Les interactions médicamenteuses (IAM)
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- Martial Émond
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1 Les transporteurs membranaires et leur rôle en thérapeutique Interactions médicamenteuses impliquant les transporteurs biliaires et rénaux Drug-drug interactions at renal and biliary levels Ch. Le Guellec*, I. Benz* Chantal Le Guellec * Pôle de biologie, laboratoire de biochimie et biologie moléculaire, CHU de Tours, et EA4245, cellules dendritiques, immunomodulation et greffes, université François-Rabelais, Tours. Les interactions médicamenteuses (IAM) pharmacocinétiques représentent un problème important et il est nécessaire, pour les éviter le plus possible, d en comprendre les mécanismes précis. Si les interactions métaboliques impliquant les enzymes du métabolisme sont explorées et recensées depuis longtemps, il n en est pas de même pour celles qui impliquent les transporteurs et au sujet desquelles on ne dispose actuellement que d informations partielles. Cela s explique en partie par le fait que la plupart des substrats des transporteurs sont également souvent des substrats d enzymes du métabolisme et qu il n est pas facile de faire la part des choses in vivo. Cela donne à penser que ces mécanismes ont également été trop longtemps sous-estimés dans les cas d IAM attribuées (à tort le plus souvent) au déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques, comme c'est par exemple le cas de celle décrite entre le méthotrexate et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont on sait aujourd hui qu elle implique les transporteurs (1). Enfin, il est important de noter que ces interactions peuvent affecter le processus de distribution, et donc les concentrations tissulaires, sans avoir forcément de retentissement systémique. Dans cet article, nous nous intéresserons plus particulièrement aux IAM impliquant les transporteurs hépatiques et rénaux, qui entraînent une modification des processus d élimination des médicaments. D autres étapes de la pharmacocinétique, comme l absorption digestive ou la pénétration cérébrale, qui sont également soumises à une interaction impliquant les transporteurs, seront présentées dans d autres articles de ce numéro (pp. 138 à 142, pp. 150 à 156 respectivement). Principales IAM impliquant les transporteurs biliaires et rénaux Dans le cadre de ses recommandations concernant le développement des médicaments et l étude de certaines IAM, la Food and Drug Administration (FDA) a établi une liste de celles impliquant les transporteurs, mises en évidence chez l homme et cliniquement significatives (2) [tableau, p. 146]. Les principaux transporteurs exprimés par les hépatocytes et les cellules tubulaires rénales sont présentés dans l'article "Rôle des transporteurs dans l'élimination des médicaments et leurs effets indésirables" de ce numéro thématique. IAM impliquant les transporteurs biliaires IAM impliquant l influx via OATP L interaction pharmacocinétique bien décrite entre les macrolides et les statines a initialement été attribuée au seul effet inhibiteur des macrolides sur le métabolisme dépendant du CYP3A4. Or, l existence d une interaction cliniquement significative avec la pravastatine, molécule non métabolisée et éliminée par voies biliaire et rénale, a conduit à envisager l implication de transporteurs hépatiques dans cette interaction, mais également dans plusieurs autres (3). Des études in vitro sur la lignée de cellules rénales embryonnaires humaines HEK293 transfectée respectivement par OATP1B1 et OATP1B3 ont confirmé l effet inhibiteur de tous les macrolides (sauf azithromycine) sur le 144 La Lettre du Pharmacologue Vol n 4 - octobre-novembre-décembre 2011
2 Résumé Longtemps méconnues, les interactions médicamenteuses (IAM) impliquant les transporteurs biliaires et rénaux font aujourd'hui l'objet d'études approfondies. Des médicaments majeurs comme les statines, les fibrates, la ciclosporine, la metformine ou le méthotrexate sont concernés. Si elles sont le plus souvent défavorables, car responsables d'effets indésirables, ces interactions peuvent également être mises à profit pour améliorer le rapport bénéfice-risque de médicaments comme les antiviraux, les bêtalactamines ou le cisplatine. Mots-clés Interactions médicamenteuses Transporteurs biliaires Transporteurs rénaux Effets indésirables Associations favorables transport membranaire de la pravastatine via ces 2 