- 1 - RESUME. Institut Claudius Regaud, rue du Pont Saint-Pierre TOULOUSE cedex.

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1 ETUDE METAL3 Page 1 / 5 RESUME Titre de l essai pronostique afin d identifier parmi les patientes présentant un cancer du sein métastatique celles qui bénéficient d une 3 ième ligne de chimiothérapie en terme de survie globale. Titre abrégé MétaL 3 Promoteur, rue du Pont Saint-Pierre Investigateur- Coordonateur Méthodologiste - Statisticien Nombre de centres participants Florence Dalenc MD, PhD, rue du Pont Saint-Pierre dalenc.florence@claudiusregaud.fr Thomas Filleron PhD, rue du Pont Saint-Pierre filleron.thomas@claudiusregaud.fr 15 centres investigateurs L équipe Cancer Biomédecine et Santé (CAN-BIOS), dirigée par le Dr C Julian Reynier en collaboration avec le Dr J Mancini - La Timone - Marseille : Cette équipe analysera les questionnaires «satisfaction patientes et oncologues» et «regret scale». Autres Équipes impliquées La plate forme Qualité de vie (labellisée et soutenue par la Ligue contre le Cancer et le Cancéropole Grand Est), coordonnée par le Dr Franck Bonnetain - Centre Georges François Leclerc Dijon : développe une base de questionnaires de QDV, de santé perçue et de satisfaction des soins, ainsi qu une recherche méthodologique de «transfert». Elle sera impliquée dans l étude ancillaire 1. Dr Delphine Berchery Toulouse : pour l étude médico-économique (étude ancillaire 2). Indications Cancer du sein métastatique débutant une troisième ligne de chimiothérapie Rationnel Le principal objectif des traitements successifs pour un cancer du sein métastatique (CSM) est d allonger la survie globale (SG) tout en respectant au maximum la qualité de vie. En 3 ième ligne, la prescription d une chimiothérapie (CT) ne repose pas sur des - 1 -

2 ETUDE METAL3 Page 2 / 5 études cliniques prospectives, les chances de réponse sont faibles et la question du bénéfice en termes de contrôle des symptômes, de qualité de vie et de SG est débattue, en particulier du fait de l hétérogénéité des CSM les rendant +/- rapidement évolutifs et +/- sensibles aux CT. Par contre, en raison d un état général et de fonctions biologiques parfois altérés, la toxicité est fréquente. A cela, il faut ajouter une dimension humaine mais aussi médico-économique et il faut également tenir compte de la préférence des patientes. Des études rétrospectives, monocentriques et par conséquent affectées par plusieurs biais, ont été réalisées pour mesurer l impact d une 3 ième ligne de CT. Elles fournissent des éléments pour la réflexion et retrouvent comme facteurs associés au temps jusqu à progression (TTP) et à la SG : le grade SBR initial, le délai entre primo-traitement et rechute métastatique, les réponses ou le TTP en 1 ère et 2 ième ligne. Nous proposons de conduire une étude prospective chez des patientes qui vont recevoir une 3 ième ligne de CT pour un CSM, avec pour principal objectif d identifier les patientes ayant un bénéfice de ce traitement en termes de SG, à l aide d un score établi à partir de critères cliniques, histologiques mais aussi biologiques «classiques» et «innovants» (compte de cellules tumorales circulantes), tous mesurables avant l introduction de la 3 ième ligne puis de valider ce score sur une 2 ième cohorte. Retombées attendues : A ce jour, il est éthiquement impossible de réaliser une étude prospective comparant chimiothérapie versus pas de chimiothérapie pour déterminer les patientes présentant un CSM, capables de bénéficier ou pas d une 3ième ligne en terme de SG. La création d un score fondé sur des paramètres «classiques» et «innovants», mesurables avant toute décision, pourrait guider les cliniciens, en accord avec la patiente, dans leurs décisions : - de proposer ou pas un traitement, - ou de les orienter de façon préférentielle vers des thérapeutiques innovantes. Objectif principal Identifier de façon prospective, les patientes qui bénéficient de l administration d une 3 ième ligne de chimiothérapie en terme de Survie Globale (SG), à l aide d un score établi à partir de critères objectifs, cliniques, histologiques et biologiques mesurables avant l introduction de la 3 ième ligne (première cohorte). Il s agira ensuite de valider ce score sur une deuxième cohorte. Objectifs secondaires Décomposer la SG par type de décès : ceux liés au cancer et ceux liés à une autre cause dont la toxicité des traitements de chimiothérapie, Étudier les facteurs cliniques et biologiques associés au temps jusqu à progression (TTP), Étudier les corrélations entre les paramètres initiaux cliniques, biologiques et l apparition de toxicités liées à la chimiothérapie, Etudier la corrélation entre l apparition d une réponse objective (RO) d une part et le TTP ainsi que la SG d autre part, Etude de qualité de vie : temps jusqu à détérioration définitive de la QdV (QLQ-PAL15), - 2 -

