Hiver 2013/2014. L'initiative de recherche Black Swan passe à la vitesse supérieure. par Brian G.M. Durie, docteur en médecine Président de l'imf

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1 Hiver 2013/2014 L'initiative de recherche Black Swan passe à la vitesse supérieure par Brian G.M. Durie, docteur en médecine Président de l'imf L'initiative de recherche Black Swan (Black Swan Research Initiative, BSRI ) de la Fondation internationale du myélome (IMF) passe à la vitesse supérieure en S'appuyant sur les progrès remarquables accomplis par l'équipe de la BSRI au cours des derniers mois de 2013, notre approche susceptible de changer la donne dans la quête d'un remède au myélome a permis d'atteindre des objectifs scientifiques clés en avance sur le calendrier. En outre, le travail attire un soutien financier important de la part de l'industrie et des partenaires privés. La BSRI est la signature du projet de recherche de l'imf. Elle est formée d'un consortium multinational des plus grands spécialistes du myélome, qui étudient et exploitent les nouvelles technologies et les traitements du myélome. L'élément central de ces études est la recherche visant à déterminer à quel moment le statut sans maladie résiduelle minimale (MRD-Zero ) est atteint et des progrès sidérants ont eu lieu à ce niveau. C est lors d'une réunion des investigateurs, tenue en octobre 2013 dans le New Jersey, que les professeurs Alberto Orfao et Bruno Paiva (Espagne) ont présenté les résultats d'une technique automatisée et ultrasensible permettant de déterminer le statut MRD. Le terme «multiple» dans le myélome multiple fait référence à la fréquence du myélome survenant dans différentes plaques ou zones de l'os. Sur cette base, ils ont conçu un cocktail de huit antigènes qui identifient le myélome indépendamment de son état ou de son emplacement dans l'organisme. Pour éliminer une autre variable commune qu'est l'observateur humain, un logiciel informatique a été développé pour analyser la mesure fournie par le nouveau test. La sensibilité du test est d'une partie par , voire plus sensible encore.

2 Nous pouvons analyser des centaines de milliers d'événements Lors d'une réunion de suivi de la BSRI, qui s'est tenue avant l'assemblée annuelle de la Société américaine d'hématologie (ASH) en décembre dernier à la Nouvelle Orléans, le nouveau test a suscité un vif intérêt. Grâce à ce nouveau test, «nous pouvons analyser des centaines de milliers d'événements, peut-être même des millions» a déclaré le Dr Vincent Rajkumar de la Clinique Mayo. «Personne n'est en mesure de faire cela.» Au début de 2014, les investigateurs de la BSRI animeront un atelier en Espagne pour former d'autres chercheurs à la réalisation du test de cytométrie en flux en plusieurs couleurs, ainsi que l'on nomme cette nouvelle technique. Une fois formés, ces chercheurs retourneront dans leur pays pour former à leur tour d'autres chercheurs. La prochaine étape est l'obtention d'un consensus sur le test, puis l'intégration du test de cytométrie en flux aux essais cliniques afin de pouvoir faire valider celui-ci de façon prospective. Le Dr Rajkumar prévoit que dans deux ou trois ans, le logiciel pourra être exécuté n'importe où dans le monde. «C'est pourquoi l'initiative de recherche Black Swan peut changer le monde.» Pour certains des investigateurs de l'équipe, le changement a déjà pris place. Le professeur Jesús San Miguel a posé une question qui n'a laissé personne indifférent lors des discussions sur ce nouveau protocole de test à l'assemblée de la Nouvelle-Orléans : «Ma question est la suivante : combien de patients sont-ils déjà guéris?» Il faisait référence à la notion adoptée par la BSRI par laquelle trouver la voie de la guérison nécessite une évaluation systématique et la validation à chaque étape du parcours. Le nouveau test par cytométrie pourrait bientôt permettre d'identifier les patients ayant effectivement été guéris, ce qui à son tour ouvrira la voie à la possibilité de reproduire avec succès les associations particulières de traitements de ces patients. Des corrélations croisées s'avéreront très importantes pour créer un panel de tests du statut MRD plus pointu. Un aspect clé du test et de la validation du statut MRD est de comparer les méthodes en flux et moléculaires, comme la méthode de séquençage de l'adn. Des examens par imagerie et des analyses moléculaires viendront compléter le protocole de test de la BSRI. Cinq buts majeurs pour réaliser nos objectifs Cinq buts majeurs doivent être poursuivis pour réaliser nos objectifs : 1) Établir une définition normalisée du statut MRD-Zero acceptée par le Groupe de travail international sur le myélome (IMWG) ; 2) Normaliser les nouveaux tests du statut MRD ; 3) Valider le statut MRD-Zero dans des ensembles de données rétrospectives ; 4) Intégrer les tests standardisés, automatisés et validés du statut MRD-Zero dans des essais à différents stades de la maladie ; et 5) Utiliser le statut MRD-Zero pour prendre les décisions de traitement aboutissant à la guérison. Notre calendrier pour accomplir tout cela est d'environ trois ans. Mais les progrès pourraient être plus rapide que nous ne l'imaginons. En préparation de la prochaine réunion des investigateurs de la BSRI au printemps 2014, l'équipe travaille à mettre en place une chaîne de publications qui établiront une nouvelle définition du myélome, y compris pour les myélomes à très haut risque. Pour atteindre le statut MRD-Zero, nous devons aussi arriver à mieux comprendre la nature des sous-clones résistants.

