Physiopathologie de l hémochromatose liée au gène HFE
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- Hélène St-Hilaire
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1 Physiopathologie de l hémochromatose liée au gène HFE 03 février 2007 Vanessa POLIN, DES 03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 1
2 Plan Rappels sur le métabolisme du fer De la mutation du gène HFE à la surcharge en fer De la surcharge en fer à l hépatopathie 03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 2
3 Métabolisme du fer 03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 3
4 Homéostasie du fer Alimentation : mg/j dont 10% absorbés Perte : 1-2 mg/j (saignements, desquamation) Répartition dans l organisme : 4 g Érythrocytes circulants : 3 g (hémoglobine) Foie : 1 g (ferritine) Plasma : 4 mg (transferrine) 03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 4
5 Globules rouges (1800 mg) Macrophages (600 mg) Fer alimentaire (1-2 mg/j) Moëlle osseuse (300 mg) Ferritine (1000 mg) Transferrine (3 mg) Pertes 1-2 mg / j NON RÉGULABLES 03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 5
6 Modèle de la crypte 03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 6
7 Lumière digestive Entérocyte cryptique DMT1 ENDOCYTOSE Fer RTf1 HFE Tf Fer ß2m Sang 03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 7
8 Entérocyte villositaire Lumière digestive Fe3+ Fe2+ DMT ferritine Sang Hephaestine Ferroportine Fe2+ transferrine 03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 8 Fe3+
9 Recyclage macrophagique macrophage HFE RTf1 Hèmeoxygénase GR GR DMT céruloplasmine Tf ferroportine Fe2+ Fe3+ 03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 9
10 De la mutation du gène HFE à la surcharge en fer 03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 10
11 HFE Gène 7 exons, bras court chromosome 6 Protéine type HLA classe I 3 dom. extracellulaires, 1 dom. transmembranaire Interaction avec ß2m et RTf1 Exprimée sur mb. plasmique : Duodénum, pôle basal entérocytes cryptiques Macrophages 03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 11
12 Mutations du gène HFE C282Y : 1/10 : hétérozygote 1/200 : homozygote Autosomale récessive Pénétrance incomplète H63D : 30% population générale Hétérozygotie composite H63D/C282Y : faibles perturbations du bilan martial S65C, autres 03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 12
13 Rôle de la protéine HFE 83% hémochromatoses classiques : C282Y homozygotes surcharge en fer «hémochromatosique» chez : Souris knock-out pour le gène HFE (Zhou et al, 1998) Souris knock-in (C282Y) (Levy et al, 1999) Hyp :! saturation Tf " Liaison cplx ß2m-HFE à RTf1 "! de l affinité de RTf1 pour Fer-Tf "! captation fer : Dans entérocyte villositaire " # absorption digestive du fer Dans le macrophage " # recyclage fer 03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 13
14 Conséquences de la mutation Rupture pont di-sulfure de HFE " # affinité pour ß2m " # liaison HFE à RTf1 " # captation fer dans l entérocyte et le macrophage " se comportent comme des cellules «anémiées» :! absorption digestive de fer! recyclage macrophagique " surcharge en fer Rôle «local» de la protéine HFE 03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 14
15 Lumière digestive Entérocyte cryptique DMT1 ENDOCYTOSE Fer RTf1 HFE Tf Fer ß2m Sang 03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 15
16 Hepcidine Peptide cationique antimicrobien, chr. 19 Produit par l hépatocyte sous l influence : de la captation de fer via RTf2 de stimulants bactériens (LPS) via Il6 Preuves de son rôle dans le métabolisme martial : Souris / régime riche en fer "!! hepcidine (Pigeon et al, 2001) Souris surexprimant hepcidine " anémie/carence martiale (Nicolas et al, 2002) 03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 16
17 Hepcidine Rôle hepcidine : # absorption intestinale et recyclage macrophagique du fer HFE et hepcidine : # ARNm hepcidine chez : Souris KO pour HFE Patients hémochromatosiques Rôle «systémique» de HFE via la régulation de production d hepcidine 03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 17
18 03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 18
19 HFE mutée Foie # Expression de l hepcidine dans le foie Entérocyte macrophage 03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 19
20 Etat normal Mutation HFE 03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 20
21 De la surcharge en fer à l hépatopathie 03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 21
22 Surcharge en fer de type hémochromatosique Accumulation fer d abord intrahépatocytaire (périportale) Puis macrophagique par le bais de la phagocytose des hépatocytes nécrotiques 03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 22
23 Stress oxydatif Réaction de Fenton : Fe2+ (fer libre) + H2O2 $ Fe3+ + OH. + OH- Production de ROS (Reactive Oxygen Species) ROS agiraient par 2 mécanismes : Médiateurs des réponses immunes, inflammatoires, apoptotiques et de fibrogénèse (régulation transcription acteurs de ces réponses) Toxicité directe : peroxydation des membranes lipidiques des organelles intracellulaires 03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 23
24 Mécanismes de la fibrogénèse :! Fer " stress oxydatif " cytokines (TNF% induite par NF&B " activation des CEF " production de collagène I Peroxydation des membranes lipidiques " Souffrance hépatocytaire " production de cytokine " activation CEF 03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 24
25 Rôle du fer dans la MAF 03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 25
26 Bibliographie O. Loréal et al ; Actualités sur l hémochromatose ; Gastroenterol Clin Biol 2004 O. Rosmorduc et al ; Génétique moléculaire de l hémochromatose ; Gastroenterol Clin Biol 2002 Andrew W. Yen et al ; Revisiting hereditary hemochromatosis : current concepts and progress ; The American Journal of Medicine 2006 O. Loréal et al ; L hepcidine : le Graal du métabolisme du fer? ; Gastroenterol Clin Biol 2002 S. Hübscher ; Iron overload, inflammation and fibrosis in genetic haemochromatosis ; Journal of Hepatology 2003 A. Pietrangelo ; Iron-induced oxidant stress in alcoholic liver fibrogenesis ; Alcohol /02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 26
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