Paule Tissot C.O.S.Beauséjour-hyères IFSI. 2 Année Les généralités

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1 Les antiviraux Paule Tissot C.O.S.Beauséjour-hyères IFSI. 2 Année Objectifs fixés Généralités Classification multiplication Mode d action des médicaments Les effets indésirables Les précautions d emploi Les contre indications Cas particulier du virus de la grippe Cas particulier de l hépatite B Cas particulier de l hépatite C Les généralités Structure des virus : Un virus ne contient qu un type d acide nucléique, ADN ou ARN, qui constitue son patrimoine génétique La chaîne d ADN ou ARN est protégée par une capside de nature protéique Cette capside est constituée par de nombreuses sous unités protéiques ( organisés selon une hélice ou un icosaèdre = 20 faces = évoque un cristal de pierre précieuse ) Structure des virus : L ensemble réunissant l acide nucléique et la capside est appelé nucléocapside La structure de certains virus se limite à la seule nucléocapside : il s agit de virus nus d autres, possèdent une enveloppe entourant la capsule il s agit de virus enveloppés Les virus nus sont plus résistants que les enveloppés Classification : q on distingue des virus à ADN et des virus à ARN ( 1 critère de classification ) q à symétrie hélicoïdale ou cubique ( 2 critère de classification ) q enveloppés ou nus ( 3 critère ) q on recense 56 familles q 233 genres q 1550 espèces de virus q plus de 200 espèces sont pathogènes pour l homme Quelques exemples : q 1 - virus à ADN, symétrie cubique et nus : Les papillomavirus responsables des verrues certains types sont impliqués comme cofacteurs dans le développement de cancers de l utérus

2 q 2 virus à ADN, symétrie cubique et enveloppés : les virus de l herpès responsable de l herpès cutané ( VH S 1 ) et de l herpès génital ( VH S 2 ) le virus de l hépatite B ( VH B ), en 1994, en France elle tuait 2000 personnes, dans 10 % des cas elle se transforme en hépatite chronique q 3 - virus à ARN, symétrie hélicoïdale, enveloppés : le virus de la grippe dont les variants diffèrent chaque année par la composition des spicules rattachés à leur enveloppe, engendre chaque année de redoutables épidémies, q 4 virus à ARN, symétrie cubique, enveloppé : le virus de l hépatite C ( VH C ) qui reste aujourd hui un des plus importants problèmes de santé publique, dans 50 à 60 % elle évolue vers la chronicité qui aboutit à des cancers du foie et la cirrhose q 5 rétrovirus : le VIH ( virus de l immunodéficience humaine ), responsable du SIDA, les rétrovirus sont des virus à ARN qui possèdent une enzyme : la rétro transcriptase ou transcriptase inverse, qui lui permet après sa pénétration dans les cellules cibles ( lymphocytes T4 ) de transformer son ARN en ADN qui est inséré dans la cellule infectée Multiplication des virus : q les virus sont incapables de : produire de l énergie croître de se multiplier de façon autonome q ils doivent, pour se multiplier, faire appel aux ressources offertes par les cellules qu ils parasitent q leur cycle de multiplication se déroule selon 4 étapes : v 1- adhésion à la cellule hôte au niveau des récepteurs cellulaires spécifiques v 2 - pénétration de l acide nucléique ou du virus entier dans la cellule hôte v 3 - libération de l acide nucléique viral v 4 - duplication de l acide nucléique Pour conclure : une définition complète des virus q un virus ne possède qu un seul type d acide nucléique, soit de l ARN, soit de l ADN q il se reproduit à partir de son seul acide nucléique q il est incapable de croître et de se diviser q il n a aucune information génétique concernant les enzymes du métabolisme intermédiaire producteur d énergie q la multiplication des virus implique les structures de la cellule hôte et spécialement les ribosomes, q le virus manifeste donc un PARASITISME ABSOLU.

3 Mode d action des médicaments Le développement des médicaments antiviraux n en est qu à ses débuts : Les difficultés auxquelles on se heurte sont faciles à comprendre : De nombreuses molécules antivirales présentent un faible index thérapeutique et peuvent provoquer des effets indésirables Les médicaments antiviraux sont virostatiques et n agissent que sur les virus en voie de réplication En raison de leur spectre très restreint, la plupart des antiviraux ne peuvent être utilisés sans diagnostic précis ; or, un diagnostic précoce est souvent difficile à poser, les maladies virales sont souvent d une durée relativement courte et leurs manifestations en général peu spécifiques ; Mode d action : q la plupart des substances antivirales employées actuellement sont des analogues des nucléosides, ces médicaments bloquent la synthèse des acides nucléiques soit par compétition soit par incorporation comme faux transmetteurs q les interférons ont une action antivirale indirecte impliquant des médicaments encore en partie inexpliqués Effets secondaires et contre indications q effets indésirables v zovirax * responsable : troubles neurologiques Troubles digestifs Cristallurie (prévenir par une hydratation importante ) Troubles biologiques ( augmentation de la créatinémie ) q foscavir * : v entraîne une néphrotoxicité dans 30 % des cas, et des troubles électrolytiques v entraîne une ulcération au niveau des organes génitaux v le foscarnet est responsable d effets indésirables au niveau du tube digestif et du S N C q cymévan *: v responsable de toxicité hématologique v troubles neuropsychiques v troubles digestifs v réactions allergiques v En cas de surdosage, il faut assurer une hydratation correcte et procéder à une élimination par dialyse

