Au cœur des biomarqueurs dans la démence. Evelyne Thuot, MD, FRCP(C) Gérontopsychiatre HSCM-Hôpital Fleury Hiver 2010

Transcription

1 Au cœur des biomarqueurs dans la démence Evelyne Thuot, MD, FRCP(C) Gérontopsychiatre HSCM-Hôpital Fleury Hiver 2010

2 Remerciements Dr Vasavan Nair, directeur du Programme des comorbidités psychiatriques associées à la démence Dr François Ng, directeur, Laboratoire de recherche clinique Dr Natasha Rajah, PhD, neuropsychologue

3 Selon Société Alzheimer Canada: pourquoi le Canada doit agir Étude raz-de-marée, Société Alzheimer Canada, juin Téléchargeable gratuitement sur

4 Que peut-on faire? Mesures de soutien Aide et formation aux aidants Navigateur système (coordination des soins) Mesures de prévention : Promotion de l activité physique Programmes de prévention de la démence (promotion de la santé cérébrale) Étude raz-de-marée, Société Alzheimer Canada, juin 2009.

5 Nos objectifs aujourd hui Survol du traitement actuel de la démence Connaître la place des biomarqueurs dans la prévention et le traitement de l Alzheimer Se familiariser avec les biomarqueurs courants Se sensibiliser à l insulinorésistance comme biomarqueur de l Alzheimer

6 Comment traite-on l Alzheimer aujourd hui?

7 Traitement pharmacologique de la maladie d Alzheimer Aux stades légers à modérés : Inhibiteurs de l acétylcholinestérase (donepezil, rivastigmine, galantamine) Aux stades modérés à sévères : Inhibiteurs de la cholinestérase (donepezil) Mémantine Peuvent être donnés en combinaison (logique et sécuritaire) selon le jugement clinique et les contraintes financières Traitement variable des symptômes comportementaux

8 Traitement non pharmacologique Exercice physique Stimulation cognitive Approche comportementale Luminothérapie Récréothérapie Snoezelen Massage Aromathérapie Etc

9 Autres recommandations Au niveau psychosocial : Évaluation des besoins, référence aux services appropriés Soutien de l aidant naturel Testament à jour, mandat en prévision d inaptitude, régime de protection Évaluation de la conduite Suivimédical: Explorer l observance Gestion de la médication Traitement des comorbidités et causes contributives Correction des troubles sensoriels et des problèmes physiques

10 Que faire plus tôt?

11 Pour le trouble cognitif léger Pas de traitement pharmacologique démontré Suivre de près Counseling Recherche des causes secondaires Prise en charge optimale des facteurs de risque vasculaires Stimulation cognitive, exercice physique

12 Données insuffisantes pour Inhibiteurs de l acétylcholinestérase AINS Données contre Le gingko biloba L hormonothérapie Vitamine E

13 Le temps file pour trouver un traitement efficace Pourrait-on prévenir la maladie encore plus tôt?

14 Prévention dans la population Modification des facteurs de risque de la DTA si possible : Âge Histoire familiale Sexe féminin Faible niveau d éducation Génétique : APOE4 ou mutation dominante Trauma crânien cérébral Exposition à des métaux lourds, pesticides Facteurs de risque vasculaires

15 Prévention pour la population générale Traitement de l HTA Aspirine et traitement antithrombotique peuvent réduire le risque d AVC Suggérer même si peu de données : Réduire les risques de TCC grave Réduire l exposition aux pesticides Niveau d instruction adéquat Exercice physique ou mental Diète méditerranéenne (selon 3e consensus canadien démence 2007)

16

17 Prévention pour la population générale Données insuffisantes pour suggérer pour démence : -Traitement de l hyperhomocystéinémie -ASA -Hormonothérapie -Vitamine E et C (risque augmenté de mortalité si plus de 400 UI par jour)

18 Y a-t-il un médicament qu on pourrait prendre en prévention? Pas d agent pour le moment démontré efficace pour prévenir l apparition de la maladie d Alzheimer De nombreuses molécules dans le colimateur

19 Agents de prévention Agents avec action sur la production/agrégation de l amyloide (inhibiteurs des sécrétases, vaccin) Agents avec action sur la protéine Tau Agents avec action sur la dysfonction mitochondriale Agents anti-inflammatoires Les nouveaux cholinergiques Neurotrophines (BDNF) Autres (ex. vitamine E, statines)

20

21 Lorsque de bons agents de prévention et facteurs de risque modifiables seront disponibles : il faudra dépister la population à risque de développer la maladie avant qu elle n apparaisse Biomarqueurs!

22 Qu est-ce qu un biomarqueur? Variables (anatomiques, biochimiques, physiologiques) qui peuvent être mesurées in vivo et qui indiquent des caractéristiques spécifiques des changements pathologiques liées à la maladie.

