LES SITUATIONS A RISQUE EN PEDIATRIE. Dr Anne Notz-Carrère Dr Vanessa Vautier CHU Bordeaux

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1 LES SITUATIONS A RISQUE EN PEDIATRIE Dr Anne Notz-Carrère Dr Vanessa Vautier CHU Bordeaux

2 «A RISQUE»car : Prise en charge médicale susceptible d altérer la fertilité : Hémato-cancérologie Fertilité qui risque d être prématurément altérée : Hors hémato-cancérologie

3 HEMATO-ONCOLOGIE 1 enfant sur 600 atteint de cancer jusqu à 15 ans 1 adulte sur 700 est survivant du cancer Particularité de la grande évolutivité des cancers nécessitant souvent un traitement en urgence Les gonades prépubères seraient moins sensibles aux traitements mais peut-être pas tant que ça 70% guéris, 15% d altération de la fertilité

4 La fonction ovarienne des enfants et adolescentes traitées par chimiothérapie est normale dans un grand nombre de cas mais la réserve ovarienne est toujours altérée avec pour conséquence une réduction de la période de fertilité et une ménopause précoce (8%) Les effets dépendent du sexe, de l âge au traitement, de la nature du traitement, de la dose administrée et de la variabilité individuelle Fille : effet d autant plus net que âgée au moment du ttt Garçon : possibilité de récupération très à distance des ttts

5 Les alkylants et la radiothérapie sont les FDR indépendants les plus forts Puberté anormale chez 70% des filles allogreffées avec conditionnement myéloablatif (surtout si busulfan, cyclophosphamide, TBI) et des garçons allogreffés après TBI Études rétrospectives de fertilité après greffe : Filles : 15% de fonction ovarienne préservée et 1 à 5% de grossesse Garçons : 24% de fonction testiculaire préservée et 5% de grossesse chez les partenaires

6 Evaluation du risque en fonction des traitements «Préservation de la fertilitéchez les enfants et adolescents traités pour un cancer» Hélène Sudour-Bonnange et al. pour le comité suivi à long terme de la SFCE en accord avec le référentiel cancer et fertilité des soins oncologiques de support Bull Cancer vol.100, n 7-8, ,juillet-août 2013

7 Fille : risque faible Antimétabolites - Azathioprine - Fludarabine - Méthotrexate - 6-mercaptopurine - Cytarabine Vinca-alcaloïdes - Vincristine - Vinblastine Antibiotiques Antibiotiques -Bléomycine -Actinomycine D Anthracyclines -Doxorubicine Épipodophylotoxines -Étoposide Source : Sudour-Bonnange et al.

8 Fille : risque modéré

9 Fille : risque élevé Alkylants - Busulfan (doses myéloablatives) - Thiotépa (>600mg/m2) Radiothérapie - Irradiation corporelle totale (12 Gy) - Pelvienne ( 4 Gy sur 2 ovaires, sans transposition possible) Source : Sudour-Bonnange et al.

10 Garçon : risque faible Antimétabolites - Azathioprine - Fludarabine - Méthotrexate - 6-mercaptopurine -Cytarabine -Dacarbazine Vinca-alcaloïdes - Vincristine -Vinblastine Antibiotiques - Bléomycine - Actinomycine D Anthracyclines - Doxorubicine - Daunorubicine - Mitoxantrone Épipodophylotoxines -Étoposide

11 Garçon : risque faible Alkylants - Cyclophosphamide (<3,5 g/m2) - Ifosfamide (<36 g/m2) Nitrosourés - Lomustine (1 g/m2) (toujours donné en association avec alkylant) - Carmustine(500mg/m2) (toujours donné en association avec alkylant) Source : Sudour-Bonnange et al.

12 Garçon : risque modéré Alkylants - Cyclophosphamide (3,5-9 g/m2) - Ifosfamide (36 à60 g/m2) - Procarbazine (<4 g/m2) Source : Sudour-Bonnange et al.

13 Garçon : risque élevé Alkylants - Cyclophosphamide (>9 g/m2) - Ifosfamide (>60 g/m2) - Procarbazine (>4 g/m2) - Thiotépa (400mg/m2) Source : Sudour-Bonnange et al.

14 Garçon : risque très élevé

15 HEMATO-ONCOLOGIE INDICATIONS VALIDEES JUSQU À PRESENT Conditionnement de greffe de moelle (auto/allo) par association d alkylants ou ICT pour pathologie maligne (leucémie, lymphome, NBL, autre tumeur solide) myélodysplasie, aplasie hémoglobinopathie (drépanocytose, thalassémie) déficit immunitaire Chimiothérapie haute dose par alkylant Radiothérapie pelvienne ou spinale

16 HEMATO-ONCOLOGIE INDICATIONS DISCUTEES Risque de stérilité sup 50% Chances de survie à 5 ans sup à 50% Suivi précoce de la réserve ovarienne et proposition secondaire

17 HORS HEMATO-ONCOLOGIE INDICATIONS DISCUTEES Chirurgie ovarienne bilatérale (kystes organiques) Syndrome de Turner Galactosémie Sd BPES / mut FOXL2 de type I Syndrome de Klinefelter

18 Pathologies chroniques àrisque d insuffisance gonadique «Préservation de la fertilitéchez les patientes avec pathologies chroniques àrisque d insuffisance ovarienne prématurée : le point de vue du pédiatre» Isabelle Flechtner (centre de référence des pathologies gynécologiques rares hôp. Necker)

19 Sd de Turner Dysgénésie gonadique secondaire à l absence de tout ou partie d un chromosome X ou d une anomalie de sa structure dans tout ou partie des cellules de l organisme Insuffisance ovarienne prématurée : stock de follicules primordiaux conservé jusqu à la 17 ème SA puis apoptose des ovocytes et fibrose stromale pendant les premières années de la vie Le plus souvent impubérisme ; 30% puberté, jusqu à installation de ménarches et parfois de cycles ovulatoires pour une brève durée

20 2 à7% de grossesse spontanées (surtout chez des mosaiques avec ménarches spontanées) mais seulement 30 à 40% aboutissent à la naissance d enfants bien portants Le don d ovocyte permet grossesse dans env 50% mais là encore, env 50% de fausses couches D où une réflexion sur la conservation de cortex ovarien pour une minorité de femme ayant des ovaires encore fonctionnels à sélectionner (selon caryotype, âge, FSH, AMH), en cas de mosaïcisme

21 Mais problèmes éthiques On peut se demander si la cryoconservation du tissu ovarien n aggravera pas la déperdition folliculaire accélérant la survenue de l insuffisance ovarienne prématurée chez ces femmes qui auraient peut être pu obtenir une grossesse spontanée La grossesse est àrisque pour la patiente elle-même (risque de dissection aortique) La transmission de l anomalie chromosomique est possible Conclusion : Proposition possible de cryoconservation de cortex ovarien aux patientes ayant des ovaires fonctionnels après réunion de concertation professionnelle Étude multicentrique nationale en cours pour mieux définir les critères de sélection

22 Galactosémie Maladie génétique récessive liée à un déficit d activité de la galactose-1-phosphate uridyl transférase (mut gène GALT en 9p13) avec phénotype variable Révélation dans les premières semaines de vie Malgré un régime adapté évolution vers des troubles cognitifs, des troubles du langage et une insuffisance ovarienne précoce chez les filles, avec souvent des cycles longs, des périodes d aménorrhée conduisant le plus souvent à une ménopause précoce.

23 Le mécanisme de l insuffisance ovarienne n est pas encore compris. Le stock de follicules primordiaux serait normal à la naissance et il y aurait une perte rapide pendant la petite enfance Des grossesses spontanées ont lieu, malgréune IOP biologique La plupart des femmes avec grossesse spontanée avaient eu une puberté normale et des règles spontanées

24 Vu le déclin rapide du stock de follicule, l indication d une préservation de la fertilitésemble prendre place pendant l enfance, la seule technique disponible alors étant la cryopréservation de cortex ovarien. Cela est àmettre en balance avec le caractère expérimental de la procédure, la possibilitéspontanée de grossesse et le fait que le prélèvement d 1 ovaire peut diminuer les chances spontanées de grossesse, en réduisant le pool ovarien restant De plus les atteintes cognitives à l âge adulte peuvent entraver le désir de maternité ou la capacité à élever des enfants

25 En conclusion : Si la préservation de la fertilité est désirée (par les parents? par la patiente?) la meilleure option semble être celle de la conservation ovarienne Un comitéd éthique est souhaitable pour la préservation et l utilisation future

26 Syndrome de Klinefelter Hypogonadisme hypergonadotrophique et infertilité Quelques cas d oligospermie et beaucoup d azoospermies Parfois persistance d ilôts de spermatogénèse dans les testicules Mécanisme de dégénérescence des tubes séminifères inconnu Indication à préservation de sperme dès que possible 3 fois puis proposition de biopsie testiculaire bilatérale pour isolement de spermatozoïdes et congélation de tissu

27 Quelques réflexions La pédiatrie = de 0 à 18 ans Peu ou pas dans la préoccupation de la fertilité Mineur soumis à l autorité parentale Consentement éclairé : explications adaptées au mineur et à ses parents Décision et autorisation écrite des parents Accord du mineur, respect de la volonté de l ado

28 PEDIATRIE Adolescents pubères Théoriquement mêmes possibilités techniques que l adulte qui n est pas en couple: Fille : Garçon : transposition d ovaire stim horm pour conserv d ovocytes matures prélèv d ovocytes imm et MIV cryoconservation de tissu ovarien autoconservation de sperme (dés ans) congélation de tissu testiculaire Difficultés liées à la période pubertaire avec ses dimensions organique et psychologique

29 PEDIATRIE Enfants et préadolescents non pubères Seule possibilité = prélèvement de tissu germinal (1 ovaire ou 1 partie de testicule) Nécessite un temps chirurgical Ampute une partie du capital gonadique Prélèvement d un tissu altéré (par la maladie ou les traitements préalables) Si réimplantation, risque non nul de transfert de cellules cancéreuses, surtout pour LA et NBL Processus de maturation in vitro expérimental depuis 10 ans de pratique

30 Envisager ne veut pas dire indiquer Il faut informer et continuer à peser les indications individuellement en fonction de la balance bénéfice/risque et de la personne prise en charge. «bien cerner la profondeur de l insuffisance ovarienne pour proposer une technique adaptée au risque» C.Poirot «ne pas être plus délétère avec les techniques de préservation de fertilité qu avec le traitement» C.Poirot

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