Aucune. Introduction. Qian Pu, MD, PhD, FRCPC. Classification des lipoprotéines. Classifications des dyslipidémies

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1 CHD Incidence per Qian Pu, MD, PhD, FRCPC Médecin biochimiste Hôpital de Hull du CSSSG Aucune 01/2015 Introduction Évaluer le risque CV individuel en utilisant des recommandations canadiennes; Déterminer la nécessité d un traitement pharmacologique et les objectifs de traitement; The Framingham Heart Study Assurer un suivi des effets secondaires et intervenir de façon adéquate; Mettre en œuvre les recommandations canadiennes actuelles dans la pratique clinique. Aborder brièvement les nouvelles perspectives du traitement pharmacologique des dyslipidémies Serum Cholesterol (mg/100 ml) Relation entre cholestérol et le risque de MCV Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12. Classification des lipoprotéines Classifications des dyslipidémies Classification de Fredrickson (phénotypique) (rarement utilisée actuellement) Classification physiopathologique (l origine primaire ou secondaire) Primaire 5% Familiale & génétique Classification Lipides principaux TG TG Chol+TG Chol Chol alimentaire endogène (50%+50%) (70%) (50%) Secondaire 95% 1

2 Lipoprotein Phenotype Type I Familial hyperchylomicronemia Type IIa Type IIb Type III Type IV Type V Classification de dyslipidémies primaires Familial hypercholesterolemia Familial Combined Hyperlipidemia Familial dysbetalipoproteinemia Familial hypertriglyceridemia Familial mixed hypertriglyceridemia Deficiency of LPL Deficiency of LDL (B/E) receptors High Apo B synthesis and defective Apo E Abnormal IDL metabolism Abnormal VLDL metabolism Abnormal VLDL and CM metabolism Lipid Abnormalities CM, TC TG LDL, TC LDL, VLDL TC, TG IDL, TC TG VLDL, TC TG CM, VLDL TC, TG UptoDate Les dyslipidémies secondaires C-LDL Hypothyroïdie Obésité Syndrome néphrotique Diabète Cholestase Anorexie nerveuse Corticoïdes TG Insuffisance rénale Alcoolisme Contraceptifs oraux (estrogène) Stéroïdes anabolisants Rétinoïdes (Accutane) Cyclosporine Antirétroviraux Diurétiques les causes sont multiples Bêtabloquants Antirétroviraux La prise en charge des dyslipidémies Confirmer le diagnostic d une dyslipidémie Prise en charge des dyslipidémies Évaluer le niveau de risque CV des individus Définir les objectifs de traitement (cible thérapeutique à atteindre) Assurer un suivi des traitements et des effets secondaires des hypolipidémiants Prise en charge des dyslipidémies Consensus canadien 2012 sur les dyslipidémies Qui doit subir un dépistage? Homme 40 ans, Femme 50 ans (ou postménopausées) Les adultes présentant un ou plusieurs des facteurs de risque ou atteints diverses maladies qui le risque CV Tabagisme, DB, HTA, obésité Hx familiale de MCV précoce chez un parent du 1er degré (< 55 ans chez l homme et < 65 ans chez la femme) Can J Cardiol 2013;29:

3 Qui doit subir un dépistage? (Suite) La prise en charge des dyslipidémies Dysfonction rénale modérée (DFG < 60ml/min/1,73m²) ou présence de microalbuminurie Maladies inflammatoires: polyarthrite rhumatoïde, lupus, arthrite psoriasique, spondylite ankylosante, maladie inflammatoire de l intestin. Anévrisme abdominal MPOC VIH Dysfonction érectile Confirmer le diagnostic d une hyperlipidémie Évaluer le niveau de risque CV des individus Définir les objectifs de traitement (cible thérapeutique à atteindre) Rechercher et traiter les causes secondaires Assurer un suivi des traitements et des effets secondaires des hypolipidémiants Can J Cardiol 2013;29: Le score de risque de Framingham modifié Le score de Framingham (FRS) Risque faible <10% Risque modéré 10% à 19% Recalculer tous les 3 à 5 ans le risque CV global sur 10 ans âge, sexe, tabagisme, CT, C-HDL,TA systolique Risque élevé 20% En présence de l histoire familiale de MCV précoce, le score de Framingham sera doublé Athérosclérose démontrée: coronarienne, cérébrale ou périphérique Patients diabétiques (à plus jeune âge) > 40 ans > 30 ans, atteints de DB depuis plus de 15 ans Peu importe l âge: présentant des complications de MCV clinique ou silencieuse ou une atteinte microvasculaire Présence d un anévrisme de l aorte abdominale Maladie rénale chronique HTA à haut risque Can J Cardiol 2013;29: La prise en charge des dyslipidémies Maladie rénale chronique DFGe 45 ml/min/1,73 m2 Macroalbuminurie: RAC 30 mg/mmol DFGe 60 ml/min/1,73 m2 + microalbuminurie (RAC 3 mg/mmol) HTA à haut risque: associée à 3 des facteurs suivants Homme 55 ans et plus Tabagisme Rapport CT/C-HDL 6 ATCD familiaux de MCV précoce HVG Microalbuminurie ou protéinurie Confirmer le diagnostic d une hyperlipidémie Évaluer le niveau de risque CV des individus Définir les objectifs de traitement (cible thérapeutique à atteindre) Assurer un suivi des traitements et des effets secondaires des hypolipidémiants 3

