COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 5 septembre 2012

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 5 septembre 2012 VIRAFERONPEG 100 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli B/1 (CIP : ) B/4 (CIP : ) VIRAFERONPEG 120 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli B/1 (CIP : ) B/4 (CIP : ) VIRAFERONPEG 150 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli B/1 (CIP : ) B/4 (CIP : ) VIRAFERONPEG 50 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable B/1 (CIP : ) B/4 (CIP : ) VIRAFERONPEG 50 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli B/1 (CIP : ) B/4 (CIP : ) VIRAFERONPEG 80 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli B/1 (CIP : ) B/4 (CIP : ) Laboratoire MSD FRANCE peginterféron alfa-2b ATC : L03AB10 (interféron) Liste I Médicaments soumis à une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie. Renouvellement non restreint. Dates des AMM (procédure centralisée) : VIRAFERONPEG, 50 µg en flacon : 29 mai 2000 VIRAFERONPEG 50 µg 80 µg 100 µg 120 µg 150 µg, en stylo pré-rempli : 6 février 2002 Rectificatif d AMM du 30/03/2012 (extension trithérapie) Motif de la demande : Renouvellement d'inscription Sécurité Sociale Direction de l évaluation médicale, économique et de santé publique. 1/8

2 Caractéristiques du médicament Indications thérapeutiques - Adultes (trithérapie) «VIRAFERONPEG en association avec la ribavirine et le bocéprévir (trithérapie) est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique de génotype 1 chez les patients adultes (âgés de 18 ans et plus) avec une maladie hépatique compensée, non préalablement traités ou en cas d'échec à un précédent traitement. Se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine et du bocéprévir lorsque VIRAFERONPEG est utilisé en association avec ces médicaments». - Adultes (bithérapie et monothérapie) «VIRAFERONPEG est indiqué dans le traitement des patients adultes (âgés de 18 ans et plus) atteints d'hépatite C chronique ayant un ARN du virus de l hépatite C positif (ARN-VHC), y compris les patients ayant une cirrhose compensée et/ou co-infectés avec une infection VIH cliniquement stable. VIRAFERONPEG en association avec la ribavirine (bithérapie) est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique non préalablement traités y compris les patients co-infectés avec une infection VIH cliniquement stable et chez les patients adultes en cas d échec à un précédent traitement par interféron alpha (pégylé ou non-pégylé) et ribavirine en traitement combiné ou par interféron alpha en monothérapie. L interféron en monothérapie, dont VIRAFERONPEG, est indiqué principalement en cas d intolérance ou de contre-indication à la ribavirine. Se reporter au RCP de la ribavirine lorsque VIRAFERONPEG est utilisé en association avec la ribavirine». - Population pédiatrique (bithérapie) «VIRAFERONPEG est indiqué, en association avec la ribavirine, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus et des adolescents, atteints d hépatite C chronique, non préalablement traités, en l absence de décompensation hépatique, et ayant un ARN-VHC positif. Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l âge adulte, il est important de tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué une inhibition de la croissance. La réversibilité de l inhibition de la croissance n est pas certaine. La décision de traiter doit être prise au cas par cas. Se reporter au RCP de la ribavirine gélules ou solution buvable lorsque VIRAFERONPEG est utilisé en association avec la ribavirine». Posologie : cf.rcp Données d utilisation Données de prescription Selon les données IMS (CMA février 2012), les spécialités VIRAFERONPEG ont fait l objet de 5000 prescriptions. Le faible nombre de prescription ne permet pas l analyse qualitative des données. 2/8

3 Etude post-inscription (étude ADEQUATION) Contexte Une étude post-inscription a été demandée par le CEPS dans l avenant du 17/10/02, afin de répondre aux objectifs suivants : - description de la population rejointe, du motif de prescription, des traitements antérieurs et associés, de la durée de traitement et du devenir des malades ; - mesure de l'impact réel sur : morbidité, mortalité, pronostic par le biais éventuel d'une étude de cohorte ; - mesure de l'impact de l'inscription au remboursement de ce médicament sur la consommation de soins. Afin de répondre à cette demande, le laboratoire a mis en place une étude post-inscription (étude ADEQUATION) dont le protocole, validé par le groupe ISP en 2005, prévoyait d inclure 700 patients traités par VIRAFERONPEG suivis pendant 72 semaines. L objectif principal était d évaluer le pourcentage de patients traités selon les recommandations de la Conférence de consensus française de Les informations étaient collectées à l inclusion puis aux semaines 12, 24, 36, et 48 et vers la 24ème semaine après l arrêt du traitement. Deux sous-groupes de patients ont été analysés en fonction du traitement entrepris (curatif ou d entretien ). Les résultats intermédiaires de cette étude portant sur 669 patients avaient été inclus dans l avis de la Commission du 17/09/08. Ce rapport concerne les résultats définitifs de l étude. Principaux résultats Au total, 789 patients ont été inclus dans l étude et 781 ont été analysés. Le nombre de patients suivis en fonction des semaines a été le suivant : 691 (88,5%) à S12 ; 601 (77,0%) à S24 ; 348 (44,6%) à S36 et 278 (35,6%) à S48. Il y a eu 52 patients perdus de vue ou ayant arrêté prématurément leur traitement. La population totale des patients analysés a été divisée en deux sous-groupes : les patients ayant été traités en curatif (n=690) et ceux ayant été traités en entretien (n=84). La plupart des analyses ci-dessous portent sur les patients traités seulement en curatif, sauf spécifié. Les patients inclus étaient des hommes dans 63,2% des cas, âgés en moyenne de 46 ans et des femmes dans 37,8% des cas, âgées en moyenne de 52 ans. Les génotypes les plus souvent rencontrés étaient le génotype 1 (52,3% des cas), le génotype 3 (27,1%) et le génotype 2 (11,7%). Les génotypes 4 (7,5%) et 5 (0,4%) étaient faiblement représentés. Les modes de contamination les plus souvent rapportés étaient la toxicomanie (37,5%) et la transfusion sanguine (23,6%) et inconnus dans 31,5% des cas. A l inclusion, les transaminases étaient élevées chez 86,1% des patients (ce qui était un des critères de l indication de l AMM). Une PCR a été réalisée dans 99,9% des cas. La charge virale (CV) médiane était de UI/ml (supérieure à UI/ml chez 58,5% des patients). Une co-infection par le VIH était retrouvée dans 6% des cas et par le VHB dans moins de 1% des cas. Une ponction biopsie hépatique a été réalisée pour 44,8% des patients, le dosage des marqueurs sériques pour 61,3% des patients et l élastométrie pour 28,4% des patients (58 patients n ont eu aucun examen). Dans 22,8% des cas, la PBH a été réalisée seule, dans 32,4% des cas les marqueurs sériques ont été réalisés seuls et dans 32,4% des cas, plusieurs examens ont été prescrits. Le score METAVIR a montré une répartition relativement homogène de l activité nécroticoinflammatoire entre les scores A1 (31,9%), A2 (33,2%) et A3 (30,9%). Le score de fibrose a été largement en faveur des fibroses modérées à sévères ( F2), qui concernent 68,2% des patients et près d un quart (22,7%) des patients étaient au stade F4 (contre 10% en moyenne dans les essais cliniques). Plus des deux tiers des patients inclus n ont jamais été traités auparavant pour leur hépatite C. Les 185 patients ayant déjà été traités avaient reçu une bithérapie pégylée (60,1%) ou non pégylée (6%) ; une monothérapie non pegylée (24%) ou pegylée (8,2%). Un traitement par ribavirine seule avait été prescrit dans 1,6% des cas. Les résultats obtenus avec le dernier 3/8

