadisk : retirer le capuchon bleu, puis tirer le porte disque blanc complètement en exerçant une pression sur les appuis latéraux, puis placer le disque sur la roue marron (cupule vers le bas). Ensuite réinsérer le porte disque dans le corps de l'appareil puis soulever le couvercle en position verticale (perce le disque), puis le rabattre. Ensuite expirer, puis respirer profondément et maintenir une apnée de quelques secondes. mantadine MNTDIX Ce médicament est aussi utilisé pour la maladie de Parkinson, et pour le syndrome pseudo parkinsonien induit par les neuroleptiques. Il est indiqué dans la prophylaxie et le traitement de la grippe ( à 2mg/24 heures en 1 ou 2 prises) dans les milieux institutionnels (4 à 6 semaines) et familiaux (8 à 10 jours). 9 F NE F N N

10 ntiviraux antirétrovirau 23/10/02 15:48 Page 10 PF N N NE 10 N F F N N Le traitement curatif doit être instauré rapidement (24 à 48 heures après les premiers signes) et poursuivi jusqu'à leurs disparitions (24 heures après) Parmi les effets indésirables on peut noter des vertiges, insomnies, nervosité utiliser avec précaution avec les autres anticholinergiques, pendant la grossesse et l'allaitement. 8. PLIVIZUMB SYNGIS Réservé à l'usage hospitalier. C'est un anticorps monoclonal actif contre le virus respiratoire synctitial, utilisé chez les prématurés (>35 semaines) jusqu 'à l'âge de 2 ans. Médicament très coûteux, suivant des protocoles très stricts. 9. TRITEMENT DES HÉPTITES Vidarabine VIR-MP Pour le traitement de l'hépatite B chronique, c'est un inhibiteur de l'dn polymérase virale Effets indésirable : - Myalgies, - asthénie, - troubles digestifs Interaction avec les hypouricémiants Ribavirine REBETOL C'est un analogue nucléosidique utilisé en général en association à l'interféron α Pour le traitement de l'hépatite C chronique (avec ou sans interféron) Posologie : 2 ou 3 gélules matin et soir pendant les repas Effet indésirable : - hémolyse, - troubles psychiques, - nausées, - prise de poids Interaction avec zidovudine et stavudine (diminution possible de la phosphorylation donc de l'efficacité des antirétroviraux). Lamivudine ZEFFIX (aussi dans EPIVIR, COMBIVIR TRIZIVIR ) Indiqué dans l'hépatite B chronique active. Surveillance de la fonction rénale. NB : Le traitement de référence dans l'hépatite C chronique est l'association Ribavirine+Interféron α2b PEG (car 1 seule injection/semaine), ou l'interféron α2b ou α2a PEG en monothérapie (si contre indication à la ribavirine). Pour le traitement de l'hépatite B chronique, on utilisera la lamivudine (bien toléré). Pour mémoire, voici les interférons utilisés dans le traitement des hépatites : - Interféron α2a LROFERON (hépatite C chronique) - Interféron α2a ROFERON (hépatite B ou C chronique) - Interféron α2b VIRFERON et INTRON (hépatite B ou C chronique) - Interféron α2b pégylé VIRFERON PEG (hépatite C chronique) - Interféron α con-1 INFERGEN (hépatite C chronique) Les interférons bêta 1a et 1 b sont eux utilisés pour la sclérose en plaque.