Toxicologie ALCOOL ETHYLIQUE. L'éthanol=alcool éthylique: structure semi développée CH3-CH2-OH

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Lucile Olivier
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1 I /Introduction : L'éthanol=alcool éthylique: structure semi développée CH3-CH2-OH Prdt de fermentation des sucres par Saccharomyces cerevisiae II/ Propriétés physico-chimiques de l éthanol : *liquide : volatil, facilement inflammable d odeur plutôt agréable et de saveur brûlante *d = 0.8 *PE = 78 C *Solubilité : miscible à l eau, éther, solvants organiques *Solvant : graisses et de nombreuses matières plastiques *Absorption : IR dosage *Dialysable : traitement *Alcool : Estérifiable Oxydable III/ Etiologie des intoxications : Professionnelles : Fabrication d alcool Utilisation comme solvant Non professionnelles: consommation exagérée d alcool + ++ Présent dans les boissons alcoolisées: Bière 2 à 4 Vin 10 à 12 Whisky 40 = ml/100ml Vodka 80 Intoxication aiguë = ivresse Intoxication chronique = alcoolisme = éthylisme 1

8 *PE = 78 C *Solubilité : miscible à l eau, éther, solvants organiques *Solvant : graisses et de nombreuses matières plastiques *Absorption : IR dosage *Dialysable : traitement *Alcool :

2 IV/ Toxicocinétique 1/Absorption: 1- Voie digestive (principale) : Estomac et intestin grêle (70%) Diffusion simple Pic plasmatique < 1h Alcoolémie maximale en 60 min Variation : Vacuité de l estomac : repas Titre alcoolique : si titre élevé Rythme d ingestion : si rapide 2- Voie pulmonaire : Efficace (62%) => intoxications professionnelles (chais, caves ) 3- Voie percutanée : Faible Jeunes enfants / compresses alcooliques 2/Distribution : Pas de liaison aux protéines plasmatiques Très rapide aux organes très vascularisés comme le cerveau, les poumons et le foie. Les [ ] dans ces différents organes sont très rapidement équilibrées avec les [ ] sanguines Son Vd est donc celui de l'eau libre : Le Vd est de 0,50 l/kg chez la femme et de 0,60 l/kg chez l'homme L alcoolémie de la femme sera plus élevée que l homme Franchit la barrière placentaire 3/Métabolisme : Le foie +++, autres tissus : rein, le tractus gastro-intestinal. 2

enfants / compresses alcooliques 2/Distribution : Pas de liaison aux protéines plasmatiques Très rapide aux organes très vascularisés comme le cerveau, les poumons et le foie.

3 a/ Oxydation de l éthanol en acétaldéhyde (dans les hépatocytes) : Voie principale = alcool déshydrogénase (ADH) ADH : *localisation cytosol * Non spécifique : éthanol, méthanol, éthylène glycol. *6 classes codées par 8 gènes : Éthanol oxydé par : Classe I (ADH1 à ADH3) grande Classe IV (ADH7): gastrique (-) active / femme sensibilité + Polymorphisme génétique : ADH2 Phénotypes : ADH2 «normale» ADH2 «atypique», + active Conséquences : Synthèse acétaldéhyde => intolérance alcool (Effet «antabuse» : nausées, vomissements, céphalées, vertiges, tachycardie ) Fréquence : 10% Europe, USA 85% Japon Voie accessoire : alcoolisme chronique ou éthanolémie élevée 1/ MEOS (microsomal éthanol oxidizing system): Localisation : microsomes 2/ Catalase : dans peroxysomes Selon disponibilité H2O2 (produit/éthanol) 3

«normale» ADH2 «atypique», + active Conséquences : Synthèse acétaldéhyde => intolérance alcool (Effet «antabuse» : nausées, vomissements, céphalées, vertiges, tachycardie ) Fréquence : 10% Europe,