4 traitement montrent que ces patients étaitent non répondeurs ( 44,3%) ou rechuteurs (49,7%) ; et pour 11 patients (5,9%), ces résultats étaient manquants. Les principaux médicaments associés étaient les antidépresseurs (30,2%). Les durées de traitement prévues ont été, pour les génotypes 2 et 3, de 24 semaines dans 78,0% des cas (recommandations de l AMM), de 48 semaines dans 17,5% des cas ou d une autre durée dans 4,5% des cas. Pour le génotype 1, la durée prévue de traitement a été de 48 semaines (conformément aux recommandations de l AMM) dans 92,8% des cas, de 24 semaines dans 2,9% des cas et autre dans 4,3% des cas. Parmi les traitements mis en place, la bithérapie a été instaurée chez la quasi-totalité des patients inclus (n=689). La posologie de Viraferonpeg a été de 1,47 µg/kg/semaine en moyenne et celle de ribavirine de 825 +/- 98 (chez les moins de 65 kg), de 981 +/- 136 (chez les patients de 65 à 85 kg) et de /- 115 (chez ceux de plus de 85 kg), ce qui est conforme au RCP. A l inverse, pour les traitements d entretien, c est une monothérapie qui a été le plus souvent instituée (70,2% des cas). A 12 semaines, les informations relatives à 618 patients ont été recueillies (618/781, soit 79,1% de la cohorte initiale). Au cours de ces 12 semaines, le traitement a été modifié dans 23,6% des cas (n=146), la posologie ayant le plus souvent été diminuée suite à une anomalie biologique, une anémie, une perte de poids. Le traitement a été arrêté définitivement dans 8,4% des cas (n=52) ; il s agissait de ribavirine associée à Virageronpeg dans 5,7% des cas et ribavirine seule dans 2,8% des cas. Au total, entre les semaines 12 et 48, 42 patients ont arrêté prématurément le traitement (22 patients à S12, 11 à S24, 4 à S36 et 5 à S48), surtout sur souhait du patient. Dans 3 cas (2 à S12 et 1 à S24), l arrêt était lié à un événement indésirable grave et dans 1 cas à un décès. A la semaine post 24 après la fin du traitement, 36,4% (analyse ITT) des patients ont eu une réponse virologique soutenue (RVS), soit 51,5% pour les génotypes 2-3 et 26,7% pour les génotypes 1-4. Concernant les arrêts de traitement entre S12 et S48, 436 patients (63,2%) ont arrêté définitivement leur traitement : pour 62%, il s agissait de la fin prévue de leur traitement, 19% ont arrêté sur critère virologique, 13% pour intolérance et 14% pour une autre raison. Concernant l adéquation avec les recommandations de la conférence de consensus de 2002, 99,9% des patients présentaient à l inclusion au moins 1 des critères recommandés. Concernant les bilans préthérapeutiques réalisés, 15% des patients ont bénéficié de tous les examens thérapeutiques recommandés (49% sans prendre en compte le test de grossesse et l uricémie). Le profil du traitement prescrit (prévu à J0) est optimal dans 70% des cas (durée prévue optimale dans 88% des cas et combinaison optimale dans 60% des cas). La surveillance virologique a été la suivante : PCR réalisée ou prescrite à S12 pour G1 : 97% PCR réalisée à la fin du traitement : 49% PCR réalisée en post 24 : 61% PCR réalisée à la fin du traitement + en post 24 : 50% Le faible taux de réalisation de la PCR est peut être le fait de résultats non reportés dans le cahier d observation et non pas l absence de réalisation de cet examen. Le mode de recueil des données défini par le protocole ne permettait pas de lever complètement cette incertitude. Au total, seuls 10% des patients ont été en adéquation avec au moins 3 des 4 axes de la Conférence de consensus (profil des patients traités, bilan préthérapeutiques réalisés, profil du traitement prescrit et surveillance virologique). Ce pourcentage a été de 30%, si l on ne tient pas compte de l uricémie et du test de grossesse. Le protocole ne prévoyait pas le recueil des résultats de suivi des transaminases et de suivi histologique (le cas échéant), comme recommandé par la conférence de consensus pour le quatrième axe (surveillance du patient). Seul le suivi virologique a été programmé durant l étude. L adéquation avec le quatrième axe n a pas pu être mesurée. 4/8

