ARGUMENTAIRE Evaluation de l endomicroscopie confocale par laser dans la caractérisation des sténoses indéterminées des voies biliaires

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1 ARGUMENTAIRE Evaluation de l endomicroscopie confocale par laser dans la caractérisation des sténoses indéterminées des voies biliaires Juillet 2015

2 Cet argumentaire est téléchargeable sur Haute Autorité de santé Service communication - information 2, avenue du Stade de France F Saint-Denis La Plaine Cedex Tél. : +33 (0) Fax : +33 (0) Ce document a été validé par le Collège de la Haute Autorité de santé en juillet Haute Autorité de santé juillet 2015

3 Sommaire Abréviations et acronymes... 4 Résumé Demande d évaluation Demandeur et intitulé de la demande Objectif du demandeur Motivation de la demande Rappel sur la pathologie Sténoses indéterminées des voies biliaires Cholangiocarcinome Endomicroscopie optique Définition de l endomicroscopie Endomicroscopie confocale par minisonde (ECM) Questions d évaluation et recherche documentaire Questions et critères d évaluation Recherche et sélection documentaire Résultats d évaluation Etudes cliniques Recommandations de bonnes pratiques Revue générale Consensus d experts Conclusion et perspectives Annexe 1. Recherche documentaire Bibliographie Fiche descriptive

4 Abréviations et acronymes ASGE... American Society for Gastrointestinal Endoscopy CA... Carbohydrate Antigen CC.... Cholangiocarcinome CP-IRM... Cholangio-pancréato-imagerie par résonance magnétique CPRE... Cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique DIA... Digital image analysis EBO... Endo-brachy-oeophage ECL... Endomicroscopie confocale par laser EE... Echoendoscopie FISH... Fluorescence in situ hybridization Ig... Immunoglobuline IRM... Imagerie par résonance magnétique Se... Sensibilité Sp... Spécificité SFED... Société française d endoscopie digestive SIVB... Sténoses indéterminées des voies biliaires TDM... Tomodensitométrie VPN... Valeur prédictive négative VPP... Valeur prédictive positive 4

5 Résumé Objectif(s) La Société française d endoscopie digestive (SFED) a saisi la HAS en vue d évaluer l «Endomicroscopie Confocale par Laser» (ECL) au cours d une procédure d endoscopie digestive dans l indication : la ou les sténose(s) indéterminée(s) des voies biliaires (SIVB). L endomicroscopie est une technique d imagerie microscopique in vivo dont l objectif est de permettre une observation cellulaire en temps réel. L endomicroscopie disponible actuellement pour l exploration des voies biliaires est un système se présentant sous forme de mini-sonde pouvant être introduite dans un endoscope, il s agit du Cellvizio (Mauna Kea Technologie). Les SIVB sont difficiles à explorer, leur caractérisation est une étape essentielle afin de choisir la prise en charge thérapeutique, déterminer une étiologie, et exclure une origine néoplasique (adénocarcinome du pancréas ou cholangiocarcinome). Selon le demandeur, l ECL utilisée lors d une procédure de CPRE, permettrait de déterminer l étiologie d une sténose afin de choisir la prise en charge thérapeutique à adopter, et d exclure une origine néoplasique. L objectif du demandeur est l inscription de l acte sur la liste des actes et prestations (LAP) pour en permettre le remboursement par l Assurance maladie. Méthode La méthode d évaluation retenue pour répondre à la demande était basée sur l analyse des données de la littérature identifiées par une recherche bibliographique systématique et exhaustive. Les questions de l évaluation étaient : l endomicroscopie par visualisation directe permet-elle d apporter le diagnostic de certitude en remplacement de l anatomocytopathologie, lorsque l obtention de la preuve anatomocytopathologique est requise? l endomicroscopie permet-elle d augmenter le rendement des prélèvements effectués pour des examens d anatomocytopathologie classiques sans se substituer à eux (amélioration de la sensibilité de l anatomocytopathologie)? Résultats Cinq études prospectives non contrôlées, une recommandation de bonne pratique, et deux consensus d experts ont été identifiés. Aucun rapport technologique n a été identifié par la recherche documentaire. Aucune des études analysées ne présente de schéma permettant de répondre aux questions posées par l évaluation. Ainsi, il est n est pas possible d affirmer l utilité clinique potentielle de l ECL dans la stratégie de prise en charge des SIVB et du cholangiocarcinome auprès d une population bien définie. Aucune des références analysées n a analysé l impact clinique de l endomicroscopie (le pourcentage de patients opérés à tort, initiation rapide de la chimiothérapie). Enfin, aucune recommandation de bonnes pratiques ne préconise l utilisation de l endomicroscopie dans la stratégie de prise en charge des SIVB et du cholangiocarcinome. Ainsi, en termes de l analyse de la littérature, il apparait que : il n y a actuellement pas d arguments pour considérer que l endomicroscopie puisse remplacer l anatomocytopathologie pour la caractérisation des SIVB ou pour la confirmation d un cholangiocarcinome, compte tenu notamment de sa faible spécificité ; 5

6 il n y a pas actuellement d arguments pour considérer que l ajout de l endomicroscopie permet d améliorer le rendement des examens d anatomocytopathologie. Conclusion A ce jour, des données complémentaires sont nécessaires pour apporter la preuve de l utilité clinique de l endomicroscopie. Ainsi, la HAS incite à la mise en œuvre d études cliniques dont l objectif viserait à montrer que l endomicroscopie permet d éviter le surtraitement des formes présumées opérables et d accélérer la mise en œuvre de la chimiothérapie dans les formes non opérables. En conséquence, sur la base des données disponibles, la HAS ne préconise pas à ce jour la prise en charge de l endomicroscopie pour la caractérisation des sténoses indéterminées des voies biliaires. Le service attendu de cet acte est insuffisant pour être inscrit à la nomenclature. 6