4 Modification des habitudes de vie Arrêt du tabagisme Modification des habitudes de vie Traitement pharmacologique Rechercher et traiter les causes secondaires Éliminer les autres facteurs de risque modifiables Régime alimentaire sain Exercices quotidiens Contrôle du poids corporel et le tour de taille Modération de la consommation d alcool Gestion du stress Amener des habitudes de vie saines: -Essentiel dans la prise en charge des MCV -Aucune autre intervention ne ++ le risque CV à court terme Les options pharmacologiques: hypolipidémiants Statines (Inhibiteurs de l HMG CoA réductase) Simvastatine : Zocor Pravastatine : Pravachol Fluvastatine : Lescol Atorvastatine : Lipitor Rosuvastatine : Crestor (04/2004) Diminution de la synthèse hépatique du cholestérol Augmentation de l expression des récepteurs aux LDL par le foie Ezétimibe (Ezétrol) Chélateurs des acides biliaires Fibrates Autres agents hypolipémiants -Bézafibrate (Bezalip SR) -Fénofibrate (Lipidil) -Gemfibrozil (Lopid) Niacine LP (Niaspan, Niaspan FCT) -Cholestyramine (Questran) -Colestipol (Colestid) -Colésévélam (Lodalis) LDL-C Lowering With Statins: Reduced CHD Events Secondary Prevention Primary Prevention 4S-Rx LIPID-PL 4S-PL CARE-PL CARE-Rx LIPID-Rx WOSCOPS-PL WOSCOPS-Rx AFCAPS-Rx AFCAPS-PL LDL Cholesterol (mg/dl) Secondary Prevention Primary Prevention Prise en charge des dyslipidémies Les lignes directrices 2012 de la SCC Utiliser les statines comme Tx de première intention chez tous les patients à risque de maladies CV. Utiliser une dose optimale avant d'envisager un Tx d'association. Les associations des statines avec les fibrates ou la niacine n ont pas démontré de bénéfices CV. Adapted from Illingworth DR. Med Clin North Am. 2000;84: Études prospectives, contrôlées, randomisés Can J Cardiol 2013;29:

5 Recommandations dans les cas de risque élevé Recommandations dans les cas de risque modéré Débuter le Tx par une statine -après la modification intensive des habitudes de vie en prévention primaire -chez tous les patients en prévention 2 nd Forte recommandation, données probantes de qualité modérée Adapté de : Can J Cardiol 2013;29: Forte recommandation, données probantes de qualité modérée Adapté de : Can J Cardiol 2013;29: Recommandations dans les cas de faible risque C- non-hdl et apob pourquoi et comment? HF: hypercholestérolémie familiale (Forte recommandation, données probantes de qualité modérée) Adapté de : Can J Cardiol 2013;29: People without initial vascular disease from 68 long term prospective studies Sérum prélevé à jeûn de 12 h Estimation du C-LDL par la formule de Friedewald C-LDL = CT C-HDL C-VLDL (g/l) C-VLDL estimé= TG/5 (g/l)= TG/2,2 (mmol/l) C-LDL = CT C-HDL TG/2,2 (mmol/l) (TG < 4,5 mmo/l) C-non -HDL = CT C-HDL Friedewald WT et al. (1972) Clin. Chem 18: C-non-HDL /apo B meilleur que C-LDL pour prédire le risque CV Forte corrélation: événements CV-niveaux de C-non-HDL /apo B JAMA 2009;302: : 302,430 5