3 Et bien sûr, en plus de nos efforts scientifiques, nous cultivons les soutiens financiers nécessaires pour assumer le coût des essais cliniques et des recherches consommatrices de main-d'œuvre indispensables pour trouver des réponses à nos questions. Ceci est essentiel si nous voulons accélérer les efforts de la BSRI pour trouver un remède au myélome. Heureusement, nos efforts ont été soutenus, signe que nous sommes sur la bonne voie. Collaboration pluriannuelle avec Onyx Pharmaceuticals En décembre dernier, l'imf a eu le plaisir d'annoncer le début d'une collaboration de plusieurs années avec Onyx Pharmaceuticals, Inc., une filiale d'amgen. Onyx est le premier partenaire industriel de la BSRI et nous leur sommes reconnaissants de leur soutien précoce et enthousiaste. L'IMF est également reconnaissante de l'appui apporté par de généreux donateurs, comme John O'Dwyer, membre du conseil d'administration de l'imf, et son épouse Dorothy. M. et Mme O'Dwyer sont des donateurs fondateurs de la BSRI et, pour aller encore plus loin dans son engagement, M. O'Dwyer a accepté d'assumer le rôle important de président de la campagne des donateurs de la BSRI. Andrew et Laurie Kuzneski se joignent aux O'Dwyers dans la campagne de la BSRI. Nous sommes redevables envers Loraine Boyle, dont le fonds de recherche Boyle Peter, nommé en l'honneur de son défunt mari, a porté son attention cette année sur l'initiative Black Swan lors du 7e spectacle annuel de l'imf en Les donateurs privés se sont engagés à allouer plus de $ à l'initiative jusqu'à présent et les membres de l'imf ont commencé à affecter le produit des dons au financement de la BSRI. Par exemple, les dons récoltés à l'occasion de l'épreuve «Miracles pour le myélome», qui s'est courue sur la distance de 5 miles en octobre 2013 dans le New Jersey, permettront de financer l'étude de Bruno Paiva sur la maladie résiduelle minimale dans le myélome. Tout ceci est très positif. Nous désirons que le plus grand nombre possible de membres de la communauté du myélome participent : chercheurs, patients, soignants et amis. Toute contribution est la bienvenue, qu'il s'agisse d'œuvrer à la recherche, d'amener un soutien financier ou encore d'accroître la sensibilisation à notre travail. C'est à travers le rapprochement, la collaboration et l'ouverture d'esprit à des possibilités auxquelles personne n'avait encore songé que, j'en suis sûr, nous trouverons la voie d'un remède au myélome. Temps forts de l'assemblée annuelle 2013 de la Société américaine d'hématologie (Highlights from the 2013 American Society of Hematology Annual Meeting) par Debbie Birns Coordonnatrice de la hotline IMF L'assemblée annuelle 2013 de la Société américaine d'hématologie (ASH) a présenté à la communauté du myélome un nombre record d'affiches et de présentations orales. Celles-ci ont permis d'enrichir les débats en cours sur le traitement précoce, le traitement en continu, le traitement des personnes âgées et celui de la maladie à risque élevé, ainsi que les meilleures options actuelles pour le traitement initial et la prise en

4 charge des rechutes. Les nombreuses présentations sur la biologie de la maladie et les nouveaux tests permettant de surveiller, d'analyser et de quantifier les cellules de myélome élargissent notre compréhension de la résistance aux médicaments et la réponse au traitement. Les présentations les plus attendues furent sans doute celles portant sur de nouveaux candidats médicaments utilisant des modes d'action novateurs. L'arsenal sans cesse croissant des armes pour lutter contre le myélome nous donne à tous l'espoir que nous disposerons bientôt d'un traitement d'association pour guérir cette maladie. Agents déjà approuvés Revlimid (lénalidomide) Lors de cette assemblée de l'ash,la présentation sur le myélome la plus marquante et probablement l'une des plus importantes dans tous les domaines de l'hématologie, fut celle sur l'étude MM-020/IFM M. Thierry Facon (Centre hospitalier universitaire, Lille, France) en était l'investigateur principal et conférencier (résumé 2). La présentation orale eut lieu à l'occasion d'une grande session plénière au cours de laquelle ont été communiqués les résultats d'un essai à 3 bras portant sur 1600 patients et comparant 1) l'association de Revlimid et de la dexaméthasone à faible dose pendant 18 cycles, 2) l'association Rev/dex administrée jusqu'à la progression de la maladie, et 3) un traitement associant le melphalan, la prednisone et la thalidomide (MPT, le traitement standard en Europe), chez des patients nouvellement diagnostiqués, âgés de 65 ans ou plus et qui n'étaient pas de bons candidats à une greffe de cellules souches. Il s'est avéré que non seulement l'association Rev/dex administrée jusqu'à la progression de la maladie a permis d'améliorer significativement les taux de survie globale (SG) et de survie sans progression de la maladie (SSPM), mais aussi que Rev/dex a produit moins d'effets indésirables que MPT et l'on a pu observer une proportion moins importante de tumeurs malignes primaires secondaires (TMPS) chez les patients sous Rev/dex (0,4 %) comparativement à ceux qui avaient reçu le traitement MPT (2,2 %). Cette présentation fait la preuve non seulement de la supériorité de Rev/dex sur MPT, obligeant la communauté de l'hématologie à remettre en cause l'utilisation du melphalan en tant que traitement de première intention chez les patients qui ne sont pas de bons candidats à une greffe, mais aussi et cela est peut-être plus important encore, souligne les avantages significatifs du point de vue de la rémission et de la survie d'un traitement en continu. Le docteur Maria-Victoria Mateos (Université de Salamanque, Espagne) a également présenté les résultats d'une étude à grande échelle portant sur des patients nouvellement diagnostiqués, plus âgés et qui ne sont pas de bons candidats à une greffe, au cours de laquelle une triple association réunissant Velcade et Rev/dex a été étudiée. L'essai espagnol, qui se poursuit, compare l'administration séquentielle et l'administration en alternance de Velcade, melphalan et prednisone (VMP) et de Rev/dex (403). Bien que les deux approches séquentielle et en alternance permettent d'obtenir de bonnes réponses, même chez les patients à haut risque cytogénétique, on remarque une tendance à l'amélioration de la SSPM et la SG dans le groupe d'administration en alternance. La théorie du docteur Mateos est que la réponse est susceptible de s'améliorer lorsque la cellule plasmatique est exposée à différents agents à un stade précoce. Les résultats définitifs de cette étude seront présentés l'année prochaine. D'autres études importantes qui ont souligné les avantages du traitement en continu par Revlimid ont été présentées par le Dr Neha Korde (Institut national du cancer, Bethesda, Maryland) sur l'association de Kyprolis (carfilzomib), Revlimid et de la dexaméthasone, suivie par une «administration prolongée» de Revlimid (538), ainsi que l'étude de suivi de l'essai MM-015 de l'année dernière, au cours de laquelle le Dr Meletios Dimopoulos (Hôpital Alexandra, Athènes, Grèce) a évalué les résultats d'un traitement de nouvelle intention («PFS2») chez les patients de l'essai 015 qui avaient connu une rechute (405). Dans l'étude du Dr Korde, qui se poursuit et fera l'objet d'une évaluation ultérieure dans le cadre du suivi à long terme, 27 des 43 patients évaluables ont ainsi présenté soit une rémission quasi complète (RqC), soit une rémission

5 complète (RC) ou une rémission complète stricte (RCs), et les 27 patients étaient tous négatifs pour la maladie résiduelle minimale (MRD), un marqueur de SSPM et SG de longue durée. L'étude de suivi menée par le Dr Dimopoulos sur la comparaison entre les protocoles melphalan et prednisone (MP), melphalan, prednisone et lénalidomide (MPR), et melphalan, prednisone et induction puis entretien par lénalidomide (MPR-R) a ouvert plusieurs perspectives importantes : Revlimid a permis d'obtenir une période durable sans progression de la maladie, même en prenant en compte l'effet du traitement de deuxième intention, ce qui confirme les bienfaits cliniques d'un traitement en continu par Revlimid. L'avantage du protocole MPR-R s'est révélé manifeste indépendamment du traitement ultérieur et il est aussi à noter que le traitement à long terme par Revlimid n'a pas eu d'incidence sur l'efficacité du traitement ultérieur. Revlimid figurait en bonne place parmi les essais de traitement d'association présentés lors de l'assemblée de cette année. La discussion des autres agents de l'association figure dans de nombreuses études citées cidessous. Un protocole en particulier qui n'implique pas d'autre traitement novateur ou expérimental est le protocole BIRD (Biaxin, Rev, dex) ; celui-ci était le sujet de l'affiche présentée par le Dr Nilanjan Ghosh (Johns Hopkins, Baltimore, Maryland) (1960), une étude rétrospective sur l'utilisation du protocole BIRD après la progression de la maladie de patients sous Rev/dex. Le Dr Ghosh a constaté que l'ajout de Biaxin à Rev/dex permet de sauver un sous-ensemble de patients devenus réfractaires à Rev/dex, surtout s'ils avaient présenté auparavant une réponse à cette association (bien qu'un patient qui était réfractaire en premier lieu à Rev/dex a obtenu une réponse complète avec le protocole BIRD). Les résultats d'un autre essai remarquable portant sur un traitement d'association à base de Revlimid, Revlimid/Cytoxan (cyclophosphamide, appelée «Endoxan» en Europe)/prednisone pour des patients en rechute/réfractaires (287) ont été présentés par le Dr Inger Nijhof (Université d'utrecht, Pays-Bas). Tous les patients de cette étude étaient réfractaires à Revlimid. Néanmoins, 67 % des patients ont obtenu au moins une réponse partielle (RP) à cette association, avec une survie globale médiane de 15,5 mois. Velcade (bortezomib) «Plus, c'est mieux» est peut-être la nouvelle la plus importante concernant Velcade. Deux présentations importantes, l'une par le Dr Maria-Victoria Mateos (1968) et l'autre par le Dr Pieter Sonneveld (Centre médical d'utrecht, Pays-Bas) (404), montrent que la SG est améliorée à la fois avec des doses cumulatives plus importantes de Velcade (Mateos), à la fois en traitement d'induction et en traitement d'entretien après une greffe de cellules souches (Sonneveld). Nous avons également appris que pour les patients atteints d'amylose AL, Velcade est plus efficace en administration bihebdomadaire comparativement à une prise par semaine (1981, Sachchithanantham). Le Dr Jacob Laubach (Institut du cancer Dana-Farber, Boston, Massachusetts) a présenté des données démontrant que Velcade ne provoque pas d'insuffisance cardiaque congestive (3187), ce qui peut être un problème avec Kyprolis, un inhibiteur de protéasome de conception plus récente. Bien que nous sachions qu'environ 23 % des patients qui sont réfractaires à Velcade peuvent tirer partie de Kyprolis, nous avons également appris que certains patients réfractaires au traitement par Kyprolis peuvent ensuite retirer un bénéfice des traitements à base de Velcade (1994, Alagappan). Dans son étude de suivi à 5 ans de la survie à long terme de patients nouvellement diagnostiqués et traités par l'association Velcade/Cytoxan/dexaméthasone (également appelée «CyBorD» ou CBD) (3192), le Dr Craig Reeder (Clinique Mayo, Scottsdale, Arizona) indique que 80 % des patients qui présentent un bon profil de risque sont encore en vie, contre 50 % de ceux ayant une maladie à risque élevé. Des protocoles à base de Velcade sont fréquemment utilisés en traitement de première intention et nous connaissons leurs avantages