4 q Vistide * : Molécule néphro - oculo - hématotoxique q relenza * : Bronchospasme aigu Et ou diminution de la fonction respiratoire Œdème oropharyngé Contre indications q zovirax * : l hypersensibilité à l aciclovir la grossesse et l allaitement q foscavir * : l hypersensibilité au produit l association à la pentamidine injectable ( pentacarinat * ) q cymévan * : hypersensibilité grossesse : mutagènes et tératogènes l administration doit se faire par voie IV stricte en réduisant la posologie en cas d IR surveillance par N F S tous les jours ( en traitement d attaque ) puis 1 fois par semaine ( entretien ) q zélitrex * : hypersensibilité en cas d atteinte de la fonction rénale, la posologie sera réduite ; administrer le plus tôt possible après l apparition des signes cutanés du zona ( maximum 72 heures ) q Rébétol * : hypersensibilité grossesse et allaitement et absence de contraception efficace insuffisance rénale et hépatique troubles de la thyroïde une surveillance biologique préalable puis régulière pendant le traitement est indispensable la réalisation régulière de tests de grossesse q vistide * : insuffisance rénale grossesse et allaitement surveillances biologiques surveillance ophtalmologiques régulières La grippe Généralités : q la grippe est provoquée par un virus s attaquant surtout : aux voies respiratoires supérieures nez

5 gorge bronches rarement aux poumons q l infection dure une semaine q caractéristiques : forte fièvre myalgies céphalées sensation de profond malaise une toux sèche une gorge irritée une rhinite q problématique : la grippe fait courir des risques sérieux : Aux plus jeunes Aux personnes âgées Aux malades souffrant de : pneumopathie, diabète, cancer, des problèmes cardiaques ou rénaux Pouvant provoquer de graves complications des pathologies concomitantes allant jusqu à la pneumonie et la mort ; La grippe se propage rapidement dans le monde lors d épidémies saisonnières Entraînant des répercussions économiques en termes : v d hospitalisations v de dépenses de santé v de pertes de productivité q Les épidémies annuelles entraînent : entre 3 et 5 Millions de cas graves à décès par an ( dans le monde ) la plupart des décès dus à la grippe sont des personnes de plus de 65 ans Les virus grippaux actuellement en circulation et pathogènes se classent en 2 groupes A et B. Les virus A comportent 2 sous types A ( H 3N2 ) A ( H 1N1 ) 2 protéines de surface différentes : des antigènes, définissent les différents types de virus : hémagglutine H neuraminidase N Particularité :

6 La composition génétique permet de fréquentes modifications mineures connues sous le nom de «dérive antigénique» ce qui impose de le reformuler chaque année Transmission : Par voie aérienne : particules de pfûgge ( toux ou éternuements ) Les symptômes apparaissent de 1 à 4 jours après la contamination Les sujets atteints sont contagieux : 1 jour avant l apparition des signes et le restent pendant 7 jours Prévention : vaccins antigrippaux : le principal moyen de prévention recommandations : de vacciner toutes les personnes âgées, présentées comme présentant «à haut risque» en raisons de pathologies sous-jacentes Traitement : Tamiflu * oseltamivir dosé à 75 mg Posologie : 1 gélule matin et soir 5 jours il doit être pris dans les 2 jours suivant le début des symptômes Relenza * zanamivir : 2 inhalations 2 fois / jour pendant 5 jours Mantadix * amantadine : adulte 200 mg / jour, âge > 65 ans : 100 mg /J. Enfant : 5 mg/ kg / j sans dépasser 150 mg / j ( antiparkinsonien ) L hépatite B Constat : plus de 350 millions d individus sont aujourd hui porteurs chroniques du virus de l hépatite B, soit 5 % de la population mondiale les complications sont à l origine d 1 Million de décès chaque année chez les porteurs chroniques le contrôle de cette infection est un défi en passe d être relevé dans les pays industrialisés Origine : isolé dans les années 1970, le virus de l hépatite B ( VHB ) est un virus hépatotrope à ADN de la famille des hépadnavirus dont le réservoir est strictement humain ; les sujets associant les 2 infections VIH et VHB présentent un taux accru de complications hépatiques La transmission : le VHB est hautement contagieux plus que le VHC ou le VIH transmis par voie hétéro comme homosexuelle ( 35 % des cas ) par un contact avec du sang ou des dérivés du sang lors de soins médicaux : q lors de pratiques toxicomaniaques q à l occasion de piercing q à l occasion de tatouages