6 C-non-HDL Elevated Triglycerides Are Associated With Increased Small, Dense LDL Particles ApoB = 0.85 g/l Fewer Particles LDL= 3.3 mmol/l More Particles More apo B =1.2 g/l Calcul simple, disponible à partir du profil lipidique standard Représente l ensemble du cholestérol non associé au C-HDL Surtout utile lorsque l'apo B n'est pas disponible et les TG > 1,5 mmol/l Peut être mesuré non à jeun Cholesterol ester Diabète de type 2 Syndrome métabolique TG nombre de particules LDL petites et dences Otvos JD, et al. Am J Cardiol. 2002;90:22i-29i. Suivi du traitement Mesure de ALT Avant le début de traitement Après 3 et 6 mois Suivi tous les 6 à 12 mois ou lors de la dose Mesure de CK Avant le début de traitement Apparition des symptômes musculaires sous Tx Lors de la dose ou de changement de statine Can J Cardiol 2011;27: ; Can J Cardiol 2013;29: Intolérance aux statines: Effets indésirables musculaires Incidence: 1,5-5% Présentations cliniques Douleurs musculaires, myalgie, faiblesse Raideur, crampes CK normaux dans la majorité des cas Qualité de vie compromise Problème d observance au traitement Intolérance aux statines: facteurs de risque Dose-dépendante: Haute dose Facteurs de risque: Personnes âgées et comorbidités Hypothyroïdie, IR ou insuffisance hépatique IMC faible Interaction médicamenteuse: inhibiteurs /substrats du CYP3A4 Immunosuppresseurs :cyclosporine, tacrolimus, corticostéroïdes Autres hypolipidémiants: Fibrates (gemfibrozil), Niacine Macrolides Antifongiques Antiarythmiques (amiodarone, diltiazem, vérapamil) Can J Cardiol 2011;27: ; 6

7 Intolérance aux statines: Recommandations Symptômes de douleur musculaire ou de faiblesse avec une statine et CK normaux Cesser la statine, puis la reprendre lorsque le patient est asymptomatique -même statine /différente /moins puissante -fréquence des doses identique ou réduite) Remesurer les CK après 6-12 semaines ou plus tôt si les symptômes réapparaissent Can J Cardiol 2013;29: Augmentation asymptomatique des CK CK < 5 x LSN CK > 5 x et 10 LSN CK > 10 x LSN légère des CK (grade 1) légère des CK (grade 2) Légère-modérée des CK Continuer Tx dose si nécessaire en surveillant les CK Remesurer CK après 6-12 sem /plus tôt si Sx réapparaissent Cesser la statine Considérer dose statine ou changer de statine ou les hypolipidémiants autre que statines Changer des habs de vie +++ Can J Cardiol 2011;27: Can J Cardiol 2013;29: Cesser la statine Vérifier créatinine Recherche myoglobine U. Réhydrater selon le besoin Réévaluer facteurs prédisposants (e.g. thyroïde, exercices, interaction Rx) Surveiller CK q 3-6 sem/plus tôt si Sx réapparaissent Assurer jusqu à que le pt asymptomatique et CK LSN Intolérance aux statines: Recommandations Vitamines, minéraux et suppléments pour contrôler les myalgies associées aux statines Efficacité n ayant pas été démontrée dans les études, leur utilisation n est pas recommandée Augmentation des enzymes hépatiques Troubles hépatiques cliniquement significatifs 2 nd à un Tx hypolipidémiant: peu fréquent ALT < 3 X LSN n est pas une contre-indication à la poursuite du Tx, les statines semblent sécuritaires même chez les pts avec une élévation légère à modérée des 2 nd à: Hépatite B ou C chronique Stéatose hépatique Cirrhose biliaire primitive L arrêt du traitement si ALT >3 X LSN Can J Cardiol 2013;29: Can J Cardiol 2011;27: Can J Cardiol 2013;29: Dyslipidémie chez la personne âgée Faut-il traiter un patient âgé ou très âgé? Études statines en prévention secondaire chez les sujets âgés Essai Statine âge n Réduction du risque absolu pour les événements CV CARE Pravastatine ,7% Lipid Pravastatine ,3% 4S Simvastatine ,34% HPS Simvastatine ,1% TNT Atorvastatine ,3% En prévention secondaire: effet bénéfique de statines > 75 ans: données limitées 7