6 pour les patients qui présentent des mutations génétiques à haut risque et une insuffisance rénale. En Europe, un traitement de première intention par Velcade est le plus souvent associé soit avec le melphalan et la prednisone, soit avec la thalidomide et la dexaméthasone, tandis qu'aux États-Unis, Velcade/Rev/dex et Velcade/Cytoxan/dex sont les traitements d'association à base de Velcade les plus courants. Le Dr Shaji Kumar (Clinique Mayo, Rochester, Minnesota) a analysé rétrospectivement les résultats cliniques obtenus pour les patients nouvellement diagnostiqués à la clinique Mayo et traités par VRD ou VCD afin de comparer les avantages, la toxicité et le coût de chaque association (3178). Il en a conclu que, même si ces deux excellents protocoles fournissent des résultats similaires en termes de SSPM, SG et tolérance, VCD est moins onéreux que VRD, ce qui, à cette époque d'envolée du coût de la couverture médicale et de ressources limitées, représente un atout important. Pomalyst (pomalidomide) Évidemment, de nombreuses études portaient sur le tout nouveau IMiD (médicament immunomodulateur), Pomalyst, à différents stades de la maladie. Pour les patients européens, l'étude la plus importante présentée sur Pomalyst fut l'essai MM-003, qui sera soumis à l'agence européenne du médicament (l'équivalent de la FDA aux États-Unis) en vue d'obtenir l'autorisation de mise sur le marché de Pomalyst pour le traitement de myélome récidivant et réfractaire. Quatre présentations portaient sur une étude comparant l'association Pom/dex à la dex MM-003 à haute dose dans le traitement du myélome récidivant et réfractaire (Dimopoulos, 408, le professeur Jesús San Miguel, Université de Navarre, Pampelune, Espagne 686 ; Katja Weisel, Université de Tübingen, Allemagne 3198 et Kevin Song, Hôpital général de Vancouver, Canada 2939). Toutes ont démontré la supériorité de l'association Pom/dex par rapport à la dex à haute dose seule, même chez les patients âgés (Weisel) et parmi les patients ayant un profil génétique à haut risque (Dimopoulos). En outre et pour parler d'un problème cher au cœur des patients, une étude a montré une meilleure qualité de vie avec pom/dex qu'avec la dex à haute dose seule (Song). Parmi les autres temps forts sur la pomalidomide, citons les résultats de la sous-analyse effectuée par le Dr Xavier Leleu (Université de Nantes, France) à partir de l'étude IFM sur l'association pom/dex chez des patients en rechute/réfractaires (689). Le Dr Leleu a examiné une cohorte de patients présentant des caractéristiques génétiques de risque élevé, par délétion de 17p et/ou t(4;14) (689). Ses résultats montrent que les patients 17p- avaient une durée de réponse nettement plus longue au traitement par Pom/dex que les patients t(4;14). Le Dr Giovanni Palladini (Université de Pavie, Italie) a présenté une étude pionnière sur l'association pom/dex en traitement de l'amylose AL récidivante/réfractaire (288), dans laquelle il a observé un taux de réponse global de 70 % (TRG, le pourcentage des patients à avoir répondu par une diminution d'au moins 50 % du taux de leur protéine monoclonale) au protocole parmi un groupe de patients lourdement prétraités. Le Dr Paul Richardson (Institut du cancer Dana-Farber, Boston, Massachusetts) et le Dr Joseph Mikhael (Clinique Mayo, Scottsdale, Arizona) ont présenté des données issues d'essais de phase précoce sur la nouvelle association de Pomalyst, Velcade et la dexaméthasone chez des patients en rechute/réfractaires. Une dose maximale tolérée (DMT) a pu être déterminée avec des taux de réponse élevés parmi tous les patients, y compris les patients réfractaires à Revlimid. Se déroule actuellement un essai prospectif randomisé à grande échelle de phase III, comparant PVD à VD (MM-007). Un autre essai novateur mené aux États-Unis sur la pomalidomide est l'étude du Dr Tomer Mark (Centre médical Weill Cornell, New York, New York) sur l'association connue sous le nom de «ClaPD», Biaxin (clarithromycine), Pomalyst et dex. S'appuyant sur le même principe que le protocole BIRD, l'étude se poursuit

7 actuellement. Les valeurs provisoires de SG et SSPM sont le double de celles obtenues avec l'association pom/dex seule. Kyprolis (carfilzomib) L'essai portant sur un nouveau traitement d'association et ayant suscité le plus d'enthousiasme lors de cette assemblée de l'ash repose sur le protocole Kyprolis, Pomalyst et dex pour les patients en rechute et réfractaires. Les résultats provisoires de la partie de phase II de l'étude ont été présentés par le Dr Jatin Shah (Centre du cancer MD Anderson, Houston, Texas) (690). On compte à présent 82 patients inscrits, tous lourdement prétraités et réfractaires à Revlimid. Le TRG est de 70 %, un pourcentage des plus encourageants pour cette population de patients. Si l'on compte tous les patients qui ont répondu, même de façon minime (ce que l'on appelle la «réponse avec bienfait clinique» ou «RBC»), le taux de réponse est de 83 %. En outre, les réponses sont durables, d'une durée médiane de 17,7 mois. La survie globale médiane n'a pas été atteinte à 18 mois. Ces résultats exceptionnels indiquent clairement que l'ajout de l'association car/pom/dex à l'arsenal thérapeutique contre le myélome est une grande avancée. Parmi les autres associations à base de Kyprolis en cours d'essai qui produisent d'excellents résultats, citons