7 1. Demande d évaluation 1.1 Demandeur et intitulé de la demande La Société française d endoscopie digestive (SFED) a saisi la HAS en vue d évaluer l «Endomicroscopie Confocale par Laser» (ECL) au cours d une procédure d endoscopie digestive dans trois types de situations cliniques différentes : l endo-brachy-oesophage (EBO) ou œsophage de Barrett ; la ou les sténose(s) indéterminée(s) des voies biliaires (SIVB) ; la lésion polypoïde colorectale. L endomicroscopie est une technique d imagerie microscopique in vivo dont l objectif est de permettre une observation cellulaire en temps réel. L endomicroscopie disponible actuellement pour l exploration des voies biliaires est un système se présentant sous forme de mini-sonde pouvant être introduite dans un endoscope. En France, le seul système commercialisé pour l exploration des voies biliaires est le système Cellvizio (Mauna Kea Technologie). Le Cellvizio a été mis sur le marché il y a une dizaine d années, le marquage CE pour l indication SIVB a été obtenu en mars Compte tenu de l hétérogénéité des indications envisagées, la HAS a décidé de traiter les trois sujets séparément et d aborder en priorité le volet pour lequel les données de la littérature semblaient les plus nombreuses. C est pourquoi cette technique a d abord été évaluée dans l endobrachy-œsophage (validation du rapport par le Collège le 17 septembre 2014 (1)). L étude de faisabilité de la HAS avait conclu qu il existait peu de publications dans les indications sténoses indéterminées des voies biliaires et polypes colorectaux. 1.2 Objectif du demandeur L objectif du demandeur est l inscription de l acte sur la liste des actes et prestations (LAP) pour en permettre le remboursement par l assurance maladie. 1.3 Motivation de la demande La saisine de la SFED est motivée par la difficulté d exploration et de caractérisation des sténoses indéterminée des voies biliaires, pour lesquelles déterminer une étiologie est une étape essentielle afin de choisir la prise en charge thérapeutique, et d exclure une origine néoplasique (adénocarcinome du pancréas ou cholangiocarcinome). D après le demandeur, la procédure utilisée pour les patients porteurs d une SIVB nécessitant une exploration endoscopique est la cholangio-pancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE). Son but est en particulier de diagnostiquer, le cas échéant, un cholangiocarcinome (cancer de très mauvais pronostic dont la seule chance de guérison complète est l exérèse chirurgicale) lorsque les explorations non invasives ne sont pas suffisantes. En France, chaque année, entre et de procédures CPRE sont réalisées pour l exploration d une ou de plusieurs sténoses indéterminées des voies biliaires. La CPRE permet d effectuer des prélèvements tissulaires par brossage ou par ponction/aspiration grâce à un guidage indirect sous contrôle fluoroscopique 2. Selon le demandeur, les sensibilités de ces procédures aboutissant à l analyse anatomocytopathologique des prélèvements n excèdent pas 50 %. Ces mauvaises performances s expliquent notamment par l anatomie des voies biliaires (difficulté 1 Données transmises par la SFED en Ou contrôle radioscopique. 7

8 d accès et de visualisation). Il est donc délicat d obtenir une confirmation anatomocytopathologique avant le traitement chirurgical. Le demandeur précise que chez plus de la moitié des patients atteints de sténoses indéterminées des voies biliaires, aucun diagnostic définitif n'est obtenu après CPRE (2). La décision d opérer ou non un patient atteint d une sténose est difficile, elle fait l objet d une discussion pluridisciplinaire. Dans ce contexte environ 15 % des sténoses présumées malignes s avèrent être des sténoses bénignes dont les patients sont opérés à tort. Selon le demandeur, l ECL utilisée lors d une procédure de CPRE, permettrait de déterminer l étiologie d une sténose afin de choisir la prise en charge thérapeutique à adopter, et d exclure une origine néoplasique. Elle permettrait, par ailleurs, d informer les patients dans un délai très courts de la nature bénigne de leur tumeur, le cas échéant. 8

9 2. Rappel sur la pathologie Les chapitres suivants ont été rédigés à partir d une revue non systématique de la littérature ayant inclus : des recommandations et des prises de position de sociétés savantes ou d organismes de santé nationaux et étrangers ; des rapports d évaluation technologique ; des fiches d information à destination des patients ; des revues de synthèse ; des articles d épidémiologie ; des ouvrages et des articles spécialisés. La première partie de ce chapitre apportera des éléments de contexte permettant de comprendre les enjeux d une évaluation de l ECL pour la caractérisation des SIVB. Seront définis : les SIVB (d étiologies diverses), et le cholangiocarcinome extrahépatique, en particulier les modalités de prise en charge diagnostiques. 2.1 Sténoses indéterminées des voies biliaires Le spectre des présentations cliniques d une SIVB est très large allant de la découverte fortuite à l occasion d un bilan biologique (cholestase) ou d une imagerie réalisée pour un autre motif jusqu à l ictère sévère (éventuellement compliqué de cirrhose biliaire secondaire). Les sténoses des voies biliaires peuvent avoir de multiples origines, elles peuvent être d origines malignes ou bénignes. Les sténoses d origines malignes (80 à 85 %) Cholangiocarcinome ; Adénocarcinome du pancréas ; Métastase biliaires de cancers digestifs ; Carcinome hépatocellulaire ; Lymphome. Les sténoses d origines bénignes (15 à 20 %) D origine traumatique : post-opératoires (Cholécystectomie, transplantation hépatique, reconstruction des voies biliaires, néphrectomie), traumatisme externe ; D origine Inflammatoire : cholangite sclérosante primitive, cholangite auto-immune IgG4, pancréatite aiguë et chronique, radiothérapie, etc. ; D origine infectieuses : Clonorchis sinensis, Ascaris lumbricoides, Tuberculose ; Compression extrinsèque : cavernome porte, maladie polykystique du foie, tumeurs bénignes ou adénopathies du hile hépatique, syndrome de Mirrizzi ; Autres : ischémie, vasculite, cholédocholithiase, cholangiopathie VIH, cholangite lymphoplasmocytaire sclérosante, maladie granulomateuse, etc. Afin de choisir la prise en charge thérapeutique la plus adaptée, il est essentiel de déterminer l étiologie de la sténose et d exclure une origine néoplasique. Dans les cas post-opératoires, l histoire clinique peut être suffisante pour confirmer une origine bénigne, dans d autres cas des investigations complémentaires sont nécessaires. En présence d une sténose extrahépatique siégeant au niveau de la voie biliaire distale (segment intra ou rétropancréatique) l adénocarcinome du pancréas est suspecté en premier lieu, la tumeur est facilement visualisable en tomodensitométrie (TDM) ou à l échoendoscopie digestive. En revanche en cas de sténose biliaire médiane ou proximale se posent des problèmes de diagnostic à la fois pour définir la nature et pour attribuer un stade en cas de néoplasie, le principal diagnostic à éliminer est le cholangiocarcinome (3). 9

