RÉFÉRENTIEL INTERRÉGIONAL PRISE EN CHARGE DES SARCOMES DES TISSUS MOUS

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1 RÉFÉRENTIEL INTERRÉGIONAL PRISE EN CHARGE DES SARCOMES DES TISSUS MOUS 1/33

2 1. Introduction Editorial L élaboration de ces référentiels sur les sarcomes des tissus mous de l adulte commence par un constat : la difficulté de prendre en charge les patients concernés par cette pathologie rare (3000 à 4000 nouveaux cas par an). Elle se présente sous des formes multiples, en termes d histologie et de siège anatomique, faisant de chaque cas une situation presque unique. Il est clairement reconnu l absolue nécessité de discuter de la prise en charge des sarcomes au sein de réunions multidisciplinaires bien identifiées dans chaque région. Les médecins spécialistes sont des anatomopathologistes, des radiologues, des chirurgiens, des oncologues médicaux et radiothérapeutes, déjà bien informés sur cette pathologie. Le pronostic vital et fonctionnel des patients dépend principalement des décisions initiales. Et la simple connaissance des référentiels nationaux (datant de 2006) et des recommandations internationales ne suffisent pas pour optimiser/améliorer nos pratiques. Il est nécessaire d impliquer les professionnels de santé dans les démarches d élaboration et de diffusion des référentiels. C est pourquoi, il a été décidé de réunir les professionnels de santé de l inter-région Grand-Est dès Voici le fruit d un travail collaboratif de 2 ans abordant les chapitres suivants : Contexte ; Procédures diagnostiques et bilan préthérapeutique ; Prise en charge des sarcomes des tissus mous des membres ; Sarcomes rétropéritonéaux. Merci aux membres des groupes de travail, du comité d organisation et du comité scientifique. Bonne lecture! Dr Sylvain Causeret Dr Loïc Chaigneau 2/33

3 Comité d'organisation Alsace Bourgogne Franche-Comté Lorraine - François-Denis DRUART - Agnès SOUDRY-FAURE - Gilles NALLET - Isabelle KLEIN - Fabienne BOESCHLIN - Stéphanie CASTRO - Emilie BEY - Véronique BLOCK - Stéphanie JAEGGY - Sophie TEPER - Carène QUERRY - Samia RHOUNI - Frédéric LEMANCEAU Comité scientifique Alsace - Dr Jean-Emmanuel KURTZ Bourgogne - Dr Sylvain CAUSERET - Dr Nicolas ISAMBERT Franche-Comté - Dr Loic CHAIGNEAU - Dr Elsa KALBACHER Lorraine - Dr Maria RIOS - Dr Jean-Luc VERHAEGHE Rédacteur Alsace - Dr Jean-Emmanuel KURTZ Bourgogne - Pr Emmanuel BAULOT - Dr Sylvain CAUSERET - Dr Céline CHARON-BARRA - Dr Françoise COLIN - Dr France GUY - Dr Sylvaine FEUTRAY - Dr Nicolas ISAMBERT - Dr Etienne MARTIN - Dr Gilles TRUC Franche-Comté Lorraine - Dr Sébastien AUBRY - Dr Benoït BARBIER BRION - Dr Loic CHAIGNEAU - Dr Delphine DELROEUX - Dr Julien HACQUARD - Dr Christelle PEYRON - Dr Elsa KALBACHER - Pr Julien PAUCHOT - Dr Stéphanie SERVAGI-VERNAT - Pr Séverine VALMARY-DEGANO - Pr Ahmet AYAV - Dr Véronique BECKENDORF - Dr Valérie BERNIER-CHASTAGNER - Pr Alain BLUM - Pr Laurent BRESLER - Pr Ivan KRAKOWSKI - Dr Agnès LEROUX - Pr Frédéric MARCHAL - Dr Guillaume OLDRINI - Dr Mihai LEVITCHI - Dr Maria RIOS - Pr François SIRVEAUX - Dr Jean-Luc VERHAEGHE - Dr Guillaume VOGIN 3/33

4 2. Contexte 2.1. Epidémiologie Objectifs de ce référentiel Champ d application Utilisateurs cibles Information du patient Définitions Avertissement Réunions de Concertation Pluridisciplinaires (RCP)... 4/33

5 2.1. Epidémiologie L incidence estimée des sarcomes des tissus mous (STM) est de 6 à 8 nouveaux cas par an pour habitants soit 3000 à 4000 nouveaux cas par an en France. Un STM peut se développer dans toutes les régions du corps. Les membres représentent 65% des localisations (50% au niveau des membres inférieurs et 15% au niveau des membres supérieurs) Les sarcomes ne représentent qu une faible partie des tumeurs des parties molles (1/200) mais la proportion malin/bénin est de 1/7 pour les tumeurs profondes de 5 cm ou plus. Les étapes précoces de la prise en charge des STM sont essentielles, car elles retentissent directement sur les séquelles fonctionnelles et la survie des patients. Il est donc essentiel de penser très précocement au diagnostic de STM. Une prise en charge multidisciplinaire est nécessaire dans tous les cas. Elle fait intervenir les radiologues, les anatomopathologistes, les chirurgiens, les radiothérapeutes et les oncologues médicaux. S agissant de tumeurs rares, de diagnostic et de traitement potentiellement difficiles, sous l égide de l INCA il a été mis en place depuis 2010 sur le territoire national un réseau clinique et pathologique constitué de centres référents définis : Le réseau clinique NETSARC dont les centres de la région Grand Est sont : Besançon, Dijon, Nancy, Reims, Strasbourg Le réseau pathologie RRePS (Réseau de Référence en Pathologie des Sarcomes des tissus mous et des viscères) dont les centres de la Région Grand Est sont : Dijon, Nancy, Strasbourg Ces réseaux sont complétés pour la pathologie osseuse du réseau RESOS «Selon les recommandations de l OMS 2013, il est préconisé que les modalités de la prise en charge de ces lésions soient discutées dans des centres spécialisés. En France, vous trouverez la liste des réunions de concertation pluridisciplinaires (RCP) à l adresse suivante 5/33

6 2.2. Objectifs de ce référentiel L objectif de ce référentiel est d homogénéiser et de diffuser les pratiques de prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous dans les différents établissements de la région. Il existe, au niveau national, des recommandations de pratiques établies après analyse de la littérature et qui reposent en grande partie sur les résultats validés de la recherche clinique : Standards Options et Recommandations de la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer. L existence de ces recommandations est aujourd hui connue de la majorité des médecins ayant des activités en cancérologie des sarcomes. Il est cependant établi que la simple diffusion des recommandations ne suffit pas pour améliorer les pratiques et qu'un moyen efficace pour augmenter l adhésion aux recommandations est d impliquer les professionnels de santé dans la démarche d élaboration et/ou d adaptation des recommandations au niveau régional et de les diffuser activement Champ d application Ce référentiel concerne : la prise en charge initiale des patients adultes atteints de sarcomes des tissus mous l ensemble des étapes de cette prise en charge : - diagnostic (Cf référentiel prise en charge diagnostique - bilan pré-thérapeutique, - traitement chirurgical, - traitement adjuvant et neoadjuvant 2.4. Utilisateurs cibles Tout praticien impliqué dans la prise en charge des patients : médecin traitant, chirurgien, anatomopathologiste, radiologue, radiothérapeute, oncologue médical Information du patient Dans le cadre de la loi du 4 mars 2002 relative aux droits des malades et à la qualité du système de santé et en déclinaison de la structuration de l offre de soins en cancérologie depuis 2009, le patient doit être informé : du nom du ou des médecin(s) référent(s), du passage de son dossier en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire, d une proposition de plan personnalisé de soins (PPS) 6/33

7 2.6. Définitions Les termes suivants sont utilisés dans le référentiel et sont inspirés des Standards, Options et Recommandations de Unicancer et de la Haute Autorité de Santé : Standards : méthodes pour lesquelles les résultats sont connus, et qui sont considérées comme bénéfiques, inappropriées ou nuisibles, à l'unanimité. Ils sont l équivalent d indications ou contreindications absolues. Options : méthodes pour lesquelles les résultats sont connus, et qui sont considérées comme bénéfiques, inappropriées ou nuisibles, par la majorité. Elles sont l équivalent d indications ou contreindications relatives. Consensus régionaux : recommandations régionales résultant d une validation régionale. Le niveau de preuve est fonction du type et de la qualité des études disponibles ainsi que de la cohérence ou non de leurs résultats ; il est explicitement spécifié en utilisant la classification suivant : niveau A : il existe une (des) méta-analyse(s) «de bonne qualité» ou plusieurs essais randomisés «de bonne qualité» dont les résultats sont cohérents, niveau B : il existe des preuves «de qualité correcte» : essais randomisés (B1) ou études prospectives ou rétrospectives (B2). Les résultats de ces études sont cohérents dans l'ensemble, niveau C : les études disponibles sont critiquables d un point de vue méthodologique ou leurs résultats ne sont pas cohérents dans l'ensemble, niveau D : il n'existe pas de données ou seulement des séries de cas, accord d experts : il n'existe pas de données pour la méthode concernée mais l ensemble des experts est unanime Avertissement Les informations contenues dans ce référentiel constituent des options que vous devez apprécier, sous votre responsabilité, en fonction de l'état pathologique de votre patient. En effet, l'utilisation de ces informations s'effectue sur le fondement des principes déontologiques fondamentaux d'indépendance et d'exercice personnel de la médecine. Les recommandations ont été élaborées par des professionnels de santé sur la base de leur expertise, de l'état des connaissances scientifiques au moment de leur rédaction, et de la rigueur qui président à l'élaboration de tout référentiel médical. Toutefois, compte tenu de l'évolution de la recherche et de la pratique médicale, il ne peut être exclu qu'au moment où vous prenez connaissance de ce référentiel et où vous décidez de l'utiliser dans le cadre de votre pratique médicale, les données soient incomplètes, obsolètes ou inexactes le temps qu il soit mis a jour. 7/33

8 2.8. Réunions de Concertation Pluridisciplinaires (RCP) La prise en charge diagnostique et thérapeutique est discutée par un comité pluridisciplinaire en préalable à tout traitement (accord d experts). La discussion de prise en charge devrait impliquer un centre de référence régional du réseau NETSARC Le patient doit être averti que son dossier sera discuté par un comité multidisciplinaire (comprenant au minimum un oncologue médical, un chirurgien, un oncologue radiothérapeute, un pathologiste et un radiologue). Après la concertation, le plan personnalisé de soins (PPS) qui sera mis en place doit être soumis de manière détaillée au patient. 8/33

9 4. Prise en charge des Sarcomes des Tissus Mous (STM) des membres 4.1. Prise en charge chirurgicale des STM des membres Préambule STM non métastatique Indications de reprise en cas d exérèse non R0 : Les récidives locales isolées: STM métastatique : Diagnostic anatomopathologique Radiothérapie des STM des membres Indications Délai Technique Place de la chimiothérapie dans la prise en charge des STM des membres STM non métastatique STM métastatique Surveillance... 9/33

10 4.1. Prise en charge chirurgicale des STM des membres Préambule Le plan personnalisé de soins (PPS) doit être établi en RCP du centre de référence régional du réseau sarcome NETSARC : Cette discussion ne pourra être pertinente qu en s appuyant sur un bilan clinique, radiologique et histologique (microbiopsie préopératoire) complet et adapté. Le premier geste chirurgical conditionne le contrôle tumoral local. L objectif chirurgical est double : 1) Obtenir une EXÉRÈSE MONOBLOC R0 et éviter toute effraction tumorale 2) Privilégier un traitement à visée conservatrice de l anatomie et de la fonction. Pour atteindre ce double objectif, une prise en charge chirurgicale multidisciplinaire doit être nécessaire. Des gestes de chirurgies plastiques et /ou vasculaires voire ostéoarticulaires doivent pouvoir être réalisés. La présence dans l équipe chirurgicale d un chirurgien plasticien, vasculaire et orthopédique est fortement recommandée. La discussion préliminaire est indispensable : pour évaluer le rapport bénéfice/risque (qualité de l exérèse/séquelles fonctionnelles) de l intervention prévue. pour planifier en préopératoire la nécessité : o d une exérèse R0 o D une chirurgie plastique reconstructrice (envahissement musculocutané important, sarcome en terrain irradié). o D une chirurgie vasculaire reconstructrice o D une chirurgie ostéoarticulaire o D un sacrifice d un gros tronc nerveux afin d en prévenir le patient Un traitement néoadjuvant peut être discuté en RCP notamment : 10/33

11 En cas de tumeur rapidement évolutive et/ou de chirurgie potentiellement mutilante (du fait du volume tumoral ou de la topographie) ou de tumeur dont l exérèse risque d être macroscopiquement incomplète (R2) Le choix du traitement néoadjuvant est fonction du type histologique, du grade, de la topographie tumorale, de l âge et des comorbidités. Selon les cas peuvent se discuter (éventuellement de façon séquentielle) une radiothérapie une chimiothérapie systémique, une chimiothérapie locorégionale (perfusion de membre isolé en circulation extracorporelle)) STM non métastatique STM Non métastatique Plan Personnalisé de Soins initial Déterminé en RCP centre référent NETSARC Standard : Chirurgie large monobloc Option : - chimiothérapie néoadjuvante - radiothérapie néoadjuvante - perfusion isolée de membre néoadjuvante Analyse histologique de la pièce opératoire : - Type histologique - Taille - Grade - Marge Plan Personnalisé de Soins post exérèse Déterminé en RCP centre référent NETSARC Marge R0 Marge R1 Marge R2 11/33

12 Marge R0 Grade 1 Tumeur superficielle > 5 cm et toute tumeur profonde < 5 cm superficielle Surveillance Surveillance Option : radiothérapie Marge R0 Grade 2 ou 3 > 5 cm < 5 cm profonde < 5 cm superficielle Radiothérapie Option : chimiothérapie puis radiothérapie Option : Surveillance Radiothérapie Option : Surveillance Surveillance Option : radiothérapie 12/33

13 Marge R1 Reprise chirurgicale? Oui Non Marge R0 Option : Grade 1 Grade 2 ou 3 Radiothérapie Surveillance Option : Radiothérapie Chimiothérapie Marge R2 Reprise chirurgicale? Oui Non Cf Marge R1 Radiothérapie Chimiothérapie 13/33

14 LE TRAITEMENT STANDARD DES STM LOCALISES CONSISTE EN UNE EXÉRÈSE CHIRURGICALE LARGE R0 c est-à-dire avec une marge de tissu sain sur toute sa surface. L exérèse large consiste à emporter 1 à 2 cm de tissu sain (muscle strié) et/ou une barrière anatomique (aponévrose