Cancer du sein : y a-t-il encore une place pour les anthracyclines chez les femme agées? Sélection, rapport bénéfice / risque

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1 Cancer du sein : y a-t-il encore une place pour les anthracyclines chez les femme agées? Sélection, rapport bénéfice / risque Dr Anne-Claire Hardy-Bessard Clinique Armoricaine, Saint-Brieuc UCOG Bretagne

2 Facteurs de décision Quelle efficacité? Quelle toxicité? Toxicité différente / âge Place différente chez les femmes âgées?

3 Molécules majeures Anthracyclines Taxanes Vinorelbine Capécitabine Eribuline

4 Chimiothérapie : monothérapies Réponse objective (Nbre études) Doxorubicine 43% (12) Epirubicine 39% (8) 5-FU 21% (11) Capécitabine 24% (3) Vinorelbine 46% (7) Vinorelbine oral 28% (3) Docétaxel 64% (8) Paclitaxel J21 44% (5) Gemcitabine 24% (5) 25% 50% 75%

5 Piccart-Gebhart, M. J. et al. J Clin Oncol; 26: Méta analyse Anthra vs Taxanes Associations anthracycline-taxane versus anthracycline N = 8 études Taxanes monothérapie versus anthracyclines monothérapie N = 3 études 11 études 1 ère ligne métastatique 3034 patientes Majorité des patientes non pré-traitées par anthracyclines

6 Piccart-Gebhart, M. J. et al. J Clin Oncol; 26: ORR Taxanes seules vs Anthracyclines seules = Bénéfice modéré en faveur Anthracyclines 29% relative du risque de non réponse 33% vs 38% HR de non reponse = 1.29 [ ] p =.063, Hétérogénéité statistique Etude EORTC utilisant du Paclitaxel 3 semaines Exclusion de l étude : HR proche de 1

7 Piccart-Gebhart, M. J. et al. J Clin Oncol; 26: Survie Sans Progression Taxanes seules vs Anthracyclines seules HR = 1.19 [95% ] p= % relative risque de progression Hétérogénéité statistique Etude EORTC utilisant du Paclitaxel 3 semaines Exclusion de l étude : HR proche de 1

8 Piccart-Gebhart, M. J. et al. J Clin Oncol; 26: Survie globale Pas de bénéfice démontré sur la Survie Globale HR = 0.97 (95% CI, 0.90 to 1.04; P.34), 3% réduction

9 Vinorelbine monothérapie L1

10 Thomas JCO 2007, Hortobagyi Br C Res Treat 2010 Ixabépilone Capécitabine vs Capécitabine 1 ligne, 752 pts Après anthracyclines et taxanes Ixa Capé Capé RO % ,0002 SSP m ,0003 SG m ,19

11 Ixabépilone+Capécitabine vs Capécitabine 1 ligne, 1221 pts Après anthracyclines et taxanes Ixa Capé Capé RO % <0,0001 SSP m ,0005 SG m ,1162 G3-4 : Neuropathie 24% Sparano JCO 2010

12 Conclusion 1 : Efficacité Avant l ère de l utilisation extensive des anthracyclines en adjuvant : Epi ou doxo = docétaxel = paclitaxel hebdo Pas de données phase III vs vinorelbine IV Capécitabine loin derrière Pourquoi taxanes avant anthracyclines : Bévacizumab Anthracyclines en adjuvant

13 Anthracyclines liposomales Efficacité similaire entre les doxorubicines liposomales et les anthracyclines classiques (doxorubicine et épirubicine) mais avec un index cardiotoxique plus favorable M 75 = A 75 (Harris L et al, Cancer 2002;94:25-36) MC 60 = AC 60 (Batist G et al, J Clin Oncol 2001;19: ) MC 75 = EC 75 (Chan S et al, Ann Oncol 2004;15: ) C 50 = A 60 (O Brien ME et al, Ann Oncol 2004;15:440-9)

14 PLD versus doxorubicine O Brien et al. Ann Oncol (10):

15 Doxo liposomale non peg.+ cyclophosphamide vs. épirubicine + cyclophosphamide Taux de réponse SSP significativement plus longue MC N = 80 (%) EC N = 80 (%) RC + RP 37/80 (46 %) 31/80 (39 %) p = 0,42 IC 95 % 35 % 58 % 28 % 50 % Index thérapeutique favorable Chan S et al. Ann Oncol (10):

16 Conclusion 2 : Efficacité / femmes âgées Anthracyclines liposomales = paclitaxel hebdo Pas de données phase III vs vinorelbine IV Capécitabine loin derrière

17 Facteurs de décision Quelle efficacité? Quelle toxicité? Toxicité différente / âge Place différente chez les femmes âgées?