10 2.2 Cholangiocarcinome Définition, épidémiologie et classification Les tumeurs malignes des voies biliaires correspondent aux tumeurs de la vésicule biliaire (deux tiers des cas) et aux cholangiocarcinomes (un tiers des cas). Le cholangiocarcinome est une tumeur développée à partir de l épithélium des voies biliaires. Il s agit d un cancer rare qui représente 3 % de l ensemble des cancers digestifs, il est classé au deuxième rang des cancers primitifs hépatobiliaires par la fréquence (10 à 15 %) après le carcinome hépatocellulaire. Avec une incidence de 1 à 2 cas pour habitants, nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année en France (4, 5). Le cholangiocarcinome représente 6 % de l ensemble des hépatectomie (6). L incidence de ce cancer a augmenté au cours des 30 dernières années dans les pays occidentaux (6). Une légère prédominance masculine est relevée, et le pic d âge situe autour de 70 ans. Diagnostiqué le plus souvent à un stade évolué, le cholangiocarcinome est souvent de très mauvais pronostic. Le traitement chirurgical, seule option à visée curative, s adresse à une minorité de patients (moins de 30 %) en raison de la complexité des rapports anatomiques dans la région du hile, et de l extension de la tumeur au moment du diagnostic (7, 8). La survie à cinq ans est de l ordre de 25 à 30 % après résection curative (6). En fonction de leur localisation sur l arbre biliaire on distingue : les cholangiocarcinomes intrahépatiques développés aux dépends des petits canaux biliaires périphériques qui représentent environ 15 % de l ensemble des cholangiocarcinomes ; les cholangiocarcinomes extrahépatiques englobant : les cholangiocarcinomes péri-hilaires ou tumeurs de Klatskin développés à partir des canaux hépatiques droits et gauches et de la voie biliaire principale proximale, ils représentent environ 60 % des cholangiocarcinomes ; les cholangiocarcinomes atteignant la voie biliaire principale distale, ils représentent 25 % des cas. Environ 5 à 10 % des cancers biliaires sont diffus et multiformes. L ECL est utilisée au décours d une procédure de CPRE pour l exploration des voies biliaires extrahépatiques, seul le cholangiocarcinome extrahépatique sera abordé dans ce travail. Ainsi, le terme cholangiocarcinome dans la suite de ce document renvoi au cholangiocarcinome extra-hépatique uniquement Diagnostic du cholangiocarcinome La circonstance de découverte la plus fréquente d un cholangiocarcinome est la survenue d'un ictère avec altération de l état général. La prise en charge diagnostique est souvent complexe, elle repose sur la combinaison de plusieurs examens parmi lesquels le dosage de marqueurs tumoraux, et la réalisation d examens d imagerie non invasifs et/ou invasifs. Les marqueurs tumoraux sériques et le dosage des IgG4 Trois marqueurs sont utilisés pour le diagnostic du cholangiocarcinome : le Carbohydrate Antigen 19-9 (CA19-9), le Carbohydrate Antigen 125 (CA125) et l Antigène Carcino-Embryonnaire (ACE). Cependant aucun n est spécifique des cancers biliaires (9). Le CA19-9 possède une sensibilité comprise entre 40 et 70 %, et une spécificité comprise entre 50 et 80 % (8). L ACE et le CA 125 sont moins sensibles (30-50 %) que le CA Tous trois peuvent être élevés au cours des obstructions biliaires bénignes, cependant une élévation persistante après drainage biliaire est souvent évocatrice de cancer (9). Par ailleurs, il est recommandé de doser les IgG4 afin d exclure une cholangite à IgG4 (8). 10

11 Les examens d imagerie non invasifs En présence d un tableau clinique évoquant une sténose des voies biliaires, les examens d imagerie sont essentiels au diagnostic différentiel du cholangiocarcinome, au bilan d extension et à la planification du traitement. Plusieurs examens d imagerie peuvent ainsi être réalisés pour l exploration des voies biliaires: L échographie abdominale L échographie constitue souvent le premier examen d imagerie effectué en présence d un ictère. Elle est très sensible pour juger de la dilatation des voies biliaires et donc confirmer la présence d une obstruction. Elle est en revanche peu informative pour déterminer la nature de l obstacle (10). Tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne (TDM) Le scanner (avec et sans injection de produit de contraste) permet de visualiser l obstacle. En cas de lésion tissulaire celle-ci apparait sous forme d une masse infiltrante ou d un épaississement mural. La sensibilité de la TDM est supérieure à 80 % pour la détection du cholangiocarcinome (8). Elle joue un rôle essentiel dans l évaluation de l extension tumorale vasculaire, ganglionnaire ou métastatique (10). La TDM permet de remplacer la CP-IRM lorsqu elle n est pas réalisable. L imagerie par résonance magnétique (IRM) et Cholangio-pancréato IRM (CP-IRM) La CP-IRM associe des séquences d IRM hépatique avec injection de produit de contraste et des séquences de cholangiographie. Elle permet à la fois d étudier les voies biliaires et le parenchyme hépatique. Avec une sensibilité de détection variant entre 80 et 95 % la CP-IRM est considérée comme l examen de référence pour le diagnostic du cholangiocarcinome extra-hépatique (9). Dans une méta-analyse incluant 67 articles la CP-IRM a été créditée d une sensibilité de 95 % et d une spécificité de 97 % 3 pour affirmer la présence d une obstruction biliaire, montrer le niveau d obstruction, et caractériser la nature d une sténose (10). Tomographie par émission de positions (TEP) au 18F-FDG La TEP est efficace pour le diagnostic du cancer vésiculaire ou du cholangiocarcinome nodulaires, sa sensibilité est cependant modeste pour le diagnostic du cholangiocarcinome (8, 9). Les examens invasifs endoscopiques En complément des examens d imagerie cités plus haut des examens invasifs via des techniques endoscopiques (principalement cholangiographie rétrograde, échoendoscopie, cholangioscopie) peuvent être réalisés soit : pour déterminer l étiologie de la sténose par visualisation directe ou indirecte lorsque les examens d imagerie non invasifs n ont pas été concluants ; pour réaliser des prélèvements tissulaires afin d apporter la preuve anatomocytopathologique d une sténose maligne (cholangiocarcinome) diagnostiquée par les examens d imagerie de première intention. La cholangio-pancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE) Il s agit d une technique d opacification des voies biliaires par un produit de contraste, combinant l endoscopie et la fluoroscopie. La CPRE est un examen invasif réalisé sous anesthésie générale (avec intubation trachéale pour les procédures longues). Un duodénoscope à vision latérale est utilisé dans le cadre de la CPRE, le produit de contraste est injecté dans les voies biliaires par l intermédiaire d un cathéter. Le canal opérateur permet l introduction de pinces à biopsie ou de 3 Les IC ne sont pas présentés. 11