5 Durant l étude, des événements indésirables (EI) ont été rapportés chez 73 patients pour au total, 105 EI graves et 4 EI non graves. Parmi les cas d EI graves, le traitement a été mis en cause dans 70% des cas. Il s agissait de Viraferonpeg seul dans 25% des cas, de l association Viraferonpeg + Ribavirine dans 44% des cas et de la ribavirine seule dans 1% des cas. Le EI les plus souvent reportés ont été des troubles psychiatriques (23%, dont dépression 8%, hallucinations 3% et suicide 3%), des troubles hématologiques (15%, dont anémie 6%), des troubles respiratoires (9%, dont hémoptysies 2%) et des troubles gastro-intestinaux (7%, dont hémorragies 4%). A la suite de ces EI graves, un arrêt définitif (60% des cas) ou temporaire (5%) a été décidé dans 27% des cas, aucune modification de traitement n a été mise en place et dans 10% des cas, aucune décision n a été prise car l EI grave est intervenu en post-traitement. Par ailleurs, 7 (0,91%) décès ont été rapportés et le traitement a été mis en cause dans 3 cas (tous sous bithérapie). Conclusion Cette étude post-inscription a permis de répondre de manière satisfaisante aux questions relatives à la description de la population rejointe et à l évolution clinique des patients, en soulignant les différents aspects de la prise en charge qui pourraient être améliorés. Concernant Viraferonpeg, les conditions d utilisation (posologie en particulier) semblent bien respectées. Les résultats en termes de réponse virologique sont en accord avec les données actuelles. Les résultats en termes de réponse virologique soutenue sont inférieurs à ceux des essais cliniques et ceci est probablement lié, au moins en partie, à la différence entre la population des essais et la population rejointe, notamment en termes de sévérité de l atteinte hépatique. Les problèmes de tolérance rapportés (EI graves notamment), fréquents et ayant conduits à des arrêts de traitement ou à une adaptation posologique, sont des effets connus et déjà répertoriés dans le RCP. En revanche, l analyse du respect des recommandations de la conférence de consensus de 2002 montre que la prise en charge de ces patients pourrait être optimisée, notamment sur le bilan préthérapeutique et la surveillance biologique effectuée lors du suivi. Actualisation des données cliniques En bithérapie avec la ribavirine dans le traitement de l hépatite C chronique chez les adultes, les enfants âgés de 3 ans et plus et les adolescents. Depuis le dernier avis de renouvellement d inscription (Avis de la CT du 17/09/2008), les spécialités VIRAFERONPEG on fait l objet de plusieurs rectificatifs d AMM examinés par la Commission de la transparence : Avis de la CT du 16 juillet 2008 Modification du RCP (rectificatif d AMM : 13 juin 2007) concernant l utilisation chez les patients adultes co-infectés VHC/VIH. Avis de la CT du 10 décembre 2008 Modification du RCP (rectificatifs d AMM du 10 juillet 2008) concernant l utilisation chez les patients adultes atteints d hépatite C chronique, en cas d échec à un précédent traitement par interféron alpha (pégylé ou non pégylé) et ribavirine en bithérapie ou par interféron alpha en monothérapie. Avis de la CT du 30 juin 2010 Modification de RCP (rectificatif d AMM du 12 novembre 2009) concernant l utilisation chez les enfants âgés de 3 ans et plus, et les adolescents atteints d hépatite C chronique en bithérapie avec REBETOL. 5/8

6 En Trithérapie avec la ribavirine et le bocéprévir dans le traitement des patients adultes (âgés de 18 ans et plus) atteints d'hépatite C chronique de génotype 1 avec une maladie hépatique compensée, non préalablement traités ou en échec à un précédent traitement. Cette extension d indication a été examinée par la Commission lors de la demande d inscription de la spécialité VICTRELIS 200 mg, gélules (cf. Avis de la CT du 14 décembre 2011 relatif à VICTRELIS). Etudes cliniques Les données présentées sont celles issues des études pivotales ayant supportées les extensions d indication et des analyses complémentaires de ces études. Il s agit notamment : CHEZ LES PATIENTS ADULTES MONO-INFECTES PAR LE VHC o L étude comparative (étude IDEAL) 1,2 des deux bithérapies pégylées disponibles (PEG-IFN α- 2b/ribavirine et PEG-IFN α-2a/ribavirine), ayant montré : - une réponse virologique soutenue (RVS) similaire entre les deux bithérapies : 39,8% pour le PEG-IFN α-2b/ribavirine et 40,9% pour le PEG-IFN α-2a/ribavirine; - un pourcentage de rechute de 23,5% chez les patients ayant reçu PEG-IFN α- 2b/ribavirine et de 31,5% chez les patients ayant reçu PEG-IFN α-2a/ribavirine ; - et un profil de tolérance similaire entre les deux bithérapies. Les données complémentaires de cette étude 3 ont permis l identification de facteurs prédictifs de réponse, notamment le polymorphisme à l interleukine 28B (IL28B). Ces données ne sont pas de nature à modifier les conclusions précédentes de la Commission sur cette étude. Des données de suivi de patients avec réponse virologique soutenue ont montré le maintien de l éradication virale à long terme ( 5 ans) après un traitement par la bithérapie PEG-IFN α-2b en association à la ribavirine (données incluses dans le RCP : modification de RCP du 21 février 2008). o Dans le cadre d un traitement par trithérapie 4 chez les patients naïfs de génotype 1, l étude SPRINT2 évaluant l association PEG-IFN α-2b/ribavirine + bocéprévir, une des deux antiprotéases du VHC, a montré un gain absolu en termes de RVS de l ordre de 25% à 28% par rapport à la bithérapie PEG-IFN α-2b/ribavirine seule. En termes de tolérance, l ajout du bocéprévir au PEG-IFN/ribavirine a été associé à une augmentation des événements indésirables (EI) graves et des arrêts de traitements pour EI, en particulier chez les patients préalablement traités. Les EI les plus fréquemment rapportés dans les groupes trithérapie (bocéprévir/peg-ifn/ribavirine) ont été de même nature (fatigue, anémie, nausées et céphalées) que ceux habituellement rencontrés lors d un traitement par bithérapie (PEG-IFN/ribavirine) à l exception de la dysgueusie. 1 Mc Hutchison JG, Lawitz EJ, Shiffman ML et al. Interféron pégylé alfa-2b ou alfa-2a en association avec la ribavirine dans le traitement de l infection par le virus de l hépatite C. NEJM 2009 ;361 : Mc Hutchison JG, Sulkowski M. Scientific rationale and study design of the individualized dosing efficacy vs flat dosing to assess optimal pegylated interferon therapy (IDEAL) trial: determining optimal dosing in patients with genotype 1 chronic hepatitis C. J Viral Hepatitis 2008;15: Thompson AJ et al. Interleukin-28B Polymorphism Improves Viral Kinetics and Is the Strongest Pretreatment Predictor of Sustained Virologic Response in Genotype 1 Hepatitis C Virus. Gastroenterology 2010;139: Cf avis de la Commission de la transparence du 14 décembre 2011 relatif à VICTRELIS. Disponible sur 6/8