18 Toxicités limitantes / femmes âgées Paclitaxel hebdo : Neuropathies Anthracyclines Cardiaques Autres ( DOGMES) Vinorelbine Hématologique Capécitabine Syndrome main pied Observance

19 Paclitaxel hebdo et neuropathies 24% neuropathie grade 3-4 (tous âges) Plus fréquentes chez les femmes âgées En situation adjuvante : durent plus longtemps Impact sur l autonomie : plus de chutes Baisse de dose Efficacité???

20 Doxorubicine et cardiotoxicité Registre SEER : ptes ans Stade I à III Toxicité cardiaque à 10 ans (%) : AC (4712 ptes) Autres chimio (3921 ptes) Pas de chimio (34705 ptes) 38,4 % 32,5 % 29 % ans : HR 1,26 (IC 95% : 1,12-1,42) si AC ans : HR 1,79 (IC 95% : 1,66-1,93) quelque soit la chimio (HTA, diabète, coronaropathie, autres facteurs favorisants) Pinder MC et al. J Clin Oncol. 2007;25(25):

21 Anthracyclines et toxicité cardiaque SEER à 94 ans, cancer du sein non métastatique femmes, 76,2 ans Insuffisance cardiaque ou cardiomyopathie à 3 ans A + trastuzumab : 41,9 sur 100 A sans trastuzumab : 20 sur 100 Pas d adjuvant : 18,1 sur 100 Chen J, J Am Coll Card 2012

22 Réduction de la cardiotoxicité M75 A75 MC60 AC60 MC75 EC75 C50 A60 Ptes ICC FEVG M, doxo liposomale non pégylée A, doxorubicine ; C, cyclophosphamide ; E, épirubicine ; C, doxo liposomale pégylée; ICC, insuffisance cardiaque congestive ; FEVG, fraction d éjection ventriculaire gauche Harris L et al, Cancer 2002;94:25-36, Batist G et al, J Clin Oncol 2001;19: , Chan S et al, Ann Oncol 2004;15: , O Brien ME et al, Ann Oncol 2004;15:440-9

23 Autres toxicités des anthracycnlines Etude DOGMES Phase II 1 ère ligne métastatique Doxo liposomale pégylée monothérapie 40 mg/m 2 60 femmes de plus de 70 ans (77), 15% PS 2, 42% IADL 1, ORR : 20%, PFS 6 mois, 48% 6 cycles complétés 22% d arrêt de traitement pour tox non hémato +++, 2% pour tox cardiaque Conclusion : faisabilité médiocre

24 Blum JL & al, Breast Cancer Res Treat Capécitabine Analyse poolée de données individuelles 805 patientes: 268 en 1 ligne, 537 en 2 ou + Résultats 1 L : ORR: 25.0 % PFS: median 4.9 mois OS: median 21.9 mois Tolérance : SMP : 63 % des patientes, 7% arrêt de ttt, 2 DC Augmentation significative de la survie en cas de SMP (p < PFS/OS) diarrhée (p = OS; p = PFS)

25 Capécitabine monothérapie L1

26 Phase III PLD vs capécitabine femmes âgées Six cycles de PLD : 45 mg/m2 J1-J28 Huit cycles de capécitabine (2000 mg/m2/j, J 1 14, J1-J21 every 3 weeks). 78 sur les 154 prévues 54% > 75 ans PFS : OS : Smorenburg Ann Oncol 2014

27 Smorenburg Ann Oncol 2014

28 Smorenburg Ann Oncol 2014

29 Conclusion : anthracyclines / femmes âgées Efficacité : Équivalente aux taxanes Supérieure à la capécitabine Vinorelbine? Toxicité : Toxicité cardiaque moins pertinente en métastatique Attention à la doxo liposomale pégylée Pas de neuropathie Schéma d administration : Perfusion / per os / 3 ou 4 semaines