12 brosses à cytologie pour la réalisation des prélèvements tissulaires, ou le passage d un sphinctérotome, de prothèse ou même d un cholédoscope (à des fins thérapeutiques). La CPRE peut engendrer des complications, dont la plus fréquente est la pancréatite aigüe avec une incidence de 1,3 à 5,4 % (11), les facteurs de risque sont liés au patient (âge, lithiase cholédocienne, etc.), à la technique (nombre de canulations), au manque d expérience de l opérateur, et au volume du produit de contraste injecté. L angiocholite, le risque hémorragique et la perforation duodénale font également partie des complications potentielles de la CPRE. Les prélèvements tissulaires au cours d une CPRE peuvent être réalisés par brossage endocanalaire, aspiration de la bile (pour étude anatomocytopathologique), ou par biopsie / ponction à l aiguille fine. La CPRE n est pas préconisée comme examen diagnostic, elle doit être réservée à des fins thérapeutiques ou de prélèvements tissulaires (9). A ce sujet, la SFED avait indiqué, en 2003, dans un document publié sur son site internet et intitulé «Cholangio-pancréatographie rétrograde endoscopique et sphinctérotomie bilio-pancréatique» (12) : «L emploi de la CPRE à visée purement diagnostique a considérablement diminué en raison des performances obtenues par les autres méthodes diagnostiques : échographie, scanner, IRM, échoendoscopie. Elle garde un intérêt spécifique pour le diagnostic des lésions canalaires débutantes (cholangite sclérosante, pancréatite chronique), des variations anatomiques (pancréas divisum, anomalies de la jonction biliopancréatique), de la pathologie tumorale ampullaire et pour la réalisation de certains prélèvements (biopsies ampullaires, recherche de microcristaux, cytologie endocanalaire, etc.). Il reste un examen de recours en cas de problème diagnostique non résolu par les autres méthodes» (12). L écho-endoscopie (EE) L écho-endoscopie est une technique combinée endoscopique et échographique qui permet de positionner le transducteur directement au contact des voies biliaires, et de s affranchir des interpositions graisseuses et gazeuses qui empêchent souvent la bonne visualisation des voies biliaires avec l échographie classique (11). L examen peut être complété par une ponction à l aiguille fine réalisée sous écho-guidage. Il s agit d un examen invasif réalisé sous neuroleptanalgésie. La ponction sous écho-endoscopie est créditée d une sensibilité variant entre 53 et 89 % (13). Lorsque l écho-endoscopie est associée à la CP-IRM, la sensibilité pour la détection des formes précoces de cholangiocarcinomes atteint 90 % 4, avec une spécificité à 98 % (13). La cholangioscopie La cholangioscopie est une technique de visualisation directe endoscopique des voies biliaires par des endoscopes de faibles diamètres appelés cholangioscopes. L observation des voies biliaires se fait sous irrigation continue par du sérum physiologique. Les cholangioscopes permettent un meilleur contrôle des manœuvres diagnostiques, une pince à biopsie est fixée sur le cholangioscope ce qui permet des faire des prélèvements tissulaires dirigés (11). La sensibilité de la cholangioscopie pour la détection des cholangiocarcinomes est d environ 90 % (13). Le coût élevé des endoscopes, leur faible robustesse et la nécessité de faire intervenir deux opérateurs constituent des inconvenants majeurs des anciennes techniques de cholangioscopie. Des nouveaux endoscopes à usage unique, à coût modérés et ne nécessitant qu un seul opérateur ont été développés ces dernières années. Difficulté de l examen anatomocytopathologique Une distinction doit être faite entre le diagnostic d imagerie posé par les examens non invasifs et le diagnostic «de certitude» qui passe par l obtention de la preuve anatomocytopathologique. Celle- 4 Les IC ne sont présentés dans la recommandation. 12