23 Juste une petite question, pourquoi les biomarqueurs?

24 La place des biomarqueurs en théorie

25 Biomarqueurs Leur fonction? Aussitôt que des agents de prévention seront disponibles, un diagnostic précoce va devenir importante pour la prévention de la maladie, puisque la pathologie de la DTA pourrait débuter jusqu à 20 ans avant le diagnostic. Ce testing pourrait aussi contribuer à - Une évaluation plus précise (ex. sous-types) - Un meilleur monitoring de la progression de la DTA - Une évaluation plus précise de l efficacité des thérapies pour la DTA

26 Quels sont-ils?

27 DTA : un fardeau cumulatif de différentes lésions Dépôt anormal d amyloide Dysfonction neuronaleneurodégénérescence: Faisceaux neurofibrillaires (protéine Tau) Gliose Perte neuronale Plusieurs biomarqueurs importants ciblent ces lésions

28 Une pléiade de biomarqueurs Génétique : APOE4 et mutations dominantes Biochimiques : (ex. amyloide dans le LCR) Radiologiques (ex. atrophie hippocampique) Neuropsychologiques Cliniques : difficultés fonctionnelles, déficits d identification olfactifs

29 Le biomarqueur parfait Détecte un dispositif neuropathologique fondamental validé dans des cas neuropathologiquement confirmés Sensible et spécifique Fiable, reproductible, noninvasif Simple à réaliser et peu coûteux Consensus du groupe NIA

30 D emblée on peut arriver à un consensus : LE biomarqueur parfait n existe pas! Plutôt une batterie de plusieurs dizaines de biomarqueurs (tel que déjà en vente à fins de recherche) Biomarqueurs plus ou moins pertinents en fonction de l étape de la maladie

31 Les 5 biomarqueurs les plus validés actuellement : Dépôt intracérébral de plaques d amyloide - Aβ42 dans le LCR -Imagerie Aβ cérébrale (PiB-PET) Neurodégénérescence - Dosage protéine Tau dans le LCR - Imagerie du métabolisme cérébral (FDG-PET) - IRM structural

32 Les biomarqueurs du LCR Niveau de protéine bêtaamyloide 42 abaissé dans le LCR Niveau de protéine Tau (total et phosphorylé) élevé dans le LCR

33 Prévalence de LCR + dans chaque groupe Contrôles SCI namci amci

34 Marqueurs radiologiques PIB-PET : reflet de la charge d amyloide intracérébrale

35 FDG-PET Mesure du métabolisme cérébral

36 PiB vs FDG PET

37 IRM Volume hippocampique et densité corticale

38 Un ordre temporel des biomarqueurs... L amyloide vient la première, jusqu à 20 ans avant l apparition de la maladie, et atteint un plateau Puis vient la neurodégénérescence, qui augmente sans cesse, peu avant les symptômes cliniques

39

40 Autres marqueurs Génotype ApoE4 - Facteur de risque clair d Alzheimer, mais très commun dans la population générale Mutations dominantes : préséniline, APP (possibilité de détection périnatale) Autres marqueurs d inflammation, de stress oxydatif, de glycation LCR ou sanguins moins clairs Amyloide plasmatique (ratio AB42/40)

41 Utilisation clinique Pour le moment, non ou très peu utilisé cliniquement Peut aider au diagnostic différentiel Cadre de recherche surtout Dimension surtout éthique : pas d agents de prévention de la maladie disponibles Préoccupations sur assurances aux USA Question du counseling génétique

42 Critères actuels NINCDS-ADRDA pour DTA probable: un diagnostic clinique Démence établie par l examen clinique et documentée par le MMSE et confirmée par tests neuropsychologiques Déficits dans deux ou plus aires de la cognition Détérioration progressive des fonctions cognitives Pas de trouble de la conscience Début entre 40 et 90 ans, souvent après 65 ans Absence de troubles systémiques ou autres pathologies du SNC

43 Critères révisés : le continuum de la maladie d Alzheimer Stade préclinique (ad 10 ans avant le début de la DTA, détectable par biomarqueurs : Tau-amyloide dans le LCR, atrophie M-T à l IRM, PET scan +) Stade prodromal: pas de déficits clairs aux AVQ-AVD Stade DTA: requiert déficit de la mémoire épisodique + au moins 1 biomarqueur

44 Critères cliniques complets plus requis Plus de notion de probable ou possible mais plus de faux positifs au 1er stade Phénotype clinique typique (détérioration progressive de la mémoire épisodique + au moins un biomarqueur) ou atypique (on doit démontrer amyloidose)

45 Implications Emphase sur les premiers stades de la maladie Recherche plus précoce Reconnaissance de la validité des biomarqueurs Entrée clinique des biomarqueurs et considérations éthiques

46 Et qu en est-il de la résistance à l insuline?

47 La résistance à l insuline seraitelle un bon biomarqueur? Un biomarqueur qui serait aussi un facteur de risque modifiable?

48 Qu est-ce que l insulinorésistance? La résistance à l insuline est une diminution de la capacité des cellules à répondre à l insuline, causant une hyperinsulinémie secondaire. Après des années d hyperinsulinémie, la fonction pancréatique décline, entraînant hyperglycémie, puis diabète. L insulinorésistance débute jusqu à 10 ans avant le diabète.