4 b/ oxydation de l acétaldehyde en acétate (dans les hépatocytes) : Acétaldehyde : Métabolite très Rf Toxicité > éthanol Rapidement transformé Aldéhyde déshydrogénase : 2 isoformes : ALDH1 cytosolique ALDH2 mitochondriale Polymorphisme génétique : ALDH2 Mutation génique (Glu 487 Lys 487 ) perte d activité Seule ALDH1 fonctionnelle ALDH1 moins active (affinité < pour acétaldéhyde) Accumulation acétaldéhyde Effet «antabuse» Fréquence : ALDH2 mutée / 52% japonais intolérance alcool c/ Catabolisme de l acétate (25% hépatique, 75% extra hépatique) : Conséquence du métabolisme oxydatif : Hyperproduction cytosolique de NADH,H+ doit être réoxydé Réoxydation cytosolique = lactate déshydrogénase (LDH) 4

active (affinité < pour acétaldéhyde) Accumulation acétaldéhyde Effet «antabuse» Fréquence : ALDH2 mutée / 52% japonais intolérance alcool c/ Catabolisme de l acétate (25%

5 Conséquences : réduction du pyruvate en lactate Lactacidémie Acidose métabolique (lactique) Excrétion urinaire acide urique Crises de goutte : fréquentes après consommation alcool Réoxydation mitochondriale = navette malate / aspartate Conséquences : alcool en excès Accumulation NADH,H + dans mitochondrie Dépassement capacités oxydation chaîne respiratoire Carence NAD + Β-oxydation acides gras Cycle Krebs stéatose 4/Elimination : Excrétion sous forme inchangée 5 a 10% de la quantité ingérée ceci par : -les urines : -la sueur -la salive les larmes et le lait -l air expiré Le métabolisme hépatique qui élimine plus de 80 % de l alcool Ingéré. V/ courbe d alcoolémie de Widmark L'alcoolémie désigne la teneur en alcool du sang. CEO = coefficient d éthyle oxydation = 0,15 g/l par heure 5

acides gras Cycle Krebs stéatose 4/Elimination : Excrétion sous forme inchangée 5 a 10% de la quantité ingérée ceci par : -les urines : -la sueur -la salive les larmes et le lait -l air expiré Le

6 L alcoolémie varie : * en fct du tps : augmente rapidement au fur et à mesure de l'absorption intestinale puis diminue lentement à la suite de la dégradation de l'alcool par le foie, * selon que l'alcool est consommé à jeun ou au cours d'un repas, * selon la quantité ingérée mais aussi le degré alcoolique de la boisson. * selon les individus : une même dose n'a pas le même effet sur chacun, * selon le sexe : la femme est plus sensible que l'homme, * selon l'état général de la personne : fatigue, maladie, * selon son poids : plus le poids du sujet est faible plus l'alcoolémie est élevée Coefficient de diffusion : 0,7 pour l homme, 0,6 pour la femme VI/ Mécanisme d action 1/Ivresse : SNC : * dépresseur SNC : augmente activité récepteur GABA a (canal CL- inhibiteur) Antagonisme récepteurs NMDA (glutamate=aa excitateur) * stimulation voies récompense : facilite influx voies : dopaminergique Noradrénergique Serotoninergique euphorie Au niveau périphérique : - vasodilatation périphérique -diurétique : diminution sécrétion ADH -Myorelaxant : muscles squelettiques, utérus 2/ Ethylisme : SNC : Desensibilation des rec gaba 6

* selon les individus : une même dose n'a pas le même effet sur chacun, * selon le sexe : la femme est plus sensible que l'homme, * selon l'état général de la personne : fatigue, maladie, * selon son

7 Hypersensibilisation des rec glut défaillance des voies de recompenses : dopamine, Na, 5-HT tolérance : augmentation doses pour même effet. Niveau périphérique : Foie : diminution défenses (glutathion, vitamines surtout : B1, B6) cirrhose Tractus digestif : - irritation chronique (voies digestives supérieures) oesophagites stéatose, hépatite, gastrites, - Ulcère gastro duodénal - Dysfonctionnement villosités intestinales malabsorption Système endocrinien : Homme : diminution testostérone, diminution spermatogenèse Femme : diminution LH dysovulations, aménorrhées Système hématopoïétique : atteinte des 03 lignes Anémie Neutropénie Thrombopénie 3/Sevrage : Mécanisme : mauvaise réadaptation (trop rapide) des systèmes de neurotransmission après levée des effets de l alcool Signes physiques : -déficit GABA ergique -hyperactivité glutamatergique Signes psychiques : déficit transmission 5-HT VII/Symptomatologie Dopamine Opioïdes A/Intoxication aigue=ivresse : 03 phases successives typiques : 7

hépatite, gastrites, - Ulcère gastro duodénal - Dysfonctionnement villosités intestinales malabsorption Système endocrinien : Homme : diminution testostérone, diminution spermatogenèse Femme :