7 q l acupuncture q la contamination peut se faire de soigné à soignant ou l inverse ; q elle peut être materno-fœtale q ou avoir une origine non sexuelle avec un porteur du virus ( famille, collectivité ) q par la salive q par des excoriations cutanées q ou par l usage partagé d effets personnels ( brosse à dents, linge de toilette ) origine méconnue = 35% des cas Une maladie chronique : dans 1% le VHB est responsable d hépatites fulminantes les formes aigues guérissent spontanément dans 90 % des cas 5 à 10 % des sujets adultes immunocompétents infectés deviennent à terme des porteurs chroniques et 80 à 90 % des nnés et des nourrissons Les complications : q développent une cirrhose q puis / ou un carcinome hépatocellulaire ( contrairement au VHC, le VHB peut induire un cancer sans stade préalable de cirrhose ) q 30 à 50 % de ceux ci décèderont soit entre 1000 et 1500 décès par an Le traitement préventif : vaccin q un schéma vaccinal unique en 3 injections type ( ) c est à dire respectant un intervalle de 1 mois entre la première et la deuxième injection, et un intervalle de 5 et 12 mois entre la 2 et 3 injection q au-delà de 3 injections de ce schéma, les rappels systématiques ne sont recommandés que dans des situations de risque particulières q pour les professionnels de santé ( art L CSP ), le schéma classique est suffisant quand la primo vaccination est pratiquée avant 25 ans q si > 25 ans, sans disposer d un dosage d anticorps anti HBS montrant une valeur > à 10 mui / ml un rappel à 5 ans Si le taux d anticorps est supérieur à 10 mui / ml aucun rappel n est à prévoir On ne dépassera jamais 6 injections au total ( y compris les 3 de la 1 série vaccinale ) Cette même stratégie est applicable aux sujets à haut risque comme : Sujets à haut risque d exposition : q Usagers de drogues par voie parentérale q Pratiques de tatouages ou de piercing q Sujets VHC ou VIH q Patients hémodialysés chroniques q Pratiques de vagabondage sexuel

8 q Antécédents de maladies sexuellement transmissibles q Détenus q Candidats à une transplantation q voyages en zone de forte endémie Les traitements : le traitement repose sur l administration d immunomodulateurs ou d antiviraux ou de molécules exprimant les 2 propriétés le niveau de réplication virale constitue 1 élément décisionnel primordial pour la prise en charge de l infection Au-delà de 105 copies / ml, l indication du traitement est basée sur la sévérité de l atteinte hépatique Forme peu sévère Taux de transaminases < 2N n impose pas de traitement = lésions nécrotico-inflammatoires peu importantes Transaminases > 2N, impose un traitement, lésions importantes et /ou fibrose septale q 1 l interféron alfa recombinant : représente le traitement de 1 intention sur une durée de 4 à 6 mois en cas d hépatite chronique, les résultats sont encore insuffisants avec une tolérance médiocre les interférons pégylés semblent une avancée thérapeutique q 2 la lamivudine : ils représentent en l état actuel des connaissances, une alternative aux interférons en cas de mauvaise tolérance ou d inefficacité la lamivudine, Zeffix * cp 100mg ou soluté buvable 5mg /ml inhibe la réplication du VHB dans 90 à 95 % de cas q 3 l adéfovir dipivoxil : une prodrogue de l adéfovir, transporté activement dans les cellules, il y est converti en adéfovir diphosphate : une forme capable d inhiber les polyméases virales ; hepséra * cp à 10 mg / jour a été associé au traitement en cours par la lamivudine L hépatite C Concerne plus de 170 millions de personnes sur la planète, en France sujets contaminés dont qui s ignorent, patients traités, + de nouvelles contaminations /An le virus de l hépatite C ( VHC ) est 1 hépacivirus ( virus à ARN ) de la famille des flaviridae, il existe 6 génotypes ( de 1à 6 ) chacun d eux étant subdivisé en plusieurs sous types ( a, b et c ), en France le génotype 1b semble prédominant ( transfusions sanguines ) Le génotype 3 représente 20 % des cas ( sujets contaminés par l injection de drogues ) Le génotype 4 se banalise