protéines (4). Le tableau, p. 146, présente les principales interactions objectivées en clinique pour lesquelles la contribution de OATP1B1 est, au moins en partie, probable (5, 6). Les interactions impliquant OATP1B1 peuvent résulter de l action d un inhibiteur non substrat ou de 2 substrats entrant en compétition pour le même site de fixation. Les interactions les plus sévères concernent probablement les statines, dont le captage hépatique est inhibé par la ciclosporine, le gemfibrozil ou les antiprotéases boostées par le ritonavir, avec un risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse par surexposition systémique. La ciclosporine augmente de manière marquée les concentrations plasmatiques de cérivastatine (AUC x 5) et d autres statines, ainsi que celles du répaglinide (AUC x 2,4). Bien que la ciclosporine puisse inhiber d autres transporteurs (P-gp [glycoprotéine P], MRP2, OATP1B3, OATP2B1) et enzymes (CYP3A5), cet effet résulterait majoritairement de l inhibition de OATP1B1, qui a été objectivée sur des modèles cellulaires (5, 7). Cette hypothèse est corroborée par le fait que l interaction impliquant le répaglinide est moins marquée chez les sujets porteurs d un allèle muté (c.521tc) de SLCO1B1 qui confère une activité réduite au transporteur que chez les sujets homozygotes sauvages (8). La ciclosporine augmente également l exposition d autres substrats de OATP1B1 tels que le méthotrexate (x 1,3), le bosentan (x 2) et la caspofungine (x 1,4) [6]. Le gemfibrozil aussi augmente l exposition systémique de la cérivastatine (AUC x 6), de la pravastatine (x 2), de la lovastatine (x 2,8), de la simvastatine (x 2,9), de la rosuvastatine (x 1,9) et du répaglinide (x 8) [6]. Là encore, la contribution de OATP1B1 si elle n est pas exclusive puisque le gemfibrozil inhibe aussi puissamment le CYP2C8 qui contribue au métabolisme de la cérivastatine et du répaglinide est au moins partielle, car certaines de ces statines ne sont pas ou sont peu métabolisées par le CYP2C8. En explorant le mécanisme de l interaction impliquant la pravastatine, éliminée à parts égales par sécrétion rénale et biliaire sans subir de métabolisme, C. Kyrklund et al. ont montré que le doublement d exposition systémique de la pravastatine par le gemfibrozil s accompagnait d une diminution de sa clairance rénale d un facteur 2 (9). Cela confirme que l interaction implique bien un transporteur. Or, OATP1B1 n étant pas exprimé sur les cellules tubulaires rénales, le transporteur impliqué à ce niveau pourrait être MRP2, ce qui n exclut pas que OATP1B1 puisse intervenir également sur le versant hépatique de l interaction. Autre substrat de OATP1B1, le bosentan est également sujet à interaction avec des inhibiteurs, notamment la ciclosporine, la rifampicine et le sildénafil. La rifampicine, bien connue comme inducteur du CYP3A4 en administration chronique, est également inducteur de OATP1B1 dans ces conditions, mais elle présente un effet inhibiteur sur OATP1B1 et OATP1B3 in vitro. Ainsi, administrée en dose unique par voie i.v. juste avant l atorvastatine, elle augmente son exposition plasmatique d un facteur 7 en moyenne (10). En pratique clinique, la rifampicine étant généralement administrée en traitement prolongé, le risque est plutôt celui d une diminution d exposition aux statines et aux autres substrats de OATP1B1. Du fait d un important recouvrement de substrats, les résultats obtenus avec OATP1B3 sont quasiment superposables à ceux obtenus avec OATP1B1 et ce transporteur est impliqué de la même manière dans les interactions citées ci-dessus. Les interactions impliquant OATP2B1 sont en revanche mal caractérisées à ce jour. IAM impliquant l influx via OCT1 Le captage hépatique de la metformine par OCT1 est essentiel à l obtention de son effet antidiabétique et toute modification d activité de ces transporteurs pourrait diminuer son activité (en cas d'inhibition d influx) ou augmenter sa toxicité métabolique (en cas d'augmentation d influx). Les interactions potentielles mettant en jeu OCT1 sont le plus souvent étudiées in vitro avec son substrat test 1-méthyl- 4-phénylpyridinium (MPP+) [3]. Ces études ont montré que la rosiglitazone et le répaglinide inhibaient le transport OCT1-dépendant du MPP+ à des concentrations proches de celles obtenues en thérapeutique (11). Ces 2 médicaments inhibent également le captage hépatique de la metformine in vitro mais cette interaction, qui aboutirait en théorie à une moindre efficacité hypoglycémiante, n a pas été étudiée en clinique. En pratique, l interaction Summary Drug-drug interactions at renal or biliary level have been greatly underestimated. This phenomenon is now clearly demonstrated for drugs such as statins, fibrates, cyclosporin, metformin or methotrexate. Most often, these interactions are deleterious but some of them are benefic and are systematically used to reduce side effets or to improve efficacy. Keywords Drug-drug interactions Hepatic transporters Renal transporters Side effects of drugs Favorable drug interaction La Lettre du Pharmacologue Vol n 4 - octobre-novembre-décembre
