Chirurgie et Chimio-hyperthermie Intrapéritonéale (CHIP) pour traiter les Carcinoses Péritonéales
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- Mireille Brunet
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1 Chirurgie et Chimio-hyperthermie Intrapéritonéale (CHIP) pour traiter les Carcinoses Péritonéales Dominique ELIAS Institut Gustave Roussy, Villejuif
2 1) Rationnel de la CHIP
3 A New Therapeutical Concept... (Sugarbaker PH et al. Seminars Oncol 1989; 16: 83-97) To treat MACROscopic disease with complete surgical resection. To treat remaining MICROscopic disease with intraperitoneal chemotherapy, which is specific by Its timing: immediate Its concentration (20 to 400 times higher than I.V. route)
4 Importance of a complete macroscopical resection as a first step Drug Reference Model Depth penetration Cisplatin Brincker (93) Mesothelioma 1-2 mm Mc Vie (85) Ovarian 1-3 mm Doxorub. Ozol (82) Ovarian 4-6 layers of cells Methotr. West (80) Sarcoma 3-7 layers of cells 5-FU Nederman (81) Glioma 0.2 mm Mitoxant. Los (90) Sarcoma 5-6 layers of cells
5 506 patients with colorectal PC 28 teams, between May 1987 and December 2002 With numerous different techniques (with and without hyperther.) Médian follow-up: 53 months Mortality: 4%, morbidity: 23% All pts «Complete» «Incomplete» resection resection Median Survival (months) p<0.001 (Glehen et al. J Clin Oncol 2004; 22; )
6 Fig 4. Actuarial survival of 506 patients who had cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal chemotherapy, according to the completeness of cytoreduction Glehen, O. et al. J Clin Oncol; 22: Copyright American Society of Clinical Oncology
7 Survival according to the Completness of the CRS (100 cases, colorectum) Sugarbaker P. Cancer Chemother Pharmacol 1999; 43 (suppl) S15-25)
8 Verwaal 2005: 117 patients avec CP d origine Colorectale
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15 Pour traiter la maladie résiduelle microscopique et infra-millimétrique: Le «Choc Chimique»
16 Hyperthermia potentiates the efficacy of Chemotherapy - At a Tissular level: - Decreases dramatically the intertitial pressure in tumors (from 13 to 0 mm Hg) - At a cellular level: - Increases the penetration of the drugs (+ 78% for mito) - Increases their effect (30 to 50% for mito). More high is the temperature, more efficient is the IPCH. The aim: to be as close as possible to possible 43 C (+++)
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18 Difference of Thermosensitivity between normal Cells and tumor cells. (Chen TT, Int J cancer 1969) 1) 43 C 2) 90 min
19 Relation between the level of Hyperthermia and duration on tumor death. Meta-analysis of studies < 1940 Johnson HJ Amer J Cancer 1940; 38: Straight line concerns in vivo results 42 C 20 hours 41.5 C 30 hours 40 C 50 hours 44 C 8 hours 46 C 1 hour
20 Tolerance: in vivo, what do we know? In rats: (Shimizu BJS 1991, 30 min) 44 C death: 0% 45 C death: 90% 46 C death: 100% No impact of 44 C on anastomoses. In human: (clinical series) - 90 min at 41 C (Max: 41 C, Min : 39 C) - 30 min at 43 C (Max: 45 C, Min: 42 C)
21 2) Techniques de CHIP
22 CHIP: Un contrôle de qualité est indispensable...
23 Elias et al. Chirurgie 1999; 23: Elias et al. Int J Surg Invest 2000; 1: Trial «CHIP 1» ( ) Aim:to select the best technical procedure of IPCH Main objectives: to obtain 1) A perfect thermal homogeneity 2) A complete spatial diffusion 5 different procedures were successively tested
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32 3) Résultats et Indications
33 Généralités sur les Indications Communes à toute les pathologies: Bon EG (< 65 ans d âge physiologique) Pas de localisations extra-abdominales Pas de maladie monstrueuse (sauf PMP) (Pas de progression sous chimio) Diffèrent pour chaque pathologie.