9 Les génotypes 1a et 2 sont plus rarement isolés en France Les génotypes 5 et 6, exceptionnels isolés chez des sujets originaires d Afrique ou d Asie La transmission : par le SANG se transmet par contact direct avec le sang d un sujet contaminé l usage de drogues par voie IV à l occasion de soins autres qu une transfusion ( endoscopie, chirurgie, soins de plaies. ) des pratiques rituelles ou esthétiques ( scarifications,tatouages, piercing, circoncision ) la transmission materno- fœtale rare ( 5 à 6 %) Par contamination directe lorsqu un lecteur de glycémie est partagé par plusieurs patients ( réactovigilance du 23 mai 2002 ) Lors de l utilisation d un flacon unique d anesthésique injectable Le VHC ne se transmet ni par les aliments, ni par la salive, ni par le lait maternel, ni à l occasion de rapports sexuels ( sauf mise en contact avec du sang : lésions génitales comme l herpès, ou rapport pdt les règles ) Les examens préalables : q recherches d anticorps dirigés contre le virus de l hépatite C ( systématique chez l hémodialysé, don du sang ) q Dosages de l ARN virus dans le sérum q dosages des transaminases ( enzymes hépatiques >) et typages du virus, si positif bilan sanguin complet + échographie abdominale q la ponction biopsie du foie ( examen de référence le plus fiable ) le résultat s exprime selon un SCORE METAVIR selon 2 valeurs : A ( activité de l hépatite ) et F ( indique le degré de fibrose ) Les traitements : q instauré après biopsie si le score Métavir est > ou égal à A2 et / ou F2 q instauré si les transaminases sont élevées, et le génotype incriminé est 2 ou 3 q Les médicaments utilisés sont des interférons alfa, standard ou pégylés et la ribavirine Le traitement de référence : bithérapie : interféron et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines selon le génotype La monothérapie : q l interféron pégylé est indiqué en cas d échec à la bithérapie et de contre indication à la ribavirine q l interféron standard est utilisé chez les patients dialysés ( contre indication à la ribavirine ) q La ribavirine en monothérapie ( non validée ) est discutée pour les malades ayant une fibrose F3 ou une cirrhose, ou une intolérance ou une contre indication à l interféron

10 Les médicaments : q Les interférons alfa, standard ou pégylés sont fabriqués par synthèse q Conservés au frais entre + 2 et +8 C, à sortir 30 minutes avant l injection administrés par voie parentérale essentiellement sous cutanée durant 24 à 48 semaines selon le génotype Les effets indésirables : q nécessite une surveillance jusqu à 6 mois après l arrêt du traitement q des manifestations psychiatriques ( de simple irritabilité à un syndrome dépressif sévère dans 1/3 des patients q la neutropénie, thrombopénie et des troubles thyroïdiens nécessitent une surveillance de l hémogramme q Le sudrome pseudo-grippal après l injection combattu avec du paracétamol ou de l ibuprofène q L alopécie ( mal vécue ), anorexie et les nausées Les interférons alfa standard : Alfa -2 a (roféron A *) Alfa- 2b ( Intron A* et Viraféron *) Alfacon-1 ( infergen *) 3 injections / semaine durant 6 mois Les interférons alfa pégylés : q Alfa-2A ( pégasys * ) q Alfa-2b ( viraféronpag *) q Ce sont desinterférons standard auxquels on a «greffé» 1 molécule de polyéthylèneglycol ou PEG : schéma d administration simplifié 1 administration / semaine en SCdans l abdomen ou la cuisse en changeant de site à chaque fois ( 24 à 48 semaines ) La ribavirine : q copégus * q Rébétol * q la prescription doit s accompagner d 1 formulaire d accord de soins et ( pour la femme ) de contraception signé par le patient sur lequel le médecin indique la réalisation d un test de grossesse préalable Copégus : q Comprimés 200 mg ( flacon de 28, 42, 112, 168 ) q Posologie génotype 1 : q Poids < 75 kg : mg /j : 2 cp matin et 3 cp le soir q Poids > 75 kg : mg / j : 3 cp matin et soir q posologie génotype 2/3 : 800 mg / j (2 cp matin et soir ) si intolérance 600 mg / jour

11 Rébétol : Poids < 65 kg / 800 mg / jour ( 2 gélules matin et soir ) 65 kg < poids < 85 kg : mg /J ( 2 gélules matin et soir ) Poids > 85 kg : mg / j ( 3 gélules matin et soir ) Les effets indésirables : q anémie hémolytique q nausées q sécheresse cutanée, prurit q toux q hyper uricémie q contraception obligatoire jusqu à 4 mois après la fin du traitement pour une femme et 7 mois après pour un homme