13 ci est souvent difficile à obtenir du fait notamment de la petite taille de la tumeur qui est peu visible et difficile d accès. Les analyses anatomocytopathologiques sont réalisées sur les prélèvements tissulaires effectués au décours des différents examens endoscopiques cités plus haut. Ils sont réalisés sous contrôle fluoroscopique avec la CPRE (visualisation indirecte), sous contrôle échoguidé avec l EE et par visualisation directe avec la cholangioscopie. Différents procédés permettent de réaliser des prélèvements : le brossage endocanalaire, l aspiration de la bile, ou la biopsie/ponction à l aiguille fine. La spécificité de l anatomocytopathologie est de 100 %, sa sensibilité est néanmoins basse, même en utilisant des méthodes d analyses avancées en laboratoire (l hybridation par fluorescence in situ FISH et l analyse digitale d image DIA). La sensibilité de l anatomocytopathologie varie en fonction du choix de la technique et des conditions de réalisation (prélèvements guidés ou pas), ainsi : les prélèvements réalisés sous contrôle fluoroscopique au cours d une CPRE : la cytologie réalisée par brossage endobiliaire présente une sensibilité comprise entre 33 et 57 % (14). La sensibilité de la biopsie par pince ou par aspiration à l aiguille fine est d environ 56 % (14). Enfin, lorsque la cytologie et la biopsie sont combinées, la sensibilité peut atteindre 70 % (8) ; les prélèvements réalisés sous échoguidage au cours d une EE : les prélèvements sont réalisés par ponction à l aiguille fine, la sensibilité de l anatomopathologie oscille entre 53 et 89 % (13) ; les prélèvements dirigés au cours d une cholangioscopie : prélèvements dirigés par visualisation directe, la sensibilité est d environ 90 % (13). Conséquences cliniques potentielles du manque de sensibilité des examens d anatomocytopathologie Les prélèvements tissulaires (particulièrement lorsqu ils sont réalisés en aveugle) souffrent d une faible sensibilité, ils ne conduisent à la certitude diagnostique que dans un nombre limité de cas puisque près de la moitié des diagnostics sont posés sans confirmation anatomocytopathologique. Ainsi, avec un nombre de faux négatifs élevé et une valeur prédictive négative inférieure à 50 %, un résultat négatif correspond une fois sur deux à un faux négatif. Un examen négatif ne peut exclure un cholangiocarcinome. Dans certains cas plusieurs examens sont répétés dans le but d obtenir la preuve anatomocytopathologique, augmentant ainsi les risques de complications liées à la réalisation de ces examens anatomocytopathologique. Ce qui peut conduire à deux situations : une résection à tort chez un patient opérable et tumeur résécable ; un retard dans l initiation des traitements palliatifs (chimiothérapie) chez un patient non opérable et/ou tumeur non résécable. 13

14 Figure 1. Prise en charge diagnostique d une sténose des voies biliaires Traitements du cholangiocarcinome Résection chirurgicale La résection carcinologique avec marges de résection histologiquement saines (R0) reste la seule option à visée curative avec des pourcentages de survie de 25 à 30 % à cinq ans. La résécabilité doit être évaluée rapidement chez tout patient jugé opérable, les extensions vasculaires (veine porte, artères hépatiques) et l extension en hauteur dans les voies biliaires sont déterminantes. La proportion de patients opérés reste faible (environ 30 %), du fait notamment d un diagnostic souvent tardif (8). Les facteurs favorisants la chirurgie sont l âge < 75 ans, une localisation extra hépatique distale et un diagnostic précoce. La chirurgie est lourde pouvant nécessiter en plus de la résection biliaire une duodénopancréatectomie céphalique ou une hépatectomie partielle en fonction de la hauteur des lésions. Le taux de mortalité péri-opératoire est élevé, entre 5 et 10 %, et la morbidité globale est estimée à environ 50 %, même dans les centres chirurgicaux experts (7). Traitements palliatifs Pour les patients non opérables et/ou tumeurs résécables, des traitements palliatifs peuvent être envisagés. Il peut s agir : d une chirurgie palliative ; d un traitement endoscopique et la pose d un stent, drainage biliaire ; d une radiothérapie ; d une chimiothérapie (en fonction de l état général) : une légère amélioration de la médiane de survie est possible avec l association cisplatine / gemcitabine (8) ; thérapie photodynamique. 14

15 2.2.4 Quand la preuve anatomocytopathologique est-elle nécessaire avant une prise en charge thérapeutique? Chez le patient opérable Compte tenu du manque de sensibilité des examens d anatomocytopathologie, et des bonnes performances des examens d imagerie non invasifs, la question de la nécessité d obtenir la preuve du cancer est posée. Ainsi, les recommandations françaises considèrent que son obtention peut être évitée chez les patients résécables, compte tenu des risques associés aux examens invasifs (9). Ainsi, compte tenu du pronostic très défavorable (particulièrement en cas de découverte tardive), et devant une forte suspicion de cholangiocarcinome, il est proposé aux patients opérables une prise en charge chirurgicale sans preuve anatomocytopathologique, avec le risque d opérer des patients à tort. Le pourcentage de patients opérés à tort a tendance à baisser (autour de 5 %) depuis l utilisation de la CP-IRM du fait de ses performances diagnostiques élevées (7). Chez le patient non opérable Les auteurs du Thésaurus National de Cancérologie Digestive, considèrent que l obtention de la preuve anatomocytopathologique est indispensable avant d initier un traitement par chimiothérapie (voir encadré). En France, une stratégie de prise en charge du cholangiocarcinome a été proposée dans le «Thésaurus National de Cancérologie Digestive» de 2014 (9). Il s agit d un un travail collaboratif réalisé sous égide de de la Société nationale française de gastroentérologie (SNFGE), la Fédération francophone de cancérologie digestive (FFCD), de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (Unicancer), du Groupe coopérateur multidisciplinaire en oncologie (GERCOR), de la Société française de chirurgie digestive (SFCD), de la Société française d endoscopie digestive (SFED) et de la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO), dont voici les principales orientations : L imagerie est essentielle au diagnostic positif et différentiel (preuve cyto/histologique parfois difficile à obtenir), au bilan d extension et à la planification du traitement : IRM et CP-IRM : sa sensibilité de détection est de 95 % et elle permet une évaluation fiable de l extension aux canaux biliaires dans 90 %. C est l examen de référence pour le diagnostic des formes extrahépatiques proximales et distales ; Tomodensitométrie (TDM) thoraco-abdomino-pelvienne : elle reste l examen de référence pour le bilan d extension ganglionnaire et métastatique ; Echoendoscopie : elle contribue au diagnostic et au bilan d'extension locorégionale des tumeurs extra-hépatiques et permet la ponction d'adénopathies ; Cholangiographie directe (percutanée transhépatique [CTH] ou rétrograde endoscopique [CPRE]) : elle devrait être réservée à des fins thérapeutiques ou de prélèvements tumoraux ; Autres techniques d imagerie (échographie avec produit de contraste, cholangioscopie, minisonde d'endosonographie,...) : non validées et peu accessibles, elles ne devraient être effectuées que dans le cadre d'essais cliniques. Diagnostic de certitude : «la preuve cytologique (brossage biliaire percholangiographique, ) ou histologique de cancer biliaire est parfois difficile à obtenir. Elle est indispensable avant traitement palliatif (tumeur non résécable) ou néo-adjuvant, mais peut être évitée dans la majorité des cas avant chirurgie à visée curative compte tenu du risque d'essaimage tumoral le long du trajet de ponction». 15