3 Les transporteurs membranaires et leur rôle en thérapeutique Interactions médicamenteuses impliquant les transporteurs biliaires et rénaux Tableau. Principales IAM impliquant les transporteurs recensées comme étant pertinentes en clinique (liste non exhaustive). Gène Protéine Tissu pouvant être impliqué Fonction Médicament interférent Médicament affecté par l interaction Modification observée in vivo Source Famille SLC - Impact sur la distribution ou l élimination SLCO1B1 OATP1B1 Hépatocytes (pôle sinusoïdal) Influx Lopinavir/ritonavir Bosentan AUC x 5,5 FDA SLC21A6 OATP-C Ciclosporine Pravastatine AUC x 9,9 FDA SLCO2B1 OATP2 Ciclosporine Atorvastatine AUC x 7 à 15 Niemi et al.(6) Ciclosporine Méthotrexate AUC x 1,2 Niemi et al. (6) Ciclosporine Bosentan AUC x 2 Niemi et al. (6) Ciclosporine Répaglinide AUC x 2,4 Niemi et al. (6) Gemfibrozil Lovastatine AUC x 2,8 Niemi et al. (6) Gemfibrozil Simvastatine AUC x 2,9 Niemi et al. (6) Gemfibrozil Répaglinide AUC x 8,1 Niemi et al. (6) Rifampicine dose unique Glyburide AUC x 2,3 FDA SLCO1B3 OATP1B3 Hépatocytes (pôle sinusoïdal) Influx Ciclosporine Rosuvastatine AUC x 7,1 FDA Lopinavir/ritonavir Rosuvastatine AUC x 2,1 FDA SLC22A2 OCT2 Cellules tubulaires proximales Influx Cimétidine Dofétilide AUC x 1,5 FDA Cimétidine Pindolol AUC x 1,5 FDA Cimétidine Metformine AUC x 1,4 FDA Cimétidine Procaïnamide Inh CLr 43 % Somogyui et al. (20) SLC22A6 OAT1 Cellules tubulaires proximales Influx Probénécide Cidofovir AUC x 1,5 (mais néphroprotection) FDA Probénécide Aciclovir AUC 1,5 FDA Probénécide Carbénicilline Inh CLr 30 % Masereew SLC22A8 OAT3 Cellules tubulaires proximales Influx Probénécide Furosémide AUC x 2,9 FDA Probénécide Ciprofloxacine Inh CLr 64 % Masereew et al. (21) Triméthoprime Zidovudine Inh CLr 48 % Masereew et al. (21) SLC47A1 MATE1 Cellules tubulaires proximales Efflux Cimétidine Metformine AUC x 1,5, Inh CLr 28 % Li, 2006 (14) Famille ABC - Impact sur l absorption, la distribution ou l élimination ABCB1 P-gp Entérocytes Efflux Dronédarone Digoxine AUC x 2,6 FDA MDR1 Cellules tubulaires proximales Quinidine Digoxine AUC x 1,7 FDA Hépatocytes (pôle canaliculaire) Tripranavir/ritonavir Lopéramide AUC x 0,5 FDA Tripranavir/ritonavir Saquinavir AUC x 0,2 FDA ABCC2 MRP2 Cellules tubulaires proximales Efflux Probénécide Aciclovir Inh CLr 32 % Masereew et al. (21) Hépatocytes (pôle canaliculaire) Probénécide Ciprofloxacine Inh CLr 64 % Masereew et al. (21) ABCG2 BCRP Entérocytes Efflux GF Topotécan AUC x 2,4 FDA Cellules tubulaires proximales Hépatocytes (pôle canaliculaire) * AUC = Area Under the Curve (aire sous la courbe) ; Inh CLr = pourcentage d inhibition de la clairance rénale par l inhibiteur. 146 La Lettre du Pharmacologue Vol n 4 - octobre-novembre-décembre 2011
4 décrite cliniquement entre la metformine et la cimétidine résulte de l inhibition de transporteurs rénaux, provoquant une augmentation de l exposition systémique, et donc de la toxicité de la metformine. IAM impliquant l efflux via les transporteurs ABC Les substances anioniques qui ont pénétré dans l hépatocyte peuvent se retrouver piégées dans la cellule en cas d inhibition d un transporteur d efflux. Cela peut aboutir soit à une hépatotoxicité par accumulation intracellulaire du substrat, soit à une toxicité systémique par la mise en jeu compensatrice de transporteurs d efflux au pôle basal, qui permet le retour du substrat dans la circulation sanguine. Les interactions peuvent concerner 2 médicaments ou 1 médicament et 1 substance endogène normalement excrétée par un transporteur apical. Ainsi, l hyperbilirubinémie observée avec la rifampicine résulterait d une compétition pour MRP2, et il en va de même pour la cholestase observée avec les antiprotéases du VIH. Ce phénomène est impliqué dans l hépatotoxicité ayant conduit