Kyprolis/thalidomide/dex, également appelée «carthadex, «pour le myélome nouvellement diagnostiqué (Sonneveld, 688), Kyprolis/melphalan/prednisone pour les patients plus âgés, qui ne sont pas de bons candidats à une greffe (Moreau, 1933) et «car-bird «(association imagée s'il en est), qui combine Kyprolis avec le protocole Biaxin/Rev/dex chez les patients nouvellement diagnostiqués (Mark, 3216). Dans cet essai clinique, les patients reçoivent les médicaments dans l'ordre : Kyprolis et dex, puis BIRD et enfin Revlimid en traitement prolongé jusqu'à la progression de la maladie. Il est encore trop tôt pour savoir si cette séquence d'administration des médicaments est supérieure ou inférieure à une association, mais nous suivrons les résultats avec intérêt lorsqu'ils seront communiqués. Nouveaux agents non encore approuvés par la FDA Anticorps monoclonaux Parmi les agents non encore approuvés pour le traitement du myélome, ceux qui suscitent le plus d'intérêt sont les anticorps monoclonaux anti-cd 38, que sont le daratumumab (appelé «dara») et SAR (connu, par nécessité, sous le nom de «sar»). Le Dr Inger Nijhof a effectué une présentation orale (277), qui a fourni le contexte préclinique de l'immunochimiothérapie du myélome à base des anticorps anti-cd 38, en faisant la démonstration de ce qu'il advient en laboratoire lorsqu'on ajoute du dara à Revlimid ou Velcade avant de l'administrer à des lignées cellulaires de myélome. Ses diapositives de qualité ont montré de quelles façons les effets de dara plus Velcade sont additifs (1 + 1 = 2), tandis que ceux de dara plus Revlimid sont synergiques (1 + 1 = 3). Le Dr Joseph Mikhael a présenté, lors de cette assemblée, ce qui pourrait bien être l'information la plus passionnante sur un nouveau médicament contre le myélome. Il a communiqué les résultats d'une étude de phase I portant sur des doses croissantes de sar chez des patients en rechute et réfractaires dont les tumeurs hématologiques expriment l'anticorps CD 38 (284). Il s'agissait d'une étude à dose croissante menée chez des patients ayant reçu au préalable 6 traitements en valeur médiane. Tous les patients atteints de myélome avaient reçu Revlimid et Velcade, et un grand nombre d'entre eux avaient déjà reçu Kyprolis et Pomalyst. Des réponses ont été observées, y compris une RC, même à des doses très faibles dans cette étude d'ajustement de la posologie d'un seul agent. Le peu d'effets secondaires indésirables n'a pas permis de déterminer la DMT ou la dose recommandée en phase II (RP2D). Nous sommes impatients d'en apprendre davantage sur ce médicament au fur et à mesure de sa progression dans les phases suivantes des essais cliniques.

8 Un rapport sur une étude du premier médicament anticorps monoclonal conjugué (réunissant un anticorps monoclonal et un agent cytotoxique) utilisé pour traiter les patients atteints de myélome a été un autre point fort de l'assemblée de l'ash. Le Dr Kevin Kelly (Centre des sciences de la santé de l'université du Texas, San Antonio, Texas) a présenté les résultats de l'étude de phase IIa du BT062 (moins connu que l'indatuximab ravtansine) en association avec Rev/dex chez des patients atteints de myélome en rechute et réfractaires (758). Cinquante pour cent des 12 patients sous traitement étaient réfractaires à Revlimid, mais le Dr Kelly a signalé des réponses à tous les niveaux de dose chez les 9 patients évaluables pour la réponse, comprenant 1 RP, 1 très bonne rémission partielle, 5 RP et 2 cas de maladie stable. Ainsi l'ensemble des 9 patients ont présenté une réponse avec bienfait clinique. Inhibiteur de protéasome par voie orale MLN9708 L'inhibiteur de protéasome par voie orale le plus avancé dans les essais cliniques est MLN9708 (connu sous l'appellation générique d'ixazomib). Des spécialistes éminents du myélome, le Dr Paul Richardson (535), le Dr Shaji Kumar (1944) et le Dr Jatin Shah (1983), ont tous trois donné des présentations relatives à des essais sur ce nouvel agent. L'étude de phase I/II du Dr Richardson portait sur un traitement de première intention, administré deux fois par semaine par voie orale, associant MLN9708, Revlimid et la dexaméthasone chez des patients nouvellement diagnostiqués qui étaient de bons candidats à une greffe. Soixante quinze pour cent des patients ont présenté une réponse complète stricte et les tests de cytométrie de flux montraient un taux élevé de négativité pour la maladie résiduelle minimale. Toutefois, le Dr Richardson estime que le taux élevé d'événements indésirables avec l'administration bihebdomadaire de MLN9708 dans ce protocole laisse penser qu'un schéma posologique à raison d'une prise par semaine sera testé dans d'autres essais et que le protocole bihebdomadaire doit être réservé à certains patients. Le Dr Kumar a présenté les résultats d'un essai de phase II portant sur l'administration hebdomadaire de MLN9708 en monothérapie à des patients atteints de myélome en rechute qui n'étaient pas réfractaires à Velcade. Si les patients n'avaient pas répondu au bout de 2 cycles à MLN9708 en monothérapie, de la dexaméthasone était ajoutée. L'adjonction de dex a été nécessaire pour vingt des 32 patients évalués. La moitié des patients ont présenté une réponse au moins minime et tous les patients reçoivent encore le traitement au bout d'un an. MLN9708 est actuellement en phase d'essai avec Cytoxan et la dexaméthasone, et il fait également l'objet d'essais de phase III avec Rev/dex à la fois chez des patients nouvellement diagnostiqués et des patients en rechute/réfractaires. Nous allons sans doute entendre beaucoup parler de ce nouvel agent par voie orale au cours de l'année à venir. Inhibiteur