16 3. Endomicroscopie optique 3.1 Définition de l endomicroscopie L endomicroscopie est l adaptation en endoscopie digestive de la microscopie optique traditionnelle. Selon le demandeur, cette technique permettrait de réaliser une analyse microscopique de la muqueuse digestive, et de réaliser ainsi une «biopsie optique» en temps réel au niveau du tube digestif. Le but recherché est d aider au diagnostic immédiat des lésions. Cette «biopsie optique» permettrait une caractérisation instantanée plus précise, et aurait la capacité de faire la distinction entre les tissus sains et les tissus pathologiques. L endomicroscopie regroupe plusieurs technologies reposant sur l analyse spectrale et spatiale de la lumière réfléchie par la paroi. Un faisceau de lumière dirigée émis par un dispositif est projeté sur la muqueuse à explorer. La réception et l analyse globale du faisceau réfléchi permet d examiner la structure cellulaire et/ou tissulaire de la muqueuse. L endomicroscopie disponible actuellement pour l exploration des voies biliaires est un système se présentant sous forme de mini-sonde pouvant être introduite dans un endoscope, il s agit du système Cellvizio. Ce travail de la HAS portera uniquement sur le système Cellvizio, seule technologie d endomicroscopie commercialisée en France. 3.2 Endomicroscopie confocale par minisonde (ECM) Selon le demandeur cet examen est indiqué pour l exploration d une sténose indéterminée des voies biliaires, après les examens de première intention, afin d en identifier la nature. L examen est réalisé au cours d une procédure de CPRE. L endomicroscopie serait également indiquée afin de poser ou de confirmer un diagnostic de cholangiocarcinome. La procédure d ECL est réalisée par le système Cellvizio qui a obtenu le marquage CE en mars 2008 (pour l indication des voies biliaires). Le système est constitué des plusieurs éléments : l'unité de balayage laser opto-électronique (Laser Scanning Unit ou LSU) ; les minisondes confocales, spécifiques par indication (endoscopie par voie haute, endoscopie par voie basse ou Cholangio-Pancréatographie Rétrograde Endoscopique), la minisonde peut être réutilisable 10 à 20 fois selon les modèles ; les logiciels d'acquisition et de contrôle Cellvizio Utilisation de l endomicroscopie en France En France, l ECM est utilisée depuis 2007 pour la caractérisation des SIVB. Selon le demandeur, 25 centres hospitaliers répartis de façon égale entre CHU et cliniques privées sont actuellement équipés et pratiquent régulièrement la technique. Environ 300 procédures d ECL sur des sténoses biliaires indéterminées ont été réalisées en Condition de réalisation Selon la SFED, la procédure d ECL s intègre dans le programme d une unité d endoscopie digestive usuelle, au sein d un service d hépato-gastroentérologie équipé d une salle de CPRE. Le médecin réalisant l acte d ECL doit avoir reçu au préalable une formation spécifique à l utilisation de la technique. Il est souhaitable également qu une information soit délivrée aux équipes médicales et paramédicales lors de l installation et avant la mise en service du dispositif. La décontamination des sondes d ECL est effectuée selon les mêmes procédures que pour l endoscope. Le demandeur précise que la présence d un anatomo-pathologiste en salle d endoscopie n est pas requise. Une discussion ultérieure anatomo-clinique peut-être décidée, le cas échéant comme pour toute donnée endoscopique, sur la base des séquences vidéo enregistrées. 16

17 En revanche, si la procédure endoscopique est réalisée en dehors de la présence d un anesthésiste, il est souhaitable que les locaux soient situés à proximité d un service de réanimation du fait du risque de choc anaphylactique lié à l injection de fluorescéine Déroulement de la procédure d endomicroscopie pour la caractérisation des SIVB l'examen est réalisé sous sédation ou anesthésie générale. Un duodénoscope est introduit par voie orale via l œsophage, l estomac puis le duodénum. Il est ensuite positionné en face de l ampoule de Vater ; si besoin, une papillotomie est réalisée afin de faciliter l accès à la voie biliaire principale ; la voie biliaire principale est cathétérisée à l aide d un cathéter standard ou d un cholangioscope. Un agent de contraste fluoroscopique est injecté dans la voie biliaire principale ; l examen par imagerie fluoroscopique est réalisé permettant d'émettre une première impression endoscopique et fluoroscopique quant à la nature de la lésion. Un examen cholangiopancréatoscopique est éventuellement réalisé dans la (les) voie(s) biliaires, et la sténose est visualisée au niveau macroscopique par voie endoscopique ; la minisonde confocale CholangioFlex est insérée dans le canal opérateur du cholangioscope ou dans la lumière du cathéter et avancé jusqu à ce que la partie distale de la sonde soit visible par fluoroscopie ou par visualisation cholangioscopique directe. Elle est ensuite positionnée en contact direct avec la muqueuse des voies biliaires, au niveau de la lésion, afin d'en obtenir des séquences vidéo ; l imagerie peut être optimisée par l utilisation d un agent de contraste tel que la fluorescéine sodique. Les séquences vidéo microscopiques peuvent être interprétées par le médecin en temps réel, durant la procédure, ou bien juste après l acquisition des séquences, ou encore après la fin de la procédure ; les biopsies ou les prélèvements cytologiques sont effectuées après le retrait de la mini sonde d endomicroscopie Durée de la procédure Selon le demandeur, l analyse du dossier est similaire à celle de l acte endoscopique. La signature d un formulaire par le patient est recommandée (indiquant que le patient a été informé de la procédure et de l injection de fluorescéine) 5. La durée d administration de fluorescéine est estimée à 5-10 minutes. La réalisation de la procédure d ECL proprement dite (mise en place de la sonde, acquisition des séquences vidéo, interprétation en temps réel) est d environ 20 minutes pour les SIVB. Enfin, une relecture ultérieure des séquences vidéo peut être nécessaire (10 à 20 minutes). Au total, la durée additionnelle pour l acte de CPRE varie entre 10 à 30 minutes auxquelles il faut éventuellement ajouter les 10 à 20 minutes de relecture de séquences vidéo a posteriori Complication de l ECL Les complications potentielles de l ECL sont celles liées à l injection de fluorescéine auxquelles viennent s ajouter les complications de la CPRE et ou de la Cholangioscopie (décrites précédemment). L injection de la fluorescéine par voie intraveineuse systémique hors AMM est nécessaire à la réalisation de l acte. Les conditions de réalisation et la dose injectée dans le cadre de l endomicroscopie confocale sont superposables à celles de l angiographie à fluorescence d indication ophtalmologique. 5 Fiche d information de la Société française d'endoscopie digestive disponible sur son site internet. 17