au retrait de la troglitazone du marché, celle-ci contrecarrant l élimination des sels biliaires via le transporteur BSEP (Bile Salt Export Pump) [12]. Le métabolite glucuronoconjugué de l acide mycophénolique (MPAG) est excrété en partie par la bile et en partie par les reins, grâce à l action coordonnée des OAT1 et OAT3 au pôle basal et à celle de MRP2 au pôle apical. La coadministration d inhibiteurs de MRP2 tels que la ciclosporine s accompagne d une diminution de la sécrétion biliaire du MPAG. La diminution du cycle entérohépatique qui en découle s accompagne d une augmentation de l exposition systémique au MPAG, mais aussi d une diminution de l exposition au MPA, celuici étant quantitativement moins réabsorbé. Une augmentation de 50 % de l AUC du SN-38, métabolite actif de l irinotécan, est observée chez le rat lorsqu il est administré avec du probénécide, parallèlement à une diminution de la sécrétion biliaire d un facteur 2,6. Là encore, les données in vitro indiquent que le transporteur impliqué serait MRP2 (13). IAM impliquant les transporteurs rénaux Au niveau tubulaire aussi, les transporteurs d influx et d efflux fonctionnent de manière coordonnée pour faciliter le transfert transcellulaire des anions (OAT au pôle basal, puis MRP au pôle apical) et des cations organiques (OCT au pôle basal, puis MATE au pôle apical). De nombreuses IAM sont médiées par les transporteurs rénaux (tableau) [14]. Quelques cas sévères décrits avec les associations didanosineténofovir, AINS-ténofovir ou AINS-méthotrexate résultent d une interaction impliquant à la fois les transporteurs du pôle basal (OAT1 et ou OAT3) et du pôle apical (MRP2 ou MRP4). De même, la co administration de cimétidine augmente l exposition systémique de la metformine par un mécanisme dépendant en partie de l inhibition de OCT2 au pôle basal et de MATE1 au pôle apical (15). Enfin, des études ont montré une diminution de 35 % de la clairance rénale de la digoxine en présence d inhibiteurs de P-gp (MDR1) comme le ritonavir ou le PSC 833 (Valspodar ), ce qui indique que cette interaction n implique pas seulement la biodisponibilité orale par inhibition de la P-gp intestinale, mais également l élimination rénale de la digoxine. L une des interactions les plus significatives en clinique impliquant les transporteurs rénaux concerne le méthotrexate et les AINS et s exprime par une majoration des effets toxiques du méthotrexate. Cette interaction peut résulter de divers mécanismes : diminution du débit de filtration glomérulaire par les AINS, inhibition de la sécrétion tubulaire ou déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques les conséquences de ce mécanisme particulier n étant possibles que parce que le défaut d excrétion associé empêche l élimination compensatrice de la forme libre excédentaire. Divers transporteurs peuvent être impliqués dans le défaut d excrétion, car ils constituent un site de compétition entre le méthotrexate et les AINS. Il s agit des transporteurs rénaux OAT1, OAT3, OAT4, MRP2 et MRP4, ainsi que des récepteurs spécifiques des folates (Reduced Folate Carriers [RFC]) exprimés par les cellules cibles. Plusieurs AINS, mais pas tous parmi ceux qui ont été testés, ont montré un effet inhibiteur vis-à-vis de l influx cellulaire du méthotrexate sur des cellules tubulaires proximales de souris transfectées par le transporteur OAT3 humain (lignée S2-hOAT3). Ces interactions ont également été confirmées par des études pharmacocinétiques chez le rat, montrant une nette augmentation de l exposition systémique du méthotrexate, en particulier avec le naproxène, l acide méfénamique ou le pranoprofène (16). Pourtant, cela ne s accompagne d aucune modification de l excrétion urinaire du méthotrexate. Comme l élimination du méthotrexate chez le rat est majoritairement hépatique, on peut penser que, même si OAT3 est probable- La Lettre du Pharmacologue Vol n 4 - octobre-novembre-décembre