de KSP ARRY-520 Parmi les nombreux nouveaux médicaments visant à lutter contre le myélome grâce à de nouveaux modes d'action, ARRY-520 (filanesib), est une étoile montante au firmament du traitement du myélome. Le Dr Jonathan Kaufman, représentant le Dr Sagar Lonial (Clinique Emory à Atlanta, Géorgie), fut l'un des chercheurs présentant des données provenant d'essais sur cet inhibiteur de KSP (protéine du fuseau kinésine). Dans le cadre d'un essai de phase II, ARRY-520 a été administré en monothérapie toutes les deux semaines à des patients en rechute/réfractaires. Les patients étaient définis comme «triples réfractaires», ce qui signifie qu'ils ne répondaient ni aux IMiDs (médicaments immunomodulateurs), ni aux inhibiteurs du protéasome ou à la dexaméthasone. La présentation du Dr Kaufman a mis en évidence la découverte suivante : les patients présentant des taux élevés d'aag (glycoprotéine acide alpha-1, qui se lie à de nombreux médicaments et certaines hormones dans le sérum) ne répondent pas à ARRY-520. Cependant, les patients qui présentaient de faibles taux d'aag ont répondu à ARRY-520 indépendamment de leur exposition antérieure à tous les types de traitement du myélome. La découverte d'un marqueur sérique identifiant les non-répondeurs a soulevé des

9 questions sur l'utilisation de l'aag afin de mieux définir qui devrait ou non recevoir filanesib, ainsi que sur les façons d'abaisser le taux d'aag en prétraitement avant d'administrer ce médicament. Parmi les comptes rendus sur les essais de phase précoce menés sur ARRY-520 en association avec d'autres agents, citons l'affiche du Dr Ajay Chari (Clinique Emory, Atlanta, Géorgie) portant sur un essai de phase I sur ARRY-520 en association avec Velcade et la dexaméthasone chez des patients en rechute/réfractaires (1938), et la présentation par le Dr Jatin Shah des résultats d'une autre étude de phase I testant l'association d'arry- 520 et de Kyprolis (1982). Inhibiteurs des HDAC De nombreuses études ont examiné l'efficacité et l'innocuité des nouveaux inhibiteurs d'histone déacétylases (HDAC) que sont ACY-1215, panobinostat et quisinostat. ACY-1215, connu sous l'appellation générique de rocilinostat, est un inhibiteur sélectif des HDAC 6 et semble produire moins d'effets secondaires que ses prédécesseurs, vorinostat et panobinostat, des inhibiteurs actifs sur toutes les HDAC. Le Dr Noopur Raje (Hôpital général Massachusetts, Boston, Massachusetts) a présenté les résultats provisoires d'une étude de phase II portant sur ACY-1215 et Velcade (759). Le Dr Raje a souligné que l'inhibition des HDAC 6 est non seulement en mesure de surmonter la résistance à Velcade, mais est également active dans la destruction des cellules de myélome. L'association n'a provoqué aucune toxicité de grade 3 ou 4, et la dose maximale tolérée (DMT) n'a pas été atteinte. Les résultats provisoires sont encourageants et l'augmentation de la dose va se poursuivre. ACY-1215 fait également l'objet d'un essai de phase I en association avec Revlimid et dex chez des patients en rechute et réfractaires. Les résultats de cette étude ont été communiqués par le Dr Andrew Yee (Hôpital général Massachusetts, Boston, Massachusetts) (3190). Dans cet essai au stade précoce, les doses des cohortes sont encore augmentées et on compte actuellement 16 patients à l'étude, 100 % d'entre eux ayant obtenu au moins une maladie stable ou mieux. Le Dr Richardson a présenté ses données de phase II sur l'association du panobinostat et de Velcade chez des patients atteints de myélome en rechute/réfractaires. Le TRG était de 35 % et les réponses sont durables. Nous attendons les résultats de l'étude randomisée de phase III comparant l'association panobinostat/velcade/dex à Velcade/dex. Un inhibiteur d'hdac par voie orale fait l'objet d'essais au stade précoce en France. Le professeur Philippe Moreau (CHU Nantes, France) a présenté les résultats de son étude de phase I portant sur des doses croissantes de quisinostat en association avec Velcade et dex. La DMT a été déterminée, les effets secondaires pouvaient être pris en charge et le TRG était de 88 %. Inhibiteur sélectif de l'exportation nucléaire (SINE) KPT330 par voie orale, ou selinexor, appartient à une nouvelle classe intéressante de médicaments qui font en sorte que les protéines suppresseurs de tumeur restent dans le noyau des cellules de myélome, ce qui aboutit à la fois à la mort des cellules et à une sensibilité accrue à d'autres médicaments cytotoxiques. Le Dr Shaun Rosebeck (Université de Chicago, Chicago, Illinois) a présenté une étude en laboratoire des effets de KPT330, seul et en association avec Velcade, sur des lignées cellulaires de myélome (279). Le Dr Christine Chen (Hôpital Princess Margaret, Toronto, Canada) a présenté les données d'une étude de phase I portant sur le selinexor chez des patients atteints de myélome au stade avancé en rechute/réfractaires, ou de macroglobulinémie primaire (1942). L'augmentation des doses se poursuit, mais des réponses prolongées ont déjà été observées chez des patients de l'étude atteints de myélome. Greffe de cellules souches