18 4. Questions d évaluation et recherche documentaire 4.1 Questions et critères d évaluation Disposer d un diagnostic de confiance est essentiel Pour les raisons exposées précédemment (difficultés d accès, visualisation indirecte, etc.), les examens d anatomocytopathologie présentent une sensibilité basse, ce qui peut déboucher sur : un surtraitement chez les patients opérables, lorsque des sténoses opérées (car présumées malignes) s avèrent être en réalité d origine bénigne ; un retard dans l initiation du traitement par chimiothérapie chez les patients non opérables qui passe par l obtention de la preuve anatomocytopathologique. Le surtraitement chirurgical pourrait résulter à la fois de patients faux positifs des examens d imagerie ou de patients pour lesquels aucun diagnostic n a pu être établi avec les examens d imagerie de première intention. Dans tous les cas, ces patients ne sont pas des faux positifs de l anatomocytopathologie (la spécificité étant de 100 %). Il s agit de décisions opératoires prises dans un contexte de résultat anatomocytopathologique revenu négatif. Ce dernier, alors qu il s agit d un vrai négatif, est parfois considéré comme un faux négatif lorsqu il existe d autres arguments assez forts en faveur d un cholangiocarcinome, les équipes ayant conscience du manque de sensibilité de la procédure diagnostique anatomocytopathologique. En dépit des performances diagnostiques élevées des examens d imagerie non invasifs et des examens d endoscopie, il subsiste des difficultés dans la prise en charge diagnostiques des SIVB et du cholangiocarcinome. Cela est lié à l incertitude engendrée par la difficulté d obtenir le diagnostic de certitude qu est la preuve anatomocytopathologique. Dans ce contexte l amélioration de la prise en charge diagnostique des SIVB et du cholangiocarcinome passe soit par : le remplacement de l anatomocytopathologie par autre examen présentant une précision diagnostique élevée, il pourrait alors être considéré comme le nouvel examen aboutissant au diagnostic de certitude ; l amélioration de la sensibilité des examens de l anatomocytopathologie Dans la situation actuelle, tout examen pouvant apporter une amélioration du diagnostic de présomption (visualisation ou imagerie) sans pouvoir remplacer l anatomocytopathologie ou augmenter sa sensibilité ne pourra améliorer la prise en charge diagnostique des SIVB et du cholangiocarcinome. Un examen candidat à remplacer l anatomocytopathologie doit être à la fois sensible et spécifique. En effet, l examen devrait avoir une sensibilité suffisante pour détecter plus efficacement les cas de cholangiocarcinome. La valeur prédictive négative de l examen s en retrouvera élevée, lorsque l examen est négatif, les investigations pourront être arrêtées en toute confiance. Par ailleurs, s agissant d un examen de dernière ligne qui devrait aboutir à une prise de décision thérapeutique, il doit être aussi spécifique que les examens d anatomopathologie (environ 100 %), avec un minimum de faux positifs, afin d éviter les surtraitements (chirurgie ou chimiothérapie). L amélioration de la sensibilité de l anatomocytopathologie passe par une facilitation des conditions de réalisation des prélèvements (par guidage visuel ou autre) Place et intérêt potentiel de l endomicroscopie confocale Les analyses conduites dans la partie précédente permettent de dégager un intérêt potentiel de l endomicroscopie en fonction des différentes situations qui peuvent se présenter à l issue du bilan d imagerie non invasif, deux configurations se présentent (Figure 2) : 18

19 le diagnostic n est pas posé, les investigations se poursuivent par des examens d endoscopie afin de déterminer l origine de la sténose. L intérêt ici est de poser un diagnostic de certitude (preuve anatomocytopathologique) ; Le diagnostic de cholangiocarcinome est posé après les examens d imagerie de première intention (CP-IRM, TDM), il s agit de la situation la plus fréquente compte tenu des performances diagnostiques. Il convient alors de distinguer : le patient est opérable et la tumeur résécable : selon les auteurs du Thésaurus National de Cancérologie Digestive, l obtention de la preuve anatomocytopathologique peut être évitée compte tenu du risque d essaimage tumoral. Dans cette situation, il n y a donc pas d indication pour les examens invasifs, dont la CPRE et l endomicroscopie ; le patient n est pas opérable ou la tumeur non résécable, ici l obtention de la preuve anatomocytopathologique est nécessaire avant d envisager un traitement par chimiothérapie. Dans cette situation, les examens invasifs d endoscopie ont comme unique objectif d aboutir à un diagnostic de certitude (anatomocytopathologique) Questions de l évaluation Après analyse des éléments de contexte, deux questions d évaluation ont été identifiées : Question n 1 L endomicroscopie par visualisation directe permet-elle d apporter le diagnostic de certitude en remplacement de d anatomocytopathologie, lorsque l obtention de la preuve anatomocytopathologique est requise? Il s agit de comparer les performances diagnostiques de l ECL en visualisation directe aux performances diagnostiques de l anatomocytopathologie réalisée sur des prélèvements obtenus par CPRE, EE ou cholangioscopie. Le gold standard pour classer les malades et les non malades est le résultat positif de l anatomocytopathologie (sur examen de la pièce opératoire ou sur examen des prélèvements tissulaires) pour les cholangiocarcinomes ou un suivi de 12 mois pour les sténoses bénignes. L impact d un tel remplacement sur la prise en charge des patients (pourcentage de patients opéré à tort, et sur l initiation d une chimiothérapie) doit également être analysé. Question n 2 L endomicroscopie permet-elle d augmenter le rendement des prélèvements effectués pour des examens d anatomocytopathologie classiques sans se substituer à eux (amélioration de la sensibilité de l anatomocytopathologie)? L anatomocytopathologie est considérée comme le diagnostic de certitude. La question posée ici est de savoir si l ajout de l ECL durant une procédure de prélèvements tissulaires permet d améliorer la sensibilité de l anatomocytopathologie. Pour répondre à cette question les chiffres de la sensibilité de l anatomocytopathologie calculée à partir de prélèvements obtenus avec une procédure standard (CPRE, EE ou cholangioscopie) seront comparés aux chiffres de la sensibilité l anatomocytopathologie calculée à partir de prélèvements obtenus avec une procédure standard + ECL. Les performances diagnostiques de l ECL en visualisation directe n apporteront pas d éléments de réponses ici. Comme pour la question n 1, le gold standard est un résultat positif de l anatomocytopathologie (pièce opératoire ou prélèvements) pour les cholangiocarcinome ou un suivi de 12 mois pour les sténoses bénignes. L impact d une amélioration de la sensibilité sur la prise en charge des patients (le pourcentage de patients opéré à tort, et sur l initiation d une chimiothérapie) doit également être analysé. 19