34 La Chip dans les Cancers colorectaux
35 Organigramtitel Verwaal et al. Amsterdam J Clin Oncol 2003; 21: 3737 Profile 105 patients - Mitomycine C -90 min -Colliséum 51 controls 38 started th. 54 expirimental 49 HIPEC 1 décès 1 mésothéliome 3 apparitions métas 21 completed 33 adjuvant th. 19 completed
36 Cytoreduction Number no macroscopic tumour ( R1 ) macroscopic tumour < 2.5 mm (R2 a ) 18 (38%) 21 (43%) macroscopic tumour > 2.5 mm (R2 b ) 9 (19%)
37 At 3 years: 36% vs 10% (p< 0.01) 1.0 Survival Log Rank p = probability HIPEC 0.2 control control HIPEC months from randomisation
38 Retrospective comparative study In the control group: 3.4 lines of chemo Median survivals: 25 months vs 60 months CHIP Différence entre les moyennes de survie restreinte Chimio
39 Elias et al.ann Oncology 2002; 13: CHIP-2: Phase 1-2 study with heated i.p. Oxaliplatin after complete resection of a Peritoneal Carcinomatosis
40 Plasmatic AUC variation of ultrafiltrated platinum according to the peritoneal concentration AUC (microg/ml/h) IP 310 IP 360 IP 410 IP 460 IP 130 I.V. Oxaliplatin concentration (mg/m²)
41 Conclusions Chip2-Phase1 1) The dose of 460 mg/m² has been reached, without major toxicity = recommended dose. 2) The i.p. [C] is 25 greater than the systemic (C]. 3) Half the Oxali. was absorbed in 30 min. 4) It is the [C] which is important (and no the total dose of drug), and also the duration. (2 L/m², 43 C, 30 min.)
42 Chip2-2. Survival rates of 30 colorectal patients Overall Disease free 2 years 73% (59-88) 48% (32-66) 3 years 53% (39-72) 41.5% (27-59) 5 years 48.5% (31-66) 34% (19-52) (Elias et al. Gastroenterol Clin Biol 2006; 30: )
43 Survival rates of 30 colorectal patients Median follow-up: 55 months (31-84) Months Overall survival Disease free survival At risk
44 Incidence of peritoneal recurrence for the 22 postoperatively alive patients; median follow-up:27.9 months Months
45 Survival according to the Completness of the CRS (100 cases, colorectum) Sugarbaker P. Cancer Chemother Pharmacol 1999; 43 (suppl) S15-25)
46 Verwaal 2005: 117 patients avec CP d origine Colorectale
47 At last Aftera complete cyroreductive surgery followed with HIPEC, overall survival rate (48-50%) is the same than those obtained after partial hepatectomy for liver metastases.
48 Chip 4 - Phase 1: i.p. Oxaliplatin + Irinotécan The aims: to study the pharmacokinetics and the tolerance By adding increasing does of Irinotécan 39 patients. 1 death (2.5%), but 58% of aplasia. Finished in May Recommended doses: 360 mg/m² for each drug Beginning of the phase 2 (100 patients): june 2003
49 L ajout du CPT11 ne modifie pas la Pharmacocinétique de l Oxaliplatine AUC of platinum in plasma for a stable dose of 460 mg/m² of i.p. oxaliplatin and increasing doses of i.p. irinotecan microgr/ml/h Total Plat UF Plat Irinotecan (mg/m²)
50 Concentrations sanguines / temps Fig. 2 : Decrease of CPT-11, SN 38 and oxaliplatin concentrations in heated peritoneal instillation (600 mg/m²) Concentration (µg/l) CPT-11 SN 38 LOHP Time (minutes)
51 Concentrations intra-tissulaires du CPT11 Intra-tissular irinotecan according to the increase of i.p. concentration of the molecule ng/mg 200 Muscle 100 Peritoneum Irinotecan (mg/m²) 700 Muscle Tumor
52 L essai à faire Exérèse complète de la CP Randomisation CHIP* Pas de CHIP En autorisant tout type de chimio avant et après!!! * Quelles modalités pour la CHIP?
53 A quels patients peut-on proposer une CHIP? 1) Age physiologique 65 ans. 2) Pas de localisation extra-péritonéales ( sauf 1-2 MH). 3) Pas d occlusion. 4) Pas d ascite se majorant sous chimio. 5) Carcinose modérée (description CRO +++, TR, TDM nettement pathologique). 6) Patient chimiosensible.
54 Critères d Exclusion Critères majeurs: Age > 70 ans, OMS 2, ATCD grave Métastases extra-abdominales MH(sauf si 3 et périphériques) Progression sous chimio systémique Critères mineurs: Carcinose étendue au scanner ou cliniquement Occlusion Méta associée intra-abdominale (sauf ovaires)
55 Morbi-Mortality Author Ref Nb of Completeness Mortality Morbidity* Digestive Pts cytoreduction fistula Stephens % 1.5% 27% 5% Glehen % 3.2% 25% 6.5% Smeenk % 3% 54% 29% IGR Chip4-II % 4% 66% 24%