7 CHEZ LES PATIENTS ADULTES CO-INFECTES VHC-VIH Trois analyses complémentaires 5,6,7 de l étude pivotale RIBAVIC, évaluée par la Commission de la transparence lors de l extension d indication, ont montré qu il existe : - un risque accru d anémie en cas d utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine. - un risque augmenté de toxicité mitochondriale en cas d utilisation concomitante de ribavirine et de didanosine Aussi, dans le cas où un traitement contre le VIH devrait être administré de manière simultanée à la bithérapie, le choix d un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse, entraînant peu de toxicité mitochondriale, devra être privilégié. Par ailleurs, une étude comparative 8, ouverte, ayant comparé les 2 bithérapies pégylées, a été publiée depuis la dernière réévaluation. Les auteurs ont conclu à une efficacité et une tolérance comparables entre les deux interférons pégylés α-2a et α -2b en association à la ribavirine dans cette population. LORS DU RETRAITEMENT DES PATIENTS ADULTES APRES ECHEC A UN TRAITEMENT PREALABLE o o Publication des résultats de l étude EPIC 9, (évaluée par la Commission de la transparence) ayant montré l efficacité de la bithérapie PEG-IFN α-2b/ribavirine chez des patients en échec à une bithérapie par un interféron α (pégylé ou non) associé à la ribavirine. Le génotype du VHC, la charge virale à l inclusion et le stade METAVIR de fibrose ont été identifiés comme étant des facteurs prédictifs de RVS (cf. RCP). Dans le cadre d un traitement par trithérapie 4 chez les patients rechuteurs/non répondeurs partiels de génotype 1, les résultats de l étude RESPOND2 ont montré un gain absolu en termes de RVS de l ordre de 40% avec l adjonction du bocéprévir à la bithérapie PEG-IFN α- 2b/ribavirine par rapport à cette bithérapie seule. CHEZ LES ENFANTS >3 ANS Depuis l évaluation de l extension d indication par la Commission de la Transparence, les données d efficacité et de tolérance de l étude pivotale ont été publiées 10. Cette étude a montré que : - tout génotype confondu, le traitement par bithérapie PEG-IFN α-2b/ribavirine permettait d atteindre une RVS globale de 65% avec un taux de rechute de 12%. - chez les enfants infectés par le VHC de génotype G2 ou G3, la RVS était atteinte chez 90% des patients. - le profil de tolérance était similaire à celui de l adulte avec cependant, une spécificité pédiatrique concernant le retard de croissance. La majorité des EI était d intensité légère à modérée. Aucun EIG ou décès n a été observé. 5 Bani-Sadr F, Goderel I, et al. Risk factors for anaemia in human immunodeficiency virus/hepatitis C virus-coinfected patients treated with interferon plus ribavirin. Journal of Viral Hepatitis 2007;14: Bani-Sadr F, Lapidus N et al. Progression of Fibrosis in HIV and Hepatitis C Virus Coinfected Patients Treated with Interferon plus Ribavirin-Based Therapy: Analysis of Risk Factors. Clinical Infectious Diseases 2008;46: Cacoub P, Carrat F, Bédossa P, Lambert J, Pénaranda G, Pol S, Halfon P. Insulin resistance impairs sustained virological response rate to pegylated interferon plus ribavirin in HIV-hepatitis C virus-coinfected patients : HOMAVIC- ARNS HC02 study. Antiviral Therapy 2009;14: Laguno M., Cifuentes C., et al. Randomized trial comparing pegylated interferon α-2b versus pegylated interferon α- 2a, both plus ribavirin, to treat chronic hepatitis C in human immunodeficiency virus patients. Hepatology 2009, 49: Poynard T et al. Peginterferon α-2b and Ribavirin: Effective in Patients With Hepatitis C Who Failed Interferon alfa/ribavirin Therapy. Gastroenterology 2009;136: Wirth S, Ribes-Koninckx C, Calzado MA et al. High sustained virologic response rates in children with chronic hepatitis C receiving peginterferon α-2b plus ribavirin. J Hepatol 2010; 52: /8

