ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

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1 ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 300 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Irbésartan mg Hydrochlorothiazide...12,5 mg Pour un comprimé pelliculé. Excipient à effet notoire : Chaque comprimé contient 89,5 mg de lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé. Comprimé pelliculé, de forme oblongue, biconvexe, de couleur pêche, gravé «IHC 12.50» sur une face. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1. Indications thérapeutiques Traitement de l'hypertension artérielle essentielle. Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par l'irbésartan seul ou l'hydrochlorothiazide seul (voir rubrique 5.1) Posologie et mode d'administration IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN peut être pris en une prise par jour, pendant ou en dehors des repas. Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellement (irbésartan et hydrochlorothiazide) peut être recommandée. La substitution de la monothérapie par l'association fixe sera envisagée si elle est cliniquement appropriée: IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 150 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée avec l'hydrochlorothiazide seul ou 150 mg d irbésartan seul ; IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 300 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par 300 mg d irbésartan ou par IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 150 mg/12,5 mg. IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 300 mg/25 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 300 mg/12,5 mg. Des doses supérieures à 300 mg d irbésartan/25 mg d hydrochlorothiazide par jour ne sont pas recommandées. Si nécessaire, IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN peut être administré avec un autre médicament antihypertenseur (voir rubrique 4.5). CIS:

2 Populations particulières Insuffisance rénale : en raison de la présence d hydrochlorothiazide, IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN n est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques dans cette population. Un ajustement posologique n est pas nécessaire chez les patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est 30 ml/min (voir rubriques 4.3 et 4.4). Insuffisance hépatique : IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN n est pas indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Les thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant une altération de la fonction hépatique. Un ajustement de la posologie n est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.3). Sujets âgés : aucune adaptation posologique d IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN n'est nécessaire chez le sujet âgé. Population pédiatrique : l utilisation d IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN n est pas recommandée chez les enfants et les adolescents car l'efficacité et la tolérance n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Mode d'administration Voie orale Contre-indications Hypersensibilité aux principes actifs, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à une autre substance dérivée des sulfamides (l hydrochlorothiazide est une substance dérivée des sulfamides). Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6). Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Hypokaliémie réfractaire; hypercalcémie. Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Hypotension - patients hypovolémiques : IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN a rarement été associé à une hypotension symptomatique chez les patients hypertendus sans autre facteur de risque d hypotension. Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement diurétique, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l'initiation du traitement par IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN. Sténose de l'artère rénale - Hypertension artérielle rénovasculaire : il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, sont traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-ii. Bien que l'on n ait pas de données de ce type avec l'utilisation d IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN, on devrait s attendre à un effet similaire. Insuffisance rénale et transplantation rénale : quand IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN est utilisé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, un contrôle périodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d acide urique est recommandé. Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation de IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente. IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Une hyperazotémie liée à la prise de diurétiques thiazidiques peut survenir chez des patients atteints d une altération de la fonction rénale. Une adaptation posologique n est pas nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est 30 ml/min. Cependant, chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 30 ml/min mais <60 ml/min), cette association à dose fixe doit être administrée avec précaution. Insuffisance hépatique : il convient d utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie évolutive du foie car des altérations, même discrètes, de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique. Il n existe pas de données cliniques disponibles avec IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN chez les patients insuffisants hépatiques. CIS:

3 Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique : comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique. Hyperaldostéronisme primaire : les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation d IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN n est pas recommandée. Effets métaboliques et endocriniens : les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose. Chez les diabétiques, une adaptation de la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux peut se révéler nécessaire. Un diabète sucré latent peut se révéler à l'occasion d un traitement par thiazidique. Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été observées sous traitement par diurétiques thiazidiques. Cependant, à la dose de 12,5 mg contenue dans IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN, des effets minimes voire aucun effet ont été signalés. Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut être déclenchée chez certains patients recevant des diurétiques thiazidiques. Equilibre hydroélectrolytique : pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulière des électrolytes sériques sera effectuée à intervalles appropriés. Les thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d alerte d un déséquilibre hydroélectrolytique sont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements. L'hypokaliémie induite par les thiazidiques peut être réduite par l'association de ces diurétiques à l'irbésartan. Le risque d hypokaliémie est plus important chez les patients porteurs d une cirrhose hépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chez les patients qui reçoivent des prises orales inadéquates d électrolytes et chez les patients traités simultanément par des corticostéroïdes ou par l'acth. Inversement, une hyperkaliémie peut survenir du fait de l'irbésartan, composant d IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN, en particulier en présence d insuffisance rénale et/ou d insuffisance cardiaque et de diabète sucré. Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à risque est recommandé. Les diurétiques d'épargne potassique, les suppléments en potassium ou les substituts salés contenant du potassium doivent être administrés avec prudence avec IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN (voir rubrique 4.5). Il n est pas démontré que l'irbésartan puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les diurétiques. Une déplétion chlorée est en général peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert aucun traitement. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium et provoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence de désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peut être le symptôme d une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiques doivent être interrompus avant d explorer la fonction parathyroïdienne. Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium ayant été démontrée avec les thiazidiques, il peut en résulter une hypomagnésémie. Lithium : l'association du lithium et d IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN est déconseillée (voir rubrique 4.5). Test antidopage : ce médicament contient de l'hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage. Général : chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-ii agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë. Comme avec n importe quel agent antihypertenseur, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d une cardiopathie ischémique ou d une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Des réactions d hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents allergiques ou d asthme bronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents. CIS:

4 Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques. Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé d arrêter celui-ci. Si la reprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels. Grossesse : les inhibiteurs des récepteurs de l angiotensine II (ARAII) dont IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6). Lactose : ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). Myopie Aiguë et Glaucome Aigu Secondaire à Angle Fermé : les médicaments à base de sulfamides ou de dérivés de sulfamide, peuvent provoquer une réaction idiosyncratique donnant lieu à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. L'hydrochlorothiazide étant une sulfamide, seuls des cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportés jusqu'alors avec l'hydrochlorothiazide. Les symptômes incluent l'apparition soudaine d'une réduction de l'acuité visuelle ou d'une douleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou les semaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure à adopter est l'arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d'allergies aux sulfamides ou à la pénicilline (voir rubrique 4.8) Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Autres antihypertenseurs : l'effet antihypertenseur d IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN peut être augmenté lors de l'utilisation simultanée d autres antihypertenseurs. L'irbésartan et l'hydrochlorothiazide (à des doses allant jusqu à 300 mg d irbésartan et 25 mg d hydrochlorothiazide) ont été administrés sans problème de tolérance avec d'autres antihypertenseurs dont les antagonistes calciques et les bêtabloquants. Un traitement préalable par des diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d hypotension lorsqu'un traitement par l'irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiques est instauré, sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée (voir rubrique 4.4). Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été rapportées avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très rarement rapportés avec l'irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étant réduite par les thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoré avec IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN. Par conséquent, l'association de lithium et d IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette association se révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée. Médicaments modifiant la kaliémie : la déplétion potassique due à l'hydrochlorothiazide est atténuée par l'effet épargneur de potassium de l'irbésartan. Cependant, on peut s attendre à ce que cet effet de l'hydrochlorothiazide sur la kaliémie soit potentialisé par d autres médicaments qui induisent une perte potassique ou une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, l'amphotéricine B, le carbenoxolone, la pénicilline G sodique). A l'inverse, en se fondant sur l'expérience acquise avec les autres médicaments intervenant sur le système rénine-angiotensine, l'administration concomitante d IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN avec des diurétiques d épargne potassique, une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d autres médicaments qui peuvent augmenter les taux de potassium plasmatique (par exemple héparine sodique) peut donner lieu à une élévation de la kaliémie.il est recommandé une surveillance adéquate du potassium sérique chez les patients à risque (voir rubrique 4.4). Médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations de la kaliémie : un dosage régulier de la kaliémie est recommandé lorsqu IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN est administré avec des médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations des concentrations sériques de potassium (par exemple digitaliques, antiarythmiques). CIS:

5 Anti-inflammatoires non stéroïdiens : lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administrés simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c'est-à-dire les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase de type 2 (COX-2), l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l'effet anti-hypertenseur peut se produire. Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, l'utilisation concomitante des antagonistes de l'angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chez les patients présentant une fonction rénale préalablement altérée. L'association devra être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiation de l'association thérapeutique, puis périodiquement. Autres informations sur les interactions de l'irbésartan : dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pas été modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorothiazide. L'irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre mesure par glucuronidation. Il n a pas été observé d interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan a été administré simultanément avec la warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. La pharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par l'administration simultanée d'irbésartan. Autres informations sur les interactions de l'hydrochlorothiazide : les médicaments suivants peuvent avoir une interaction lorsqu ils sont administrés simultanément avec les diurétiques thiazidiques : Alcool : une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir ; Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines) : une adaptation posologique de l'antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique 4.4) ; Résines : colestyramine et colestipol : l'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses d anions. IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN doit être pris au moins une heure avant ou quatre heures après ces médicaments ; Corticostéroïdes, ACTH : une déplétion électrolytique, et en particulier, une hypokaliémie, peut être aggravée; Digitaliques : l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les thiazidiques favorise l'apparition de troubles du rythme cardiaque induits par les digitaliques (voir rubrique 4.4) ; Anti-inflammatoires non stéroïdiens : l'administration d un anti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez certains patients ; Amines vasopressives (par exemple noradrénaline) : l'effet des amines vasopressives peut être atténué, mais pas suffisamment pour en exclure l'usage ; Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine) : l'effet des myorelaxants non dépolarisants peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide ; Médicaments hypo-uricémiants : une adaptation de la posologie des médicaments hypo-uricémiants peut s avérer nécessaire puisque l'hydrochlorothiazide peut élever le taux d acide urique sérique. Une augmentation du dosage de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter l'incidence des réactions d hypersensibilité à l'allopurinol ; Sels de calcium : en réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique ou des médicaments épargneurs de calcium (par exemple traitement par la vitamine D) doivent être prescrits, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d adapter la posologie du calcium en fonction des résultats ; Carbamazépine : l'administration concomitante de carbamazépine et d'hydrochlorothiazide a été associée à un risque d'hyponatrémie symptomatique. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en cas d'administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiques doit être utilisée. CIS:

6 Autres interactions : l'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les thiazidiques. Les agents anticholinergiques (tels que l'atropine, le bépéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d effets indésirables de l'amantadine. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphamide, methotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs Grossesse et allaitement Grossesse : Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-ii (ARAII) : L utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n existe pas d études épidémiologiques disponibles concernant l utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. L exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (Voir rubrique 5.3). En cas d exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par un inhibiteur des récepteurs de l angiotensine II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4). Hydrochlorothiazide : Les données concernant l utilisation de l hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1 er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes. L hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d action pharmacologique de l hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2 ème et 3 ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie. L hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l œdème gestationnel, l hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l évolution de la maladie. L hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n est possible. IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN contenant de l'hydrochlorothiazide, il n est pas recommandé durant le premier trimestre de la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adapté devra être effectué avant d envisager une grossesse. Allaitement : Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-ii (ARAII) : Aucune information n étant disponible concernant l utilisation d IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN au cours de l allaitement, IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN n est pas recommandé. Il est conseillé d utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l allaitement, en particulier pour l allaitement des nouveau-nés et des prématurés. On ignore si l'irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat, ont montré que l'irbesartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3). CIS:

7 Hydrochlorothiazide : L hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petite quantité. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses provoquant une diurèse intense peuvent inhiber la production de lait. L utilisation d IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN au cours de l allaitement n est pas recommandé. Si IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN est utilisé au cours de l allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles. Fécondité : L'irbésartan n'a pas présenté d'effets sur la fécondité des rats traités et leurs descendances jusqu'aux doses entraînant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3) Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de l'irbésartan sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que l'irbésartan affecte cette aptitude. Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenir lors du traitement Effets indésirables Association Irbésartan/hydrochlorothiazide Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologies d'irbésartan/hydrochlorothiazide (fourchette : de 37,5 mg/6,25 mg à 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo, 29,5 % des patients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été vertiges (5,6 %), fatigue (4,9 %), nausées/vomissements (1,8 %), et miction anormale (1,4 %). De plus, des augmentations de l'azote uréique du sang (BUN) (2,3 %), de créatine kinase (1,7 %) et de créatinine (1,1 %) ont aussi été fréquemment observées lors des essais cliniques. Le Tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsi que ceux observés dans les études contrôlées versus placebo. La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante: très fréquent ( 1/10); fréquent ( 1/100, < 1/10); peu fréquent ( 1/1.000, < 1/100); rare ( 1/10.000, < 1/1.000); très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Tableau 1 : Effets indésirables observés au cours des essais cliniques versus placebo et modifications spontanées* Investigations Fréquents : augmentation des taux sanguins de l'azote, uréique, créatinine et créatine kinase Peu fréquents : Baisses du potassium et du sodium plasmatiques Affections cardiaques Peu fréquents : syncope, hypotension, tachycardie, œdème Affections du système nerveux Fréquents : vertiges Peu fréquents : vertiges orthostatiques Fréquence céphalées Affections de l'oreille et du labyrinthe Fréquence acouphènes Affections respiratoires, thoraciques et Fréquence toux médiastinales Affections gastrointestinales Fréquents : nausées/vomissements Peu fréquents : diarrhée Fréquence dyspepsie, dysgueusie Affections du rein et des voies urinaires Fréquents : miction anormale Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquence indéterminée : altération de la fonction rénale incluant des cas isolés d'insuffisance rénale chez des patients à risque (voir rubrique 4.4) Fréquence arthralgies, myalgies Peu fréquents : Œdème des extrémités CIS:

8 Affections du métabolisme et de la Fréquence hyperkaliémie nutrition Affections vasculaires Peu fréquents : bouffées vasomotrices Troubles généraux et accidents liés au Fréquents : fatigue site d'administration Affections du système immunitaire Fréquence Cas de réactions d'hypersensibilité, tels qu'angioœdème (rash), urticaire Affections hépatobiliaires Fréquence ictères, anomalie de la fonction hépatique Peu fréquents : Ictères Affections des organes de la reproduction et du sein Peu fréquents : dysfonctionnement sexuel, modifications de la libido Information complémentaire sur chaque composant En plus des effets indésirables listés ci-dessus pour l'association des composants, d'autres événements indésirables rapportés par ailleurs avec l'un des composants peuvent être des événements indésirables d'irbesartan/hydrochlorothiazide EVOLUGEN. Les tableaux 2 et 3 ci-dessous décrivent les évènements indésirables rapportés avec les composants individuels d'irbesartan/hydrochlorothiazide EVOLUGEN. Tableau 2 : Effets indésirables rapportés avec l'utilisation de l'irbésartan seul Troubles généraux et anomalies au site d'administration Peu fréquents : douleur thoracique Tableau 3 : Evènements indésirables rapportés avec l'utilisation de l'hydrochlorothiazide seul Investigations Affections cardiaques Affections hématologiques et du système lymphatique Affections du système nerveux Affections oculaires Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Affections gastrointestinales Affections du rein et des voies urinaires Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquence indéterminée : Fréquence indéterminée : Fréquence indéterminée : Fréquence Fréquence Fréquence Fréquence Fréquence Fréquence déséquilibre électrolytique (y compris hypokaliémie et hyponatrémie, voir section 4.4), hyperuricémie, glycosurie, hyperglycémie, augmentation du cholestérol et des triglycérides arythmies anémie aplasique, insuffisance médullaire, neutropénie/agranulocytose, anémie hémolytique, leucopénie, thrombopénie vertiges, paresthésie, sensation de tête vide, agitation trouble transitoire de la vision, xanthopsie, myopie aigüe et glaucome aigu secondaire à angle fermé. détresses respiratoires (y compris pneumopathie et œdème pulmonaire) pancréatite, anorexie, diarrhée, constipation, irritation gastrique, sialadénite, perte d'appétit néphrite interstitielle, altération de la fonction rénale réactions anaphylactiques, nécrolyse, épidermique toxique, angéites nécrosantes (vasculaires et cutanées), réactions de type lupus érythémateux disséminé, aggravation d'un lupus érythémateux cutané, réactions de photosensiblisation, rash, urticaire faiblesse, spasme musculaire Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquence Affections vasculaires Fréquence hypotension orthostatique Troubles généraux et anomalies Fréquence fièvre au site d'administration Affections hépato-biliaires Fréquence ictère (ictère cholestatique intra-hépatique) Affections psychiatriques Fréquence dépression, troubles du sommeil Les événements indésirables dose-dépendants de l'hydrochlorothiazide (particulièrement les déséquilibres électrolytiques) peuvent être majorés lors d'une augmentation de la dose d'hydrochlorothiazide. CIS:

9 Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: Surdosage Aucune information spécifique n est disponible sur le traitement en cas de surdosage par IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN. Le patient doit être placé sous étroite surveillance, un traitement symptomatique et le maintien des fonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendent du temps passé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. Des mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. Les dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devront être pratiqués fréquemment. En cas d hypotension, le patient devra être placé en decubitus et un remplissage volémique hydrosodé effectué rapidement. Les signes cliniques les plus probables d un surdosage par irbésartan seraient une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir. Le surdosage d hydrochlorothiazide est associé à un déficit électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu'à une déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus courants d un surdosage sont les nausées et la somnolence. L'hypokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver les troubles du rythme cardiaque liés à l'utilisation concomitante de digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques. L irbésartan n'est pas hémodialysable. La proportion d hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse n a pas été déterminée. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-ii, associations Code ATC: C09DA04. IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN est l'association d un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine-ii, l'irbésartan, et d un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces composants a un effet antihypertenseur additif, produisant une baisse de la pression artérielle plus importante que chacun de ces composants utilisés seuls. L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-ii (type AT 1 ), actif par voie orale. Il bloque tous les effets de l'angiotensine-ii faisant intervenir les récepteurs AT 1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-ii. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-ii (AT 1 ) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-ii et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées en dehors des patients à risque de pertubation électrolytique (voir rubriques 4.4 et 4.5). L'irbésartan n'inhibe pas l'eca (kininase-ii), enzyme qui génère la formation d'angiotensine-ii et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas d activation métabolique pour être actif. L hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d'action des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes de réabsorption électrolytique par les tubules du rein en augmentant directement l'élimination du sodium et du chlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse, l'hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, stimule l'activité de la rénine plasmatique, augmente la sécrétion d aldostérone, avec pour conséquence l'augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et la diminution de la kaliémie. L'administration concomitante d irbésartan (probablement grâce au bloquage de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone) tend à réduire les pertes potassiques induites par ces diurétiques. La diurèse commence deux heures après une administration orale d hydrochlorothiazide; elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenir pendant environ 6 à 12 heures. CIS:

10 La baisse de la pression artérielle avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide est dose dépendante aux doses thérapeutiques recommandées. L'addition de 12,5 mg d hydrochlorothiazide à 300 mg d irbésartan chez les patients mal contrôlés par la dose de 300 mg d irbésartan seul, en une prise par jour, produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire (24 heures après la prise) d au moins 6,1 mm Hg, effet placebo déduit. L'association de 300 mg d irbésartan et de 12,5 mg d hydrochlorothiazide a permis une réduction globale de la pression artérielle pouvant atteindre 13,6/11,5 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que les patients non contrôlés par l'association à la dose de 300 mg/12,5 mg peuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg. Chez ces patients, une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée à la fois pour la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle diastolique (PAD) (13,3 et 8,3 mm Hg respectivement). Une dose de 150 mg d irbésartan et de 12,5 mg d hydrochlorothiazide, en une prise quotidienne, a permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mm Hg (PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet placebo déduit, chez les patients ayant une hypertension artérielle légère à modérée. L'effet maximum survient entre 3 et 6 heures. Lors d un enregistrement ambulatoire de la pression artérielle (MAPA), l'association de 150 mg d irbésartan et de 12,5 mg d hydrochlorothiazide en une seule prise par jour, a produit une baisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur 24 heures de 15,8/10,0 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapport vallée-pic sous IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 150 mg/12,5 mg était de 100%, mesures faites par l'enregistrement ambulatoire de la pression artérielle. Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68% et 76% sous IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 150 mg/12,5 mg et IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 300 mg/12,5 mg lorsque les mesures ont été prises dans le cabinet médical avec un brassard. Ces effets sur 24 heures ont été observés sans baisse excessive de la pression artérielle au pic et sont compatibles avec une réduction de la pression artérielle sûre et efficace, tout au long de l'intervalle de prise avec une administration quotidienne. Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par l'hydrochlorothiazide 25 mg seul, l'addition d irbésartan a entraîné une réduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mm Hg. L effet antihypertenseur de l'irbésartan en association avec l'hydrochlorothiazide apparaît dès la première dose, il devient notable en 1 à 2 semaines, l'effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après le début du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets de l'irbésartan/hydrochlorothiazide se sont maintenus au-delà d un an. Quoique non spécifiquement étudié avec IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN, un phénomène de rebond n a pas été observé que ce soit avec l'irbésartan ou avec l'hydrochlorothiazide. L effet sur la morbidité et la mortalité de l'association de l'irbésartan et de l'hydrochlorothiazide n a pas été étudié. Des études épidémiologiques ont montré que le traitement à long terme par l'hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires. L'efficacité d IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN est indépendante de l'âge et du sexe. Comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent une réponse sensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan. Quand l'irbésartan est administré en association avec de faibles doses d hydrochlorothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive des patients noirs se rapproche de celle des patients non noirs. L efficacité et la tolérance de IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN en traitement initial de l'hypertension artérielle sévère (définie par une PAD 110 mmhg) ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle et bras parallèles contre produit actif pendant 8 semaines. Au total, 697 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 soit dans le groupe irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg soit dans le groupe irbésartan 150 mg. Après une semaine de traitement, les doses reçues par les patients ont été systématiquement augmentées par titration forcée (avant d évaluer la réponse à la dose plus faible), respectivement à irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg. L étude a recruté 58% d hommes. L'âge moyen des patients était de 52,5 ans, 13% étaient âgés de 65 ans ou plus, et seulement 2% étaient agés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12%) des patients présentaient un diabète, 34% une hyperlipidémie et la patholgie cardiovasculaire la plus fréquente était un angor stable chez 3,5% des participants à l'étude. L objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage de patients dont la PAD était controlée (PAD < 90 mmhg) après 5 semaines de traitement. Quarante sept pour cent (47,2%) des patients traités par l'association ont eu une PAD < 90 mmhg à la vallée comparé à 33,2% des patients sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenne avant traitement était approximativement de 172/113 mmhg dans chaque groupe de traitement et la diminution de la PAS/PAD à 5 semaines était de 30,8/24,0 mmhg et 21,1/19,3 mmhg respectivement dans les groupes irbésartan/hydrochlorothiazide et irbésartan (p < 0,0001). CIS:

11 La nature et l'incidence des événements indésirables rapportés chez les patients traités par l'association étaient similaires à ceux du profil des événements indésirables rapporté chez les patients sous monothérapie. Pendant les 8 semaines de l'étude, il n y a pas eu de syncope rapportée dans aucun des groupes de traitement. Dans le groupe de l'association et dans le groupe de la monothérapie, l hypotension a été rapportée comme effet indésirable chez respectivement 0,6% et 0% des patients et la sensation de vertige chez respectivement 2,8% et 3,1% des patients Propriétés pharmacocinétiques L administration concomitante de l'hydrochlorothiazide et de l'irbésartan n a pas d effet sur la pharmacocinétique de chacun des médicaments. L irbésartan et l'hydrochlorothiazide sont des médicaments actifs par voie orale et ne nécessitent pas de biotransformation pour être actifs. Après administration orale d IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN, la biodisponibilité absolue est respectivement de 60-80% et 50-80% pour l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide. Les aliments ne modifient pas la biodisponibilité d IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN. Les pics de concentrations plasmatiques sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale pour l'irbésartan et 1 à 2,5 heures pour l'hydrochlorothiazide. La liaison de l'irbésartan aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution de l'irbésartan est de 53 à 93 litres. La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de 68%, et son volume apparent de distribution est de 0,83 à 1,14 l/kg. L irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg, on observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale: la cause en est inconnue. La clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de et 3-3,5 ml/min. La demi-vie d élimination terminale de l'irbésartan est heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'un traitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan (< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée d'une dose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiques d irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n y a pas eu de différence concernant la demi-vie et l'accumulation d irbésartan. Aucun ajustement posologique n est nécessaire chez la femme. Les valeurs des AUC et C max de l'irbésartan ont été un peu plus élevées chez les sujets âgés ( 65 ans) que chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n a pas été significativement modifiée. Aucun ajustement posologique n est nécessaire chez la personne âgée. La demi-vie plasmatique moyenne de l'hydrochlorothiazide varie entre 5 et 15 heures. Après administration orale ou intraveineuse d irbésartan marqué au 14 C, 80 à 85% de la radioactivité plasmatique circulante peut être attribuée à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie par glycuronoconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide d irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450; l'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable. L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou intraveineuse d irbésartan marqué au 14 C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est excrétée dans les urines sous forme d irbésartan inchangé. L'hydrochlorothiazide n est pas métabolisé, mais est éliminé rapidement par le rein. Au moins 61% de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 heures suivant la prise. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique, et est excrété dans le lait maternel. Insuffisance rénale : les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patients hémodialysés. L'irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse. Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 20 ml/min, une augmentation de la demi-vie d élimination de l'hydrochlorothiazide jusqu à 21 heures a été rapportée. Insuffisance hépatique : les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n a été menée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère Données de sécurité préclinique Irbésartan/Hydrochlorothiazide : la toxicité potentielle après administration orale de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide a été évaluée chez les rats et les macaques dans des études d'une durée maximum de 6 mois. Il n a pas été observé de données toxicologiques ayant une implication en thérapeutique humaine. CIS:

12 Les modifications suivantes, observées chez les rats et les macaques recevant l'association irbésartan/hydrochlorothiazide dans le rapport 10/10 et 90/90 mg/kg/jour, ont également été observées lorsque l'un des deux médicaments était administré seul et/ou ont été secondaires à la baisse de la pression artérielle (aucune interaction toxique significative n a été observée) : modifications rénales, caractérisées par une légère augmentation de l'urée et de la créatinine sériques, et une hyperplasie/hypertrophie de l'appareil juxtaglomérulaire qui sont la conséquence directe de l'action de l'irbésartan sur le système rénine-angiotensine ; une légère diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) ; une décoloration de l'estomac, des ulcères et des nécroses focales de la muqueuse gastrique ont été observés chez quelques rats aux doses de 90 mg/kg/jour d irbésartan, de 90 mg/kg/jour d hydrochlorothiazide et de 10 mg/10 mg/kg/jour de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide dans l'étude de toxicité à 6 mois. Ces lésions n ont pas été observées chez le macaque ; diminution de la kaliémie due à l'hydrochlorothiazide, évitée en partie quand l'hydrochlorothiazide était donné en association avec l'irbésartan. La plupart des effets mentionnés ci-dessus semblent dus à l'activité pharmacologique de l'irbésartan (le blocage de l'angiotensine-ii induit la stimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent aussi avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Ces constatations n ont pas de rapport avec l'utilisation aux doses thérapeutiques de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide chez l'homme. Aucun effet tératogène n a été observé chez les rates recevant une association d irbésartan/hydrochlorothiazide à des doses toxiques pour la mère. Les effets de l'association d irbésartan/hydrochlorothiazide sur la fertilité n ont pas été évalués dans des études sur l'animal car aucun effet indésirable sur la fertilité n a été mis en évidence chez l'animal ou chez l'homme, que ce soit avec l'irbésartan ou l'hydrochlorothiazide, administrés seuls. Cependant, un autre antagoniste de l'angiotensine-ii a affecté les paramètres de fertilité dans des études chez l'animal, lorsqu il était administré seul. Ces résultats ont également été observés avec de faibles doses de cet antagoniste de l'angiotensine-ii lorsqu il était administré en association avec l'hydrochlorothiazide. Il n a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicité avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide. Le potentiel carcinogène n a pas été étudié chez l'animal avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide. Irbésartan : aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n a été mise en évidence aux posologies cliniquement appropriées. Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d irbésartan ( 250 mg/kg/jour chez le rat et 100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A très fortes doses ( 500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiques d urée et de créatinine) furent induites par l'irbésartan chez le rat et le macaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De plus, l'irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires (chez le rat à des doses 90 mg/kg/jour et chez le macaque à des doses 10 mg/kg/jour). L'action pharmacologique de l'irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes ces modifications. Chez l'homme, aux doses thérapeutiques d irbésartan, une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires n apparaît pas avoir d implication. L irbésartan n a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité ou carcinogenicité. Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de reproduction n'ont pas été affectées même à des doses orales d'irbesartan entrainant une certaine toxicité parentale (de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet significatif n'a été observé sur le nombre de corpora lutea, d'implants ou de foetus vivants. L'irbesartan n'a pas affecté la survie, le développement et la reproduction de la descendance. Les études chez l'animal démontrent que l'irbesartan radiomarqué est détecté dans les foetus chez le rat et chez le lapin. Chez la rate allaitante, l'irbesartan est excrété dans le lait. Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou oedème sous cutané) chez les foetus de rats. Ces effets n étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n a été constaté chez le rat ou le lapin. Hydrochlorothiazide : malgré l'existence de données ambiguës sur l'effet génotoxique ou cancérigène dans certains modèles expérimentaux, la longue expérience de l'utilisation de l'hydrochlorothiazide chez l'homme ne permet pas de montrer une association entre son utilisation et une augmentation des néoplasmes. CIS:

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