20 Figure 2. Intérêt potentiel de l ECL dans la caractérisation des SIVB 20

21 4.1.4 Champs et critères d évaluation Les critères et champs d évaluation sont présentés ci-dessous selon le formalisme «PICOTS», pour chacune des deux questions d évaluation. Question 1 : l ECL par visualisation directe permet-elle d apporter le diagnostic de certitude en remplacement de d anatomocytopathologie? Patients Intervention Deux populations différentes : population n 1 : poursuite des investigations pour déterminer la nature d une sténose chez un sujet ayant subis des examens d imagerie (TDM, CP-IRM) n ayant pas permis d établir l origine de la sténose ; population n 2 : recherche du diagnostic de certitude d un cholangiocarcinome dont le diagnostic a été posé par les examens d imagerie Endomicroscopie confocale par laser réalisée au décours d une CPRE ou d une cholangioscopie Gold standard : Comparateurs cholangiocarcinome : résultat de l anatomocytopathologique de la pièce de résection si chirurgie ou d une anatomocytopathologie (si pas de chirurgie) ; sténoses bénignes : suivi sur 12 mois, ou pièce opératoire (patients opérés à tort) Comparateur : le résultat de l anatomocytopathologie obtenu par : CPRE seule ; EE ; Cholangioscopie. Performances diagnostiques Comparaison des performances diagnostiques «per patient» (sensibilité, spécificité, VPN, VPP) de l ECL en visualisation directe comparées aux performances diagnostiques de l anatomocytopathologie (prélèvements effectués par CPRE, EUS-FNA, ou cholangioscopie) Utilité clinique Critères de jugement Estimation de l impact du remplacement de l anatomopathologie pour l obtention du diagnostic de certitude : surtraitement chirurgical (patients opérés à tort) ; initiation rapide des traitements palliatifs ; le recours à plusieurs examens invasifs. Reproductibilité Instrument de mesure (constitution des images), observateurs (interprétation d une même image), conditions expérimentales d utilisation Acceptabilité validité externe (taux de refus et de succès de la procédure) ; satisfaction des patients et des endoscopistes ; capacité de diffusion de la technique (endoscopistes non experts, courbe d apprentissage). Sécurité Effets indésirables spécifiques à la procédure d ECL impliquant un traitement ou une intervention spécifique, effets indésirables non spécifiques 21

22 Temps Schéma d études cholangiocarcinome : suivi jusqu à l obtention des résultats de l anatomocytopathologie de la pièce opératoire, ou jusqu à l initiation du traitement palliatif ; sténoses bénignes : suivi d au moins de 12 mois. Etudes comparatives, en parallèle ou en cross-over (avec deux évaluateurs différents) Pour la population n 2 (cf. ci-dessus), études conduites en aveugle Question 2 : l ECL permet-elle d augmenter le rendement des prélèvements effectués pour des examens anatomocytopathologique classiques sans se substituer à eux (amélioration de la sensibilité de l anatomocytopathologie)? Patients Intervention Deux populations différentes : population n 1 : poursuite des investigations pour déterminer la nature d une sténose chez un sujet ayant subis des examens d imagerie (TDM, CP-IRM) n ayant pas permis d établir l origine de la sténose ; population n 2 : recherche du diagnostic de certitude d un cholangiocarcinome dont le diagnostic a été posé par les examens d imagerie Endomicroscopie confocale par laser réalisée au décours d une CPRE ou d une cholangioscopie Gold standard : Comparateurs cholangiocarcinome: résultat de l anatomocytopathologique de la pièce de résection si chirurgie ou d une anatomocytopathologie (si pas de chirurgie) ; sténoses bénignes: suivi sur au moins 12 mois ou pièce opératoire (patients opérés à tort). Comparateur : le résultat de l anatomocytopathologie seule obtenu par : CPRE seule ; EE ; Cholangioscopie. Performances diagnostiques Apport de l ECL dans l amélioration des performances diagnostiques (sensibilité, spécificité, VPN, VPP) de l anatomopathologie Utilité clinique Critères de jugement Estimation de l impact d amélioration de la sensibilité de l anatomopathologie pour l obtention du diagnostic de certitude : surtraitement chirurgical (patients opérés à tort) ; initiation rapide des traitements palliatifs ; le recours à plusieurs examens invasifs. Reproductibilité Instrument de mesure (constitution des images), observateurs (interprétation d une même image), conditions expérimentales d utilisation. Acceptabilité validité externe (taux de refus et de succès de la procédure) ; satisfaction des patients et des endoscopistes ; 22