8 Études statines en prévention primaire chez les sujets âgés Décision de traitement chez les patients >75 ans Essai Statine âge n Réduction du risque absolu pour les événements CV Prosper Pravastatine ,1% ASCOT-LLA Atorvastatine ,07% Risque Bénéfice JUPITOR Rosuvastatine ,22% SEAS Simvastatine+ Ezétimibe NA En prévention primaire: bénéfice de statines est faible Peu d études inclus > 75 ans -Peu d études ont inclus des personnes âgées > 75 ans -Tx par statines doit être discuté au cas par cas en tenant compte âge biologique et de l espérance de vie état fonctionnel et cognitif du patient comorbidités causes secondaires (DB, hypothyroïdie) polymédication éventuelle: risque d interaction décision partagée avec le patient surtout en prévention primaire Lancet 2007;370: UpToDate, nov 2014 Quand considérer l arrêt de traitement de statines Lorsque les professionnels de santé et les pts conviennent: il n y a pas de bénéfice clinique de traitement ou les risques sont plus importants que tout avantage potentiel Les pts ayant des déficiences physiques ou cognitives sévères, ou ceux dans leur dernière année de vie; Nouveau traitement: mis à jour 2015 Les pts ayant des effets indésirables graves de statines comme la myosite, la rhabdomyolyse ou l insuffisance hépatique sévère; Les pts ayant besoin de médicaments qui interagissent avec les statines (qui augmentent le risque de toxicité). Lancet 2007;370: Aust Prescr 2013;36: UpTo Date, nov Nouveaux hypolipidémiants Lomitapide diminue c-ldl chez HFHo Inhibiteur MTP: Lomitapide (Juxtapid-Aegerion) (Bloquer l assemblage de chylomicrons/vldl) -homologué au Canada pour Tx de HFHo N=29 ApoB anti-sense oligonucléotide: Mipomerson (Bloquer la synthèse de l apo B-100 et la production hépatique de VLDL) -Approuvé par FDA en 2013, mais pas au Canada 40% c-ldl après 26 sem Les inhibiteurs de la PCSK9: anticorps monoclonaux -essais cliniques de phase III sur l alirocumab et l évolocumab -essais cliniques de phase II sur le bococizumab. Effet 2 nd : GI, ALT Cuchel, M. et al. Lancet 2013; 381:

9 Mipomersen diminue c-ldl chez HFHo Les inhibiteurs de la PCSK9 N=34 21% c-ldl après 26 sem Risque CV Effet 2 nd : ALT de 5% en tout le temps Lancet 2010;375: La PCSK9 se fixe au récepteur des LDL pour induire sa dégradation Les inhibiteurs de la PCSK9 préservent le R-LDL, abaissant ainsi le taux de C-LDL Les inhibiteurs de la PCSK9 ODYSSEY Long Term (n=2341) -Le plus vaste des essais sur pts à risque CV élevé ou atteints d HFHe - «Outcomes» en cours, mais non publiés Inhibiter de CEDP Les diminutions remarquables du c-ldl se traduisent par une diminution du risque d événement CV? Les effets secondaires? Les inhibiteurs augmente le HDL-C en inhibant le transfert du cholesterol ester et des triglycérides médiés par le CETP Les inhibiteurs de CETP- en développement no Results mortality* events post IM en cours Amélioration de profil lipidique, pas de bénéfice en terme de réduction d événements CV *Torcetrapib cause une hyperaldostéronisme JAMA 2011; 306: JAMA 2011; 306: no events post IM Conclusions Déterminer le niveau de risque CV et la nécessité de traitement en utilisant le score de Framingham modifié; Considérer le C-non-HDL ou l apo B comme la valeur seuil et la cible alternative dans la prise en charge du pt ; Les statines - le Tx pharmacologique de 1er choix Traitement par statines doit être discuté au cas par cas chez les personnes âgées; Assurer un suivi des effets secondaires des hypolipidémiants et intervenir de façon adéquate; Des hypolipidémiants parvenus à un stade avancé de leur développement, mais leur bénéfice clinique reste à approuver. 9

10 Référence en spécialité Quand référer? Dyslipidémie sévère ou complexe Dyslipidémie génétique ou familiale Patients n ayant pas atteint les objectifs malgré un traitement pharmacologique Intolérance aux statines et/ou autres hypolipidémiants Où référer? Clinique des lipides, Hôpital de Hull du CSSSG (ouverte depuis novembre 2014) Besoin information: ext Veuillez faire parvenir la consultation à la clinique CEDMA de l Hôpital de Hull par télécopieur au ou par courrier Merci Questions? Commentaires? 10