8 1/ La phase d'excitation (alcoolémie=1g/l) par une impression de facilité intellectuelle et relationnelle. Le sujet prend des risques inconsidérés (surtout au volant de sa voiture) 2/ La phase d'ébriété reconnaissable par la démarche instable, des gestes non contrôlés et non coordonnés; pupilles dilatées, nausées, vomissements ou diarrhée. (alcoolémie 2g/l) 3/ La phase dépressive conduit le sujet au sommeil. Quelquefois, l'ivresse peut évoluer vers un coma; dans ce cas doit être traité en milieu hospitalier. (alcoolémie 3g/l). Fin de l ivresse : syndrome de sevrage = «gueule de bois» Céphalées, bouche pâteuse, haleine fétide, asthénie B/ Intoxication chronique = alcoolisme=éthylisme *Atteintes organiques : SNC : polynévrites, névrites optiques, dégénérescence cérébelleuse, atrophie cérébrale Tractus digestif : œsophage, estomac : cancer Pancréatites Foie : stéatose cirrhose (supérieur 20g/j) Cardiovasculaire : cardiomyopathie dilatée, HTA : activation système sympathique rénine/angiotensine Descendance : syndrome d alcoolisme fœtal (malformation, diminution du QI) VIII /Traitement Intoxication aigue : Phase I et II : ébriété -> «saoulerie» Surveillance +++ Agitation -> BZD Excitabilité neuromusculaire -> Vit B6 + Magnésium Phase III : complications métaboliques et coma Traitement symptomatique : Hypothermie -> réchauffement Hypotension -> isoprénaline Hypoglycémie -> sérum glucosé Respiration -> intubation, ventilation Traitement épurateur : Alcoolémie > 6g/l -> EER (hémodialyse) Intoxication chronique : 1- Cure de désintoxication : 8

nausées, vomissements ou diarrhée. (alcoolémie 2g/l) 3/ La phase dépressive conduit le sujet au sommeil.

9 Suppression absolue : boissons alcoolisées Sevrage progressif : éthanol IV, doses régressives Prévention : Anxiété, tremblements=> BZD à haute dose (Oxazepam) Delirium tremens=> surveillance t, chlorpromazine 2- Cure de dégoût (déconditionnement) : Disulfirame (Espéral ) = Inhibiteur ALDH Accumulation acétaldéhyde Effet «antabuse» (nausées, vomissements, vertiges, tachycardie) 3- Psychothérapie de soutien : en parallèle IX/ analytique 1. Dosage de l éthanol dans le sang : détermination directe de l alcoolémie Taux légal/conducteurs en Algérie depuis janvier 2002 : 0.1 g / l sang Prélèvement : désinfectant éthanol Méthodes : Chimiques : utilisent volatilité (distillation) et pouvoir réducteur éthanol Méthodes de Cordebard : officielle Oxydation éthanol / réactif nitrochromique Physiques : CPG, officielle (depuis 1986) Enzymatiques : mesures activités ADH ou ADLH / dosage NADH, H+ à 340 mm (Non-officielle) 2. Dosage de l éthanol dans l air expiré : détermination INDIRECTE de l alcoolémie Méthodes : Détermination indirecte : [air alvéolaire] / [sang] = 1 / 2000 Ethylotests = «alcootest» : non-officielle confirmation/ alcoolémie Air expiré sac polyéthylène volume connu tube réactif Oxydation éthanol / bichromate K jaune Sel chromique vert Ethylomètre : détection IR (3,3 à 3,5 nm) 9

Psychothérapie de soutien : en parallèle IX/ analytique 1. Dosage de l éthanol dans le sang : détermination directe de l alcoolémie Taux légal/conducteurs en Algérie depuis janvier 2002 : 0.

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