49 Le diabète, facteur de risque d Alzheimer Des études épidémiologiques Démontrent une association entre diabète type 2 et démence Avec la démence d Alzheimer, encore plus que la démence vasculaire!

50 Sachant que le diabète pourrait être un facteur de risque pour l Alzheimer Et que son précurseur, l insulinorésistance, débute jusqu à 10 ans avant le diabète, laissant une fenêtre pour prévenir DB et Alzheimer L IR pourrait être potentiellement un biomarqueur, lié étiologiquement et pouvant être modifié avant le début de l Alzheimer.

51 Mais, est-ce que la résistance à l insuline cause en soi la démence? Est-ce une cause possible d Alzheimer?

52 Plusieurs études montrent une association entre hyperinsulinémie et un risque augmenté de maladie d Alzheimer (Kuusisto et al., 1997; Razay and Wilcock, 1994; Stolk et al., 1997).

53 Fonctions normales de l insuline au cerveau Distribution étendue des récepteurs d insuline au cerveau, notamment l hippocampe Rehausse la cognition Plasticité synaptique. Autres fonctions : Régulation d apoptose, prolifération neuronale, régulation des neurotransmetteurs Zhao, May 2009.

54 Comment la résistance à l insuline affecte-t-elle la mémoire? Hyperinsulinémie périphérique Déficit central d insuline Contribueraient tous les deux aux lésions neuropathologiques de la maladie d Alzheimer

55 L hyperinsulinémie périphérique Inhibe dégradation de l amyloide périphérique Diminue le nombre de récepteurs à insuline dans la barrière hématoencéphalique Diminue la concentration d insuline cérébrale

56 Les concentrations périphériques élevés d insuline créent un déficit intracérébral d insuline Ce qu on appelle le diabète type 3

57 De quelle façon? Réduit le transport d insuline à travers la BH-E Down-régulation des récepteurs dans les neurones hippocampiques Notion de déficit des protéines signal secondaires Diminution de la production intracérébrale d insuline

58 Des concentrations faibles d insuline cérébrale Diminution directe de l activité insulinique au cerveau (rehaussant la cognition, plasticité synaptique) Augmentation de la production d amyloide et diminution de la clairance (inhibition de l enzyme IDE) Augmentation de l hyperphosphorylation de Tau

59 Des concentrations faibles d insuline cérébrale : Favorisent l apoptose et l inflammation Dysrégulation des neurotransmetteurs Dysfonction mitochondriale Dysrégulation des protéines signal secondaires (GSK-3B, MARCKs)

60 Donc diabète type 3 Résistance à l insuline Hyperinsulinémie Déficit intracérébral en insuline Neuropathologie Alzheimer

61 Autres causes que le diabète type 3 associés à l hyperinsulinémie: Maladie vasculaire Métabolisme périphérique des lipides

62 Agents de prévention liés à la résistance à l insuline Exercice Diète Médication : insuline, rosiglitazone, metformine, omega-3, curcuma

63 Notre étude Y a-t-il une association entre DA et RI? Y a-t-il une association linéaire au fur et à mesure de la progression? Même si on élimine les facteurs confondants de syndrome métabolique?

64 Objectif de notre étude Raffiner notre compréhension de l association entre la RI et la DA en comparant les taux entre des sujets âgés normaux, avec MCI amnésique et DA légère. En isolant la RI des pathologies associées au syndrome métabolique (HTA, obésité, MCAS, DB2) En quantifiant la RI et étudier la corrélation entre RI et degré du déficit cognitif En augmentant la précision par l ajout d un groupe MCI et l exclusion de la DA modérée à sévère

65 Notre but est de déterminer s il y a un continuum de sévérité de la RI entre les normaux, MCI et DA. Cela aiderait à supporter la notion que la RI est un facteur de risque indépendant de la DA. Notre hypothèse est que les sujets normaux ont le degré le plus bas d RI, et les patients avec DA le plus haut.

66 3 groupes ans, de n=20: DA probable, sévérité légère (MMSE 20-26) MCI (Mayo Clinic Criteria), MMSE Contrôles, MMSE 30 Critères d exclusion : facteurs métaboliques et démences non DTA

67 Contrôles MCI DA HbA1c IMC Triglycérides Pas de différences significatives entre les groupes Ratio taillehanches HOMA 1,183 (1,0-1,4) 0,97 (,5-1,4) 2,00 (1,2-2,9)

68

69 Il y a une association épidémiologique connue entre DTA et insulinorésistance. La RI est impliquée dans la pathogenèse du DM2 et est impliquée dans la pathogenèse de l Alzheimer. Est-ce que la RI est un facteur de risque potentiellement réversible de l Alzheimer? Pourrait-elle être utilisée comme un biomarqueur de l Alzheimer? Dans notre étude, avec un échantillon restreint, nous voyons une augmentation claire de la RI dans l Alzheimer, suggérant que ce pourrait être un facteur de risque.

70