3 ETUDE METAL3 Page 3 / 5 Evaluation de la satisfaction ou non des patientes (échelle satisfaction patiente) au mode de décision thérapeutique et évolution de cette satisfaction dans le temps (décision regret scale), Evaluation de la satisfaction ou non des oncologues médicaux vis-à-vis de la prise de décision thérapeutique (questionnaire satisfaction oncologue) Plan de l étude Étude de facteurs pronostiques, prospective et multicentrique, comportant deux cohortes : - Une cohorte d apprentissage : construction du score, - Une cohorte de validation : validation du score. Critères d inclusion 1. Femmes âgées de 18 ans ou plus 2. OMS 0 à 4 3. Cancer du sein métastatique 4. Progression après 2 lignes de chimiothérapie, avec décision de traitement par chimiothérapie de troisième ligne par l investigateur 5. Maladie évaluable 6. Histologie : carcinome mammaire quelque soit le type histologique, le grade, l expression des récepteurs hormonaux et de HER-2 7. Patiente capable de remplir le questionnaire EORTC PAL Patiente affiliée à un régime de sécurité sociale 9. Information de la patiente et signature du consentement éclairé. Critères de non inclusion 1. Antécédents d autre(s) cancer(s) potentiellement métastatique(s) 2. Femme qui participe à un essai thérapeutique de troisième ligne de chimiothérapie 3. Femme enceinte ou susceptible de l être ou en cours d allaitement 4. Personnes privée de liberté ou sous tutelle 5. Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l essai pour des raisons diverses dont sociales ou psychiques. Traitements Troisième ligne de chimiothérapie dont les modalités précises sont laissées au choix de l investigateur. Critères de jugement principal Le critère de jugement principal est la survie globale. Elle est définie par le délai entre la date d inclusion et la date de décès ou la date des dernières nouvelles (Données Censurées) Critères de jugement secondaire Risques compétitifs en fonction du type de décès : - Liés à la progression de la maladie, - Liés à la toxicité, - Autres Causes. Temps jusqu à progression selon les critères RECIST Qualité de vie : Questionnaire EORTC QLQ-C15 PAL Toxicité définie selon les critères NCI-CTC V4.0 Satisfaction des patientes : échelle de satisfaction + Décision regret scale Satisfaction des oncologues : échelle de satisfaction - 3 -