5 Les transporteurs membranaires et leur rôle en thérapeutique Interactions médicamenteuses impliquant les transporteurs biliaires et rénaux ment impliqué, d autres transporteurs participent vraisemblablement à l interaction. Ainsi, l implication de transporteurs apicaux a été étudiée in vitro sur des vésicules membranaires issues de lignées surexprimant MRP2 (MDCKII-MRP2) ou MRP4 (HEK293) [17]. Tous les AINS étudiés inhibaient le transport du méthotrexate, mais avec des puissances et des cinétiques variables. Bien que cette étude ait montré que MRP4 était plus sensible que MRP2 aux effets inhibiteurs in vitro, le rôle majeur de MRP2 dans l excrétion du méthotrexate est attesté par la très nette augmentation d exposition chez des souris MRP2-/- qui n expriment pas le transporteur, et chez un patient porteur d une mutation fonctionnelle du gène ABCC2/MRP2. Les différentes études menées pour explorer l interaction entre le méthotrexate et les AINS montrent bien que le phénomène est complexe et multifactoriel. Elles illustrent en particulier l intérêt, mais aussi les limites, des modèles cellulaires ou animaux qui étudient isolément tel ou tel transporteur. Si ces modèles expérimentaux permettent d impliquer un transporteur donné dans l interaction, ils ne donnent qu une information partielle sur un processus beaucoup plus compliqué in vivo dans la mesure où il fait intervenir divers transporteurs et où il varie selon la nature et les concentrations des médicaments en présence. À côté des interactions non souhaitables qui impliquent les transporteurs OAT, d autres, plus favorables, ont été mises à profit en thérapeutique. C est en particulier le cas du probénécide qui a été utilisé dès la Seconde Guerre mondiale pour ralentir l élimination rénale des pénicillines et ainsi prolonger leur demi-vie. Aujourd hui encore, il est systématiquement employé comme adjuvant de la pénicillinothérapie, au cours du traitement des endocardites d Osler ou des états septicémiques, et comme agent néphroprotecteur, par exemple avec le cidofovir. Pour les transporteurs de cations aussi, certaines interactions pourraient être mises à profit en thérapeutique. La néphrotoxicité du cisplatine est en grande partie liée à son accumulation dans les cellules tubulaires rénales puisqu il constitue un bon substrat du transporteur d influx OCT2 mais qu'il est assez peu sensible au transporteur d efflux MATE1 (18). Ainsi, une inhibition de OCT2, en limitant l influx, représente-t-elle une approche intéressante en termes de prévention de la néphrotoxicité et de l ototoxicité du cisplatine. Les études conduites in vivo chez l animal ont effectivement montré un effet néphroprotecteur partiel de la cimétidine. Les IAM peuvent également aboutir à une augmentation de la clairance rénale, notamment par inhibition des transporteurs d influx impliqués dans la réabsorption. L un des exemples les plus classiques est celui de l interaction entre la benzbromarone et l allopurinol, caractérisée par une augmentation de la clairance et une diminution de l exposition systémique de l oxypurinol, métabolite actif de l allopurinol. Ces 2 agents hypo-uricémiants agissent par des mécanismes différents, l allopurinol inhibant la xanthine oxydase et la benzbromarone favorisant l excrétion urinaire de l acide urique. Les uricosuriques, comme la benzbromarone mais aussi le probénécide, agissent par inhibition du transporteur URAT1 et s opposent donc à la réabsorption tubulaire de l acide urique. Il a pu être montré que l oxypurinol était également substrat de URAT1, mais pas de OAT4 ni de OCTN1 et OCTN2, et que la compétition entre les 2 médicaments reposait bien sur une compétition pour URAT1 (19). Conclusion Les interactions impliquant les transporteurs sont assez nombreuses, mais elles s accompagnent le plus souvent d une variation assez modérée de l exposition systémique, tout au moins par comparaison avec les interactions métaboliques. Cependant, et cela s explique par la fonction majeure que jouent les transporteurs dans la distribution tissulaire, les variations de concentrations tissulaires peuvent être largement supérieures à celles des concentrations plasmatiques. Ainsi, les conséquences cliniques réelles qui en découlent peuvent-elles être sousestimées par la seule analyse des variations d exposition systémique. Cela venant s ajouter au problème de spécificité de substrat et d interrelation avec le métabolisme, il apparaît non seulement qu il est très difficile de confirmer précisément l implication de tel ou tel transporteur in vivo, mais également d appréhender les réelles conséquences cliniques de ces interactions sur le plan pharmacodynamique. Des méthodes spécifiques devraient probablement être mises en œuvre pour étudier ces interactions, impliquant en particulier un critère de jugement PK/PD et pas seulement PK. 148 La Lettre du Pharmacologue Vol n 4 - octobre-novembre-décembre 2011
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