10 Deux études d'importance dans cette catégorie sont celles du Dr Suzanne Lentzsch (Hôpital universitaire Columbia, New York, New York) (3180) et du professeur Antonio Palumbo (Université de Turin, Italie) (763). L'étude du Dr Lentzsch comparant l'association Rev/dex seule à Rev/dex en complément d'une greffe autologue de cellules souches (ASCT) a été conçue pour aider à répondre à la question suivante : «Une greffe autologue est-elle encore nécessaire à l'ère des nouveaux traitements?» Ses données provenant d'un essai randomisé mené chez des patients nouvellement diagnostiqués démontrent que ces deux options sont équivalentes. Au bout de trois années de suivi, le TRG, la SSPM et la SG dans les deux bras de l'étude affichent les mêmes valeurs. Il sera important de surveiller l'évolution des données sur la survie au cours des prochaines années, quand nous serons mieux en mesure de déterminer si l'asct est un vestige inutile du passé ou une option vitale pour les patients atteints de myélome. Traitement d'entretien Il ne fait pas de doute que le débat le plus animé lors des séances de questions a eu lieu après la présentation par le Dr Michel Attal (Hôpital Purpan, Toulouse, France) de son analyse de suivi de l'essai IFM portant sur un traitement d'entretien par Revlimid après une greffe de cellules souches (406). Sa démonstration de courbes de survie des patients se chevauchant, avec ou sans traitement d'entretien par Revlimid, et son insistance à dire que les risques de survenue de tumeurs malignes primaires secondaires (TMPS) après un traitement d'entretien par Revlimid l'emportent sur les avantages d'une SSPM doublée, ont porté vers le microphone une foule de médecins en colère, parmi lesquels les Dr Phil McCarthy (de l'étude sur le cancer et la leucémie Groupe B ou «CALGB»), Sundar Jagannath, Evangelos Terpos, Shaji Kumar, Meletios Dimopoulos, Gareth Morgan et Paul Richardson, entre autres. Ces spécialistes ont souligné que l'étude du Dr Attal était un cas déviant parmi tous les essais sur le traitement d'entretien. Comme pour clore le débat, l'orateur suivant, le Dr Preet Singh Paul (Clinique Mayo, Rochester, Minnesota) a présenté les résultats de sa méta-analyse de quatre essais sur le traitement d'entretien (407), comprenant celui que le Dr Attal venait de présenter. Bien qu'il ne dispose pas encore de toutes les données de la quatrième étude, le Dr Singh a déclaré qu'il y avait une tendance à un avantage pour la SG avec un traitement d'entretien. Il a fait remarquer que les quatre études sont hétérogènes, que le statut à risque élevé des patients n'a pas été rapporté uniformément, qu'il n'y a pas de données sur la qualité de vie et qu'il n'y a pas de données sur les patients qui ont reçu Revlimid en tant que traitement lorsqu'ils ont fait une rechute après la greffe. Le Dr Francesca Gay (Université de Turin, Italie) a présenté les résultats d'un essai randomisé dans lequel les patients ont tous reçu un traitement d'induction par Rev/dex, puis ont été randomisés soit pour recevoir une ASCT soit pour suivre un protocole MPR (melphalan, prednisone et Revlimid). Chaque bras de l'étude a ensuite été randomisé pour recevoir un traitement d'entretien par Revlimid ou être placé sous observation. La SG était similaire pour le protocole MPR et l'asct. Le traitement d'entretien par Revlimid a nettement amélioré la SSPM et la SG dans les deux bras de l'étude. L'IMF à l'assemblée de l'ash de 2013 (The IMF at ASH 2013) Les spécialistes du myélome de l'imwg débattent des dernières tendances en matière de traitement (archive vidéo)

11 La série de conférences du Groupe de travail international sur le myélome (IMWG), «Donner du sens au traitement» a été diffusée le 9 décembre 2013, en direct de l'assemblée annuelle 2013 de la Société américaine d'hématologie (ASH) à la Nouvelle Orléans. Au cours de cette diffusion sur le Web, des spécialistes du myélome, les Dr Brian GM Durie (président et co-fondateur de l'imf), Joseph Mikhael, Ola Landgren et Antonio Palumbo, ont abordé les questions clés auxquelles sont actuellement confrontés les médecins et les patients atteints de myélome. Archive vidéo : tinyurl.com/imwg2013ash Interviews Web réalisées par l'imf L'IMF vous propose des interviews vidéo avec des spécialistes du myélome réalisées lors de l'assemblée annuelle 2013 de la Société américaine d'hématologie (ASH). Cette réunion passionnante de professionnels de santé venus du monde entier s'est déroulée du 7 au 10 décembre à la Nouvelle Orléans, en Louisiane. Plus de 100 interviews en vidéo réalisées par l'imf proposent des discussions autour des dernières mises à jour cliniques dans la recherche sur le myélome, les traitements et les stratégies de pratique médicale. Archives vidéo : tinyurl.com/imfinterviews2013ash. Bourses de recherche de l'imf pour 2014 La Fondation internationale du myélome (IMF) a décerné ses bourses de recherche pour 2014 lors d'une cérémonie qui s'est tenue au cours de la 55ème assemblée annuelle de la Société américaine d'hématologie (ASH) en décembre À juste titre, les bourses ont été remises après une réception au cours de laquelle les patients ont décrit leur expérience de vie avec le myélome. Suite aux présentations touchantes des patients, Susie Novis, présidente de l'imf, a présenté le Dr Robert Kyle qui a remis les prix. Depuis près de 20 ans, l'imf a financé des investigateurs cliniques prometteurs dans le domaine de la recherche sur le myélome multiple (MM) dans le monde entier grâce aux dons de particuliers et aux collectes de fonds des membres de l'imf. Les bourses de recherche senior s'élèvent à $. Les bourses de recherche junior se montent à $. Bourses de recherche senior Brian D. Novis pour 2014 Trois bourses de recherche senior Brian D. Novis ont été attribuées pour Les lauréats sont : Une bourse de recherche senior Brian D. Novis 2014 a été décernée à Fotis Asimakopoulos, docteur ès sciences (Université du Wisconsin, service de médecine, d'hématologie et d'oncologie, Madison, Wisconsin). L'étude du Dr Asimakopoulos s'intitule : «Régulation des interactions entre macrophages et cellules tumorales par la TPL kinase dans la niche du myélome : implications biologiques et cliniques.»