56 La CHIP dans les Pseudomyxomes Péritonéaux
57 Rappel sur les Pseudomyxomes Secondaire à la rupture d un mucocèle de l appendice.
58 Rappel sur les Pseudomyxomes Des formes histologiques ± agressives: Grades 1, 2, 3 de la classification de Ronnett.
59 Grade 1 (Adénomucinose diffuse)
60 Grade 2: formes intermédiaires
61 Grade 3: (Adénocarcinose mucineuse diffuse)
62 Rappel Traitement standard: la chirurgie de réductions tumorales répétées. Survie globale à 5 ans: 50%. Survie dans les cas où l exérèse optimale n est pas réalisable: 33% à 3 ans (170 cas de Sugarbaker) 15% à 5 ans (grade 1-2: 20% et grade 3: 10%)
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67 Patients Etude prospective 105 patients traités entre 1994 et 2006 Représentant 80% des 130 pts traités 37 hommes et 68 femmes Age médian: 49 ans 90% d origine appendiculaire Durée moyenne de la CHIP: 9h Nb de régions envahies: 11/13 Pertes sanguines moyennes: 1300 ml Gastrectomie partielle = 27%; colectomie totale = 18%; splénectomie et douglassectomie: 100%; colectomie droite: 95%
68 Morbi-Mortalité Mortalité: 4% (n=4) dans les 30 jours 7.5% (n=8) jusqu à la sortie de l H. Morbidité: 66% 35% complications digestives (15 fistules et 14 abcès profonds) Durée médiane d hospitalisation = 21 jours.
69 Résultats / Survie Recul moyen: 50 mois Survie globale à 5 ans: 80% Survie sans récidive à 5 ans : 69% Médiane de survie non atteinte, >> 100 Médiane de SSR = 97 mois
70 Survie Globale et S. sans Récidive Overall Survival Disease-free Survival Months
71 Etude Pronostique Etude multifactorielle Sur la survie globale à 5 ans: aucun!!! Raison: la chirurgie d exérèse complète est de très loins le premier facteur influant sur le pronostic. Sur la survie sans réc. À 5 ans: 2 fcts -Ca Le grade histologique (tous deux très liés à la dissociation du Rex)
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74 Survie en fonction du Grade histologique (P=0.03) Grade 1 (n=50) Grade 2-3 (n=55) Months
75 Survie en Fonction de l Eclatement du Rex (P =0.002) Disruption of Rex's recess No disruption of Rex's recess Months
76 Conclusion Pseudomyxome L exérèse compète est le tout premier facteur pronostic. L ajout de la CHIP est probablement un plus Le grading et le Ca 19.9 sont des fcts pronostiques secondaires. Exérèse + CHIP est en passe de devenir le standard thérapeutique. La façon la plus rentable d améliorer encore le pronostic serait de diminuer la mortalité postop.
77 Indications de la CHIP / Primitif La Chip est validée pour les CP suivantes: Les Colons et les rectums Les Pseudomyxomes du péritoine Les mésothéliomes et les carcinomes I séreux La CHIP est en cours d étude pour: Les cancers de l ovaire Les cancers gastriques Des carcinoses rares (endocrines, etc )
78 Pour terminer Messages au chirurgiens: Le péritoine est notre première ligne de défense contre la carcinose: il doit être respecté au maximum. Chirurgiens: décrivez minutieusement les carcinoses de rencontre. Messages aux Oncologues: La CHIP est devenu un standard thérapeutique pour des patients sélectionnés. Il y a plus de 20 équipes qui font de la Chip en France
79 Merci,
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81 Etude «Rétro» STIC CHIP (2005) 48 Patients avec CP d origine colorectale traités par CHIP + diverses chimios i.v., à l IGR entre 1998 et Sélection de 48 patients similaires (8 à 10 par CAC), non traités par CHIP, durant la même période. Ces patients ont reçu en moyenne 3.4 types de chimios, les + récentes (sans thérapies ciblées). Survie médiane dans ce groupe: 24.8 mois Survie médiane dans le groupe CHIP: 60.1 mois.
82 Etude «Rétro» STIC CHIP (2005) Etude des coûts:» Non CHIP: E» CHIP: E Etude QALY:» Coût par année de vie sauvée: E Comparaisons: (Coût par QALY)» Glivec: E» Herceptine: E» Défibrillateur implantable: E
83 Coût du séjour CHIP selon origine de la carcinose Nombre de séjours Coût moyen Origine Pseudomyxome Colon Rectum Divers Mésothéliome Endocrine Ovaire Tous
84 Rémunération effectivement attribuée pour un séjour avec exérèse + CHIP N Moyenne Écart-type Minimum Maximum
85 Colorectal PC treatable with IPCH. Extrapolation to the French population C-R Cancers by year = % with PC (= minimum) = % of «isolated» PC = /3 with non extended PC = /3 with good status = 1386 Total: at least, 1400 potential indications of IPCH / year in France.
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