8 COMPARAISONS indirectes des deux bithérapies pégylées Le laboratoire a présenté 2 méta-analyses publiées dans la littérature 11,12, dont les résultats ne sont pas de nature à modifier les conclusions des avis précédents. Données de pharmacovigilance Les données disponibles (PSUR couvrant la période du 25 juillet 2009 au 24 juillet 2010), ne modifient pas le profil de tolérance connu des spécialités VIRAFERONPEG (cf. RCP). Par ailleurs, les données acquises de la science sur le VHC et ses modalités de prise en charge ont été prises en compte 13. L arrivée des nouvelles molécules à action directe (inhibiteurs de protéase du VHC : bocéprévir et télaprévir) 14,15 a modifié la stratégie de prise en charge des patients infectés par le VHC de génotype 1. Dans cette population, une trithérapie (peginterféron + ribavirine + inhibiteur de protéase) constituerait une nouvelle modalité thérapeutique adaptée à certains profils de patients non préalablement traités et devrait représenter le traitement de référence chez certains patients en échec à la bithérapie (peginterféron + ribavirine). Au total, les données disponibles ne sont pas de nature à modifier l appréciation du service médical rendu par rapport aux avis précédents de la Commission de la transparence. Réévaluation du service médical rendu La gravité de l hépatite C est liée à son passage fréquent à la chronicité qui peut entraîner à long terme cirrhose, insuffisance hépatocellulaire et carcinome hépatocellulaire. La co-infection VHC- VIH est associée à une sévérité accrue des lésions histologiques hépatiques et à une évolution plus fréquente et plus rapide vers la cirrhose. Chez l enfant, l évolution de la maladie n est pas superposable à celle de l adulte, le délai de progression est plus long. L infection par le VHC est rare chez l enfant et généralement asymptomatique. Ces spécialités entrent dans le cadre d un traitement à visée curative. Conformément à l AMM, il s agit d un traitement de première intention soit en bithérapie avec la ribavirine, soit en trithérapie avec la ribavirine et un inhibiteur de protéase (bocéprévir), soit en monothérapie en cas d intolérance ou de contre-indication à la ribavirine. Le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités est moyen dans les indications de l AMM. Il existe peu d alternatives thérapeutiques. Le service médical rendu par ces spécialités : - reste important en bithérapie (avec la ribavirine) et en monothérapie. - est important en trithérapie (en association à la ribavirine et au bocéprévir). Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans les indications et aux posologies de l AMM. Conditionnements : Ils sont adaptés aux conditions de prescription Taux de remboursement : 65 % 11 Awad T, Thorlund K, et al. Peginterferon alpha-2a is associated with higher sustained virological responsethan peginterferon α-2b in chronic hepatitis C : Systematic review of randomized trials Hepatology 2010;51: Druyts E, Mills EJ, Nachega J et al. Differences in clinical outcomes among hepatitis C genotype 1-infected patients treated with peginterferon alpha-2a or peginterferon alpha-2b plus ribavirin: a meta-analysis. Clin Exp Gastroenterol 2012;5: AFEF. Prise de position de l'association Française pour l'etude du Foie (AFEF) sur les trithérapies (Peg-IFN + ribavirine + inhibiteur de protéase) dans la prise en charge des malades atteints d'hépatite chronique C. 30 novembre Disponible sur : 14 Cf avis de la Commission de la transparence du 14 décembre 2011 relatif à VICTRELIS (bocéprévir). Disponible sur 15 Cf avis de la Commission de la transparence du 14 décembre 2011 relatif à INCIVO (télaprévir). Disponible sur 8/8

9 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 30 juin 2010 VIRAFERONPEG 50 µg/ 0.5 ml, poudre et solvant pour solution injectable B/1 : code CIP B/4 : code CIP VIRAFERONPEG, stylo pré-rempli de 50 µg B/1 : code CIP B/4 : code CIP VIRAFERONPEG, stylo pré-rempli de 80 µg B/1 : code CIP B/4 : code CIP VIRAFERONPEG, stylo pré-rempli de 100 µg B/1 : code CIP B/4 : code CIP VIRAFERONPEG, stylo pré-rempli de 120 µg B/1 : code CIP B/4 : code CIP VIRAFERONPEG, stylo pré-rempli de 150 µg B/1 : code CIP B/4 : code CIP Laboratoire SCHERING-PLOUGH Peginterféron alfa 2b Liste I Médicaments soumis à une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie. Renouvellement non restreint. Date de l'amm initiale (monothérapie) : 29 mai 2000 Date du dernier rectificatif d AMM (extension d indication) : 12 novembre 2009 Motif de la demande : extension d indication dans le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents atteints d hépatite C chronique, non préalablement traités, en l absence de décompensation hépatique, et ayant un ARN-VHC positif. Direction de l Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1

10 1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif Interféron alfa 2b 1.2. Indications (Rappel et extension d indication) Rappel : «Patients adultes ViraferonPeg est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d hépatite C chronique ayant un ARN-VHC positif, y compris les patients ayant une cirrhose compensée et/ou les patients co-infectés avec une infection VIH cliniquement stable. La meilleure façon d utiliser ViraferonPeg dans cette indication est de l associer à la ribavirine. Cette association est indiquée chez les patients naïfs y compris les patients co-infectés avec une infection VIH stable et chez les patients en cas d échec à un précédent traitement par interféron alpha (pégylé ou non pégylé) et ribavirine en bithérapie ou par interféron alpha en monothérapie (voir rubrique 5.1). L interféron en monothérapie, dont ViraferonPeg, est indiqué principalement en cas d intolérance ou de contre-indication à la ribavirine. Extension de l indication : Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents : ViraferonPeg est indiqué, en association avec la ribavirine, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus et des adolescents, atteints d hépatite C chronique, non préalablement traités, en l absence de décompensation hépatique, et ayant un ARN- VHC positif. Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l âge adulte, il est important de tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance. La réversibilité de l inhibition de la croissance n est pas certaine. La décision de traiter doit être prise au cas par cas (voir rubrique 4.4 du Résumé des Caractéristiques du Produit : RCP). Se reporter également au RCP de la ribavirine gélules ou solution buvable lorsque ViraferonPeg est utilisé en association avec la ribavirine.» 1.3. Posologie (dans l extension d indication) «Chez l enfant et l adolescent, la posologie est déterminée en fonction de la surface corporelle pour ViraferonPeg et en fonction du poids pour la ribavirine. La posologie de ViraferonPeg recommandée est de 60 µg/m²/semaine en sous cutané en association avec la ribavirine à 15 mg/kg/jour par voie orale en deux prises au moment des repas (matin et soir). Durée du traitement - Génotype 1 : La durée recommandée de traitement est de 1 an. Par extrapolation des données cliniques sur l association avec l interféron non pégylé dans la population pédiatrique (valeur prédictive négative de 96 % pour l association interféron alfa-2b/ribavirine), les patients qui n ont pas eu de réponse virologique à la 12 ème semaine de traitement ont très peu de chance de devenir des répondeurs avec une réponse virologique prolongée. Il est donc recommandé d interrompre le traitement des enfants et adolescents recevant l association ViraferonPeg/ribavirine si la diminution de l ARN-VHC à la 12 ème semaine est < 2 log10 par rapport à la valeur d avant traitement ou si l ARN-VHC est détectable à la 24 ème semaine de traitement. 2