12 Roman Hájek, docteur en médecine (Université d'ostrava, Service de médecine interne, Ostrava, République tchèque) a également reçu une bourse de recherche senior pour L'étude du Dr Hájek s'intitule : «Dynamique des micro ARN et profils de l'adn extracellulaire au cours de la progression du myélome multiple.» le troisième lauréat d'une bourse de recherche senior est Manoj Pandey, docteur ès sciences (Université d'état de Pennsylvanie, faculté de médecine, Hershey, Pennsylvanie). L'étude du Dr Pandey s'intitule : «Acide gambogique : un agent thérapeutique potentiel pour le traitement du myélome multiple et de la perte osseuse associée.» Bourses de recherche junior Brian D. Novis pour 2014 Six bourses de recherche junior Brian D. Novis ont été attribuées pour Les lauréats sont : Elke De Bruyne, docteur ès sciences (Université libre de Bruxelles, service d'hématologie et d'immunologie, Jette, Belgique) a reçu une bourse pour son travail intitulé : «Étude de la régulation épigénétique de cellules de myélome multiple dans le microenvironnement de la moelle osseuse.» Cette bourse était soutenue par une collecte de fonds des membres de l'imf : «Parcours de practice et tournoi de golf de bienfaisance par Rob l'entraîneur.» Sham Mailankody, docteur en médecine (Institut national du cancer, Institut national de la santé, Bethesda, Maryland) a reçu une bourse pour son étude intitulée : «Séquençage à haut rendement des cellules de myélome multiple et de son état précurseur, le myélome asymptomatique.» La bourse du Dr Mailankody était soutenue par une collecte de fonds des membres de l'imf : «Les 5 miles pour le myélome», parrainée par le groupe de travail en réseau sur le myélome multiple de Philadelphie, le groupe de soutien du centre du New Jersey et le groupe de soutien du nord du New Jersey. Une bourse de recherche a été décernée à Laura Oliva, docteur ès sciences (Centre de la fondation San Raffaele, Milan, Italie) pour son étude intitulée : «Mettre à profit le stress causé par la production de la chaîne légère amyloïdogène pour en faire une cible thérapeutique.» La bourse du Dr Oliva était soutenue par une collecte de fonds des membres de l'imf : «Musique contre le myélome.»

13 Bruno Paiva, docteur ès sciences (Fondation pour la recherche médicale clinique appliquée, Pampelune, Navarre, Espagne) a reçu une bourse pour son étude intitulée : «Caractérisation phénotypique et moléculaire des cellules tumorales circulantes et des cellules de myélome présentant une maladie résiduelle minimale : comprendre la dissémination de la maladie et la chimiorésistance.» La bourse du Dr Paiva était soutenue par une collecte de fonds des membres de l'imf : «Les 5 miles des miracles pour le myélome», en l'honneur de Sheree Pask et Frank Guarino. Une bourse de recherche a été décernée à Jinsheng Weng, docteur ès sciences, docteur en médecine (Centre du cancer MD Anderson, Houston, Texas) pour son étude intitulée : «Développement de cellules T spécifiques de l'antigène tumoral humain contre le myélome multiple.» L'étude du Dr Weng était soutenue par une collecte de fonds des membres de l'imf : «Tournoi de golf J.C.». Brian White, docteur ès sciences (Université de Washington, St. Louis, Missouri) a reçu une bourse pour son étude intitulée : «Mécanismes de progression clonale dans le myélome multiple.» Le projet du Dr White était soutenu par une collecte de fonds des membres de l'imf : «Parcours de golf de bienfaisance Carolyn Czerkies». Bourses d'imf Japon pour 2014 En plus des bourses de recherche Brian D. Novis pour 2014, des bourses ont été décernées par l'imf Japon à des investigateurs travaillant dans le domaine de la recherche sur le myélome multiple. Bourse de recherche Aki Horinouchi Cette bourse annuelle a été instituée en 2002 par l'imf Japon en mémoire de son fondateur, Aki Horinouchi. Cette année, elle a été décernée au Dr Masahiro Hiasa (Université de l'école supérieure de Tokushima, Tokushima, Japon) pour son étude intitulée : «Développement de nouveaux agents contre le myélome ayant des actions anabolisantes.» Bourses de recherche spéciales d'imf Japon Yoichi Imai, docteur en médecine, docteur ès sciences (Université médicale féminine de Tokyo, Tokyo, Japon) a reçu une bourse de recherche spéciale pour son étude intitulée : «Élucidation de la calcineurine comme un nouvel oncogène dans le myélome multiple et développement d'un traitement du myélome multiple ciblant la calcineurine.» Ajay Nooka, docteur en médecine (Faculté de médecine de l'université Emory, Atlanta, Géorgie) a également reçu une bourse de recherche spéciale. MT FICHE DE RENSEIGNEMENTS SUR L'ESSAI CLINIQUE: DENOSUMAB Identifiant sur ClinicalTrials.gov : NCT