4 ETUDE METAL3 Page 4 / 5 Nombre de Sujets Nécessaires : En se basant sur l étude de 15 variables, et en considérant la règle de 10 événements par variables (Concato, 1995), il faudrait 150 décès dans la cohorte d apprentissage. Dans les études rétrospectives, la médiane de SG pour une population non sélectionnée varie entre 8 et 13 mois. Sous ces hypothèses, l inclusion de 180 patientes sur deux ans, permet d observer ces événements entre 36 et 46 mois. La cohorte de validation inclura 90 patientes supplémentaires. Analyse Statistiques 270 patientes au total seront incluses en deux cohortes : - cohorte d apprentissage : 180 patientes, - cohorte de validation : 90 patientes. Analyses Statistiques : Score Pronostique La construction du score sera réalisée sur la cohorte d apprentissage selon les guidelines publiés (Royston, 2010). Le modèle à risque proportionnel de Cox et une procédure «Backward» seront utilisés pour la sélection des variables. Les coefficients de régression associés à chaque modalité des différentes variables seront utilisés pour déterminer le score pronostique. Les statistiques C Harell et D Royston permettront d évaluer la capacité discriminante du score. Celui-ci sera appliqué à la cohorte de validation afin de vérifier sa capacité discriminante. Études ancillaires Étude ancillaire 1 : qualité de vie relative à la santé (Franck Bonnetain, plateforme de recherche clinique QdV & cancer) - Valeur pronostique de la QdV avant traitement de 3 ième ligne et étude de l apport de la QdV au score pronostique construit, - Étude de l impact des toxicités sur la QdV, - Validation de la définition du temps jusqu à détérioration définitive de la QdV dans cette situation. Étude ancillaire 2 : Étude médico-économique (Delphine Berchery, Institut Claudius Regaud) - Évaluation des coûts directs (médicaux et non médicaux), de la 3 ième ligne de chimiothérapie et des complications induites. L évaluation des coûts se fera du point de vue du payeur, l assurance maladie, - Analyse coût-efficacité, - Analyse coût-utilité. Durée de l étude - Janvier 2012 : début des inclusions - Janvier 2015 : fin des inclusions (2 ans d inclusion pour la 1 ère cohorte, n = 180 et 1 an pour la 2 ième cohorte, n= 90. Il n'y a pas d'arrêt des inclusions entre la 1 ère et la 2 ème cohorte) - Janvier 2016 : analyse de la cohorte d apprentissage - Janvier 2017 : validation du score (cohorte validation) Soit une durée globale de 5 ans (3 ans d inclusion + 2 ans de suivi) - 4 -

5 ETUDE METAL3 Page 5 / 5 Examens et Suivis TYPES D EAMENS Recueil consentement éclairé signé Histoire de la maladie, antécédents, traitements antérieurs Examen clinique (taille, poids, indice de Karnofsky) Caractéristiques anatomopathologiques de la tumeur primitive et d une métastase si biopsie réalisée Evaluation tumorale selon RECIST1.1 si applicable (1) Test de grossesse sanguin BILAN D INCLUSION DANS LES 4 SEMAINES J-8 AVANT DEBUT TRAITEMENT INCLUSION PERIODE DE TRAITEMENT A L ARRET DE LA 3IEME LIGNE DE CT BILAN DE SUIVI TOUS LES 2 MOIS (6) (5) NFP (2) (2) (2) LDH, ASAT, ALAT, PAL, Gamma- GT, Bilirubine totale et directe, calcémie, protidémie, albuminémie, créatininémie (2) (2) (2) Prélèvement CTC (3) Toxicités (NCI-CTC v4), pathologies, traitements concomitants Questionnaire Qualité vie (échelle QLQ-PAL 15) (4) Questionnaire Satisfaction patiente Questionnaire Satisfaction Oncologue (5) Questionnaire «Regret scale» (7) Livret patiente Recueil données médico-économiques (8) Recueil des données médicoéconomiques. (1) toutes les 8 à 9 semaines (2) le rythme des bilans biologiques est laissé à la discrétion de chaque investigateur (3) prélèvement de sang périphérique pour comptage des CTCs sera réalisé dans les 8 jours précédant le début de la 3ième ligne de chimiothérapie dans un tube de 10 ml CellSaver et acheminé dans les 96 heures à l Institut Curie (4) tous les mois pendant les 4 premiers mois puis tous les deux mois jusqu à progression effective de la maladie (5) Si arrêt de la 3eme ligne de CT pour une autre raison que la progression. Le questionnaire sera donné tous les deux mois jusqu à progression effective de la maladie métastatique (6) Suivi tous les 2 mois +/- 15 jours après la progression de la maladie métastatique à l issu de la 3eme ligne de CT, jusqu au suivi maximal de 2 ans pour chaque patiente par rapport à la date d inclusion. (7) Le questionnaire «regret scale» sera remis à la patiente dans l éventualité où elle retirerait son consentement alors qu elle poursuit la 3ième ligne de CT. (8) tous les mois pendant les 4 premiers mois puis tous les deux mois jusqu à la fin effective de la 3eme ligne de chimiothérapie - 5 -