11 - Génotype 2 ou 3 : La durée recommandée de traitement est 24 semaines. - Génotype 4 : Seuls 5 enfants et adolescents de génotype 4 ont été traités dans l essai clinique ViraferonPeg/ribavirine. La durée de traitement recommandée est de 1 an. Il est recommandé d interrompre le traitement des enfants et adolescents recevant l association ViraferonPeg/ribavirine si la diminution de l ARN-VHC à la 12 ème semaine est < 2 log10 par rapport à la valeur d avant traitement ou si l ARN- VHC est détectable à la 24 ème semaine de traitement». Précaution d emploi (extrait RCP): «Croissance et développement (enfants et adolescents) : Au cours de la thérapie durant jusqu à 48 semaines chez les patients âgés de 3 à 17 ans, la perte de poids et l inhibition de la croissance étaient fréquents (voir rubriques 4.8 et 5.1 du RCP). Les données à plus long terme disponibles chez les enfants ayant reçu le traitement combiné par interféron non pégylé/ribavirine montrent également un retard substantiel de croissance (diminution > 15 percentiles du percentile de la taille par rapport à la valeur de base) chez 21 % des enfants bien que le traitement ait été arrêté depuis plus de 5 ans. Evaluation au cas par cas du rapport bénéfices/risques chez l enfant : Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des données de sécurité issues des études cliniques réalisées chez les enfants et les adolescents (voir rubriques 4.8 et 5.1 du RCP). Il est important de garder à l esprit que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance dont la réversibilité n est pas certaine. Ce risque doit être évalué au regard des caractéristiques de la maladie de l enfant, tels que les signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), des co-morbidités qui pourraient affecter négativement la progression de la maladie (comme la co-infection par le VIH) ainsi que des facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC et charge virale). Dans la mesure du possible, l enfant doit être traité après le pic de croissance pubertaire afin de réduire le risque d inhibition de la croissance. Il n y a pas de données concernant les effets à long terme sur la maturation sexuelle.» 2 MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC L L03 L03AB L03AB10 : antinéoplasiques et immunomodulateurs : immunostimulants : interférons : peginterféron alfa-2b 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Médicaments de comparaison (dans le traitement de l Hépatite C chronique chez les enfants âgés de 3 ans et plus et les adolescents) INTRONA 10 MUI flacon - 18 MUI stylo pré rempli et flacon - 30 MUI stylo pré rempli 60 MUI stylo pré rempli 3

12 3 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES Le dossier comporte notamment une étude clinique de phase III non comparative (étude P02538) chez des enfants de 3 ans et plus et des adolescents Efficacité Etude P02538 Etude non comparative multicentrique de phase III, évaluant l efficacité et la tolérance de la combinaison interféron pégylé alpha 2b associé à la ribavirine chez 107 enfants de 3 ans et plus (N=67) et adolescents (N=40) non préalablement traités ayant une hépatite C chronique non décompensée confirmée par biopsie hépatique et un ARN-VHC détectable. Critères d inclusion - patients de 3 à 16 ans < 90 kg - anticorps anti HCV ou ARN VHC depuis plus de 6 mois - biopsie hépatique témoignant d une activité fibrosique et/ou anti-inflammatoire Critères de non-inclusion - ALT > 10 x limite supérieure à la normale - maladie hépatique décompensée - co-infection VHB/HIV - diabète sucré insulinodépendant ou diabète sucré non insulinodépendant mal contrôlé - troubles psychiatriques préexistants Traitement à l étude PEG interféron alpha 2b 60 µg/m² en une injection SC hebdomadaire associé à la ribavirine 15 mg/kg/jour en deux prises quotidiennes (max 1200 mg/jour) pendant 24 ou 48 semaines avec un suivi 24 semaines après l arrêt du traitement Schéma de l étude : Génotype 3 ( UI/ml) (n=3), Génotype 1 (n=72), Génotype 4 (n=5) Génotype 3 (< UI/ml n=(12), Génotype 2 n=15 A S12 : ARN-VHC détectable Diminution < 2log10 A S12 : ARN-VHC détectable Diminution > 2log10 A S12 : ARN-VHC indétectable Arrêt du traitement à S18 Poursuite du traitement et réévaluation à S24 : Poursuite du traitement jusque S24 + suivi pendant 24 semaines ARN-VHC détectable ARN-VHC indétectable Arrêt du traitement à S30 Poursuite du traitement jusque S48 + suivi pendant 24 semaines 4

13 Objectif principal Evaluer l efficacité et la tolérance de l association PEG interféron alpha 2b / ribavirine chez les enfants et les adolescents atteints d hépatite C chronique. Critère principal Proportion de patients dans chaque groupe présentant une Réponse Virologique Prolongée (RVP), définie comme un ARN-VHC plasmatique indétectable 24 semaines après l arrêt du traitement. Un suivi à long terme (5 ans) est en cours de réalisation afin d évaluer le maintien de la réponse virologique et la tolérance, notamment en ce qui concerne la croissance. Résultats Caractéristiques démographiques : 107 sujets ont été inclus dont 67 patients de 3 à 11 ans et 40 patients de 12 à 17 ans. Soixante douze patients (67%) sont de génotype 1, 15 patients de génotype 2, 15 patients de génotype 3, et 5 patients de génotype 4. La transmission verticale est le principal mode de contamination chez les patients étudiés (70%) La durée moyenne depuis l exposition au virus est de 8 ans. Réponse virologique persistante en fonction du génotype et de la durée de traitement, 24 semaines après l arrêt du traitement Tout âge confondu (n=107) Génotype S24 S48 n n Tous 26/27 44/ / / /12 2/3 4-4/5 Réponse virologique en fonction des caractéristiques des patients VHC génotype 1 VHC génotype 2 VHC génotype 3 VHC génotype 4 n (%) n n n Réponse globale 38/72 (52,8) 14/15 14/15 4/5 Sexe Filles 22/39 (56,4) 9/9 3/4 3/4 Garçons 16/33 (48,5) 5/6 11/11 1/1 Age 3-11 ans 24/47 (51,1) 5/6 9/10 3/ ans 14/25 9/9 5/5 1/1 < Charge virale à UI/ml 28/39 (71,8) 10/11 5/5 3/3 l inclusion > /31 (29,0) 4/4 9/9 0/1 Forme pharmaceutique de la ribavirine UI/ml Gélules 15/22 9/9 3/3 1/1 Solution buvable 23/50 (46,0) 5/6 11/12 3/4 Au total, tous génotypes confondus, 64,5% (69/107) des patients obtiennent une réponse virologique prolongée 24 semaines après l arrêt du traitement, 52,8%(38/72) des patients de génotype 1 et 91%(32/35) des patients infectés par le génotype Chez les patients infectés par le génotype 2-3-4, 91% des patients (32/35) ont maintenu une réponse virologique 24 semaines après l arrêt d un traitement d une durée de 24 ou 48 semaines. 5

14 La réponse virologique prolongée est dépendante du génotype du patient, de la charge virale du patient à l inclusion et de la forme pharmaceutique de la ribavirine associée dans la bithérapie. Le laboratoire s est engagé à réaliser une étude de bioéquivalence de la forme solution buvable de ribavirine par rapport à la forme gélule de ribavirine. Il n existe pas d étude comparative par rapport à la bithérapie ribavirine + Interféron alfa-2b non pégylé. A noter cependant que la réponse virologique observée 24 semaines après l arrêt du traitement chez les enfants et adolescents ayant été traités par la bithérapie ribavirine + Interféron alfa-2b pégylé est globalement meilleure que celle observée habituellement dans la même population traitée par la bithérapie ribavirine + Interféron alfa- 2b non pégylé. Par ailleurs, la réponse virologique observée chez l enfant et adolescents est peu différente de celle observée chez l adulte traité par la même bithérapie ribavirine + Interféron alfa-2b pégylé Effets indésirables (Extrait RCP) «Dans l étude clinique portant sur 107 enfants et adolescents de 3 à 17 ans, le profil des évènements indésirables observés a été similaire à celui observé chez les adultes, bien qu il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance. Un ralentissement de la croissance en taille (diminution moyenne de 8 percentiles), du poids (diminution moyenne de 15 percentiles) ainsi qu une inhibition de la vitesse de croissance (<3 ème percentile chez 70% des patients) ont été observés au cours du traitement. Entre le début du traitement et la fin des 24 semaines de suivi post-traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient toujours de 3 percentiles et de 7 percentiles respectivement et 20 % des enfants présentaient encore une inhibition de la croissance (vitesse de croissance <3 ème percentile). Selon les données intermédiaires issues du suivi à long terme de cette étude, 22 % (16/74) des enfants avaient une diminution > 15 percentiles du percentile de la taille, parmi lesquels 3 (4 %) enfants avaient une diminution > 30 percentiles bien que le traitement ait été arrêté depuis plus d un an. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille après 1 an de suivi à long terme était plus importante chez les enfants pré-pubaires. Les effets indésirables survenus chez plus de 10 % des enfants et des adolescents ont été les suivants : - anémie, leucopénie, neutropénie - anorexie, diminution de l appétit - céphalée, étourdissements - douleur abdominale, douleur abdominale haute - alopécie, sécheresse cutanée - arthralgie, myalgie - asthénie, frissons, fatigue, érythème au site d injection, irritabilité, fièvre, syndrome pseudo-grippal, douleur, malaise, irritabilité - perte de poids Les effets indésirables les plus fréquents étaient la fièvre (80 %), les céphalées (62 %), la neutropénie (33 %), la fatigue (30 %), l anorexie (29 %) et l érythème au point d injection (29 %). La majorité des effets indésirables rapportés dans l étude était d intensité légère à modérée. Trente enfants ou adolescents (28%) ont eu des effets indésirables d ordre psychiatrique, tels que nervosité (8%), dépression/humeur dépressive (4%), agitation (4%), agressivité (3%), altération de l humeur (3%), impatience (3%), insomnie (3%), colère (2%). 6

15 L utilisation de la ribavirine et de l interféron alfa-2b pégylé chez les enfants et adolescents ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée. Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez 7 % (8/107) des patients et comprenaient : douleur au point d injection (1 %), douleur aux extrémités (1 %), céphalée (1 %), neutropénie (1 %) et fièvre (4 %). Des modifications posologiques ont été nécessaires chez 25% des patients, le plus souvent pour cause d anémie (7%), de neutropénie (12%), ou de perte de poids (10%) Conclusion Dans l étude clinique non comparative réalisée chez des enfants et adolescents traités par ribavirine (15 mg/kg/jour) et interféron pégylé alfa 2b (60 µg/m² une fois par semaine), la réponse virologique 24 semaines après l arrêt du traitement a été de 52,8% (38/72) chez les patients infectés par le génotype 1 et de 91% (32/35) chez les patients infectés par le génotype Il n existe pas d étude comparative par rapport à la bithérapie ribavirine + Interféron alfa-2b non pégylé. A noter cependant que la réponse virologique observée 24 semaines après l arrêt du traitement chez les enfants et adolescents ayant été traités par la bithérapie ribavirine + Interféron alfa-2b pégylé est globalement meilleure que celle observée habituellement dans la même population traitée par la bithérapie ribavirine + Interféron alfa- 2b non pégylé. Par ailleurs, la réponse virologique observée chez les enfants et adolescents est peu différente de celle observée chez l adulte traité par la même bithérapie ribavirine + Interféron alfa-2b pégylé. Chez les patients âgés de 3 à 17 ans, la perte de poids et l inhibition de la croissance, dont la réversibilité n est pas certaine, étaient fréquents. Les données à plus long terme disponibles chez les enfants ayant reçu le traitement combiné par interféron non pégylé/ribavirine ont montré un retard substantiel de croissance (diminution > 15 percentiles du percentile de la taille par rapport à la valeur de base) chez 21 % des enfants bien que le traitement ait été arrêté depuis plus de 5 ans. Trente /107 enfants ou adolescents (28%) ont eu des effets indésirables d ordre psychiatrique, tels que nervosité (8%), dépression/humeur dépressive (4%), agitation (4%), agressivité (3%), altération de l humeur (3%), impatience (3%), insomnie (3%), colère (2%). L utilisation de la ribavirine et de l interféron alfa-2b pégylé chez les enfants et adolescents ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée. Le profil des autres effets indésirables observé est du même ordre que celui observé chez les patients adultes. 7

16 4 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu La gravité de l hépatite C est liée à son passage à la chronicité qui peut entraîner des complications à long terme : cirrhoses, carcinomes hépatocellulaires. Chez l enfant, l évolution de la maladie n est pas superposable à celle de l adulte, le délai de progression est plus long. L infection par le VHC est rare chez l enfant et généralement asymptomatique. Il s agit d un traitement curatif. Ces spécialités entrent dans le cadre d un traitement de 1 ère intention en bithérapie (en association à la ribavirine) chez les patients non préalablement traités. Le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités est moyen dans cette indication. Il existe une alternative thérapeutique (interféron alpha-2b non pégylé -INTRONA) chez les enfants de plus de 3 ans et adolescents. Le niveau de service médical rendu par ces spécialités est important Amélioration du service médical rendu Dans le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus et des adolescents atteints d hépatite C chronique non préalablement traités, VIRAFERRONPEG, en association avec la ribavirine, conserve l intérêt reconnu par la Commission à son utilisation chez l adulte par rapport à la bithérapie interféron alfa 2b non pégylé /ribavirine (Avis de la Commission du 10 octobre 2001). Cependant, la Commission rappelle que le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des données de sécurité issues des études cliniques réalisées chez les enfants et les adolescents et que la décision de traiter doit être prise au cas par cas Place de l association ribavirine et interféron pégylé alfa 2b dans la stratégie thérapeutique de l hépatite C chronique chez l enfant et l adolescent non préalablement traités. Chez l enfant, l histoire naturelle de l hépatite C est mal connue puisque cette infection est rare et généralement asymptomatique. Par rapport à l évolution chez l adulte, certaines spécificités ont été rapportées : - les transaminases et la charge virale sont habituellement plus faibles et fluctuantes - les lésions histologiques sont plus modérées - la maladie chronique est asymptomatique dans la majorité des cas - chez certains enfants (environ dans 20 % des cas), une négativation spontanée de la virémie et des anticorps anti-vhc peut-être observée dans les 3 premières années - les manifestations extra-hépatiques sont très rares. Le risque de complications à l âge adulte serait relativement faible et tardif en l absence d autre maladie hépatique ou d absorption d alcool qui sont des paramètres connus d accélération de la fibrose. Il n existe pas de consensus international clairement établi pour traiter les enfants et adolescents atteints d hépatite C chronique. 8

17 Chez l enfant et l adolescent, l efficacité en termes d efficacité virologique du traitement interféron alfa 2b associé à la ribavirine est du même ordre que celle constatée chez l adulte. L objectif du traitement est l éradication virale à long terme. La décision de traiter par l association ribavirine et interféron alfa 2b non pégylé (en l absence de contre-indication aux 2 spécialités associées) est à nuancer en fonction : - de la relative bénignité à moyen terme de l infection dans la majorité des cas - des effets indésirables des spécialités associées (notamment retard staturo-pondéral, effets indésirables psychiatriques et asthénie). La décision doit être prise au cas par cas et doit prendre en compte un ensemble de facteurs individuels : - les signes de progression de la maladie (notamment inflammation et fibrose hépatiques) - les facteurs pronostiques de réponse (âge - génotype du VHC- charge virale - forte demande de la famille) - les co-facteurs de risque (co-infection VIH /VHB - déficit immunitaire- chimiothérapie) Ces différents facteurs individuels permettent d apprécier au mieux les bénéfices et les risques du traitement, d autant que l évolution de l hépatite C chronique n est pas bien connue chez les enfants et adolescents et que le bénéfice à long terme du traitement n est pas établi Population cible Selon les auteurs (conférence de consensus 2002), la prévalence des anticorps anti VHC dans la population des enfants est estimée de 0,1 % à 0,4% soit à enfants. Environ 30 à 60 % des enfants ayant des anticorps VHC développent une hépatite C chronique et sont éligibles au traitement, soit 2600 à enfants. Selon avis d expert, 10% de cette population tous âges confondus pourraient bénéficier de ce traitement Recommandations de la commission de la transparence Avis favorable à l inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans l extension d indication et aux posologies de l AMM Conditionnement : Les conditionnements sont adaptés aux conditions de prescription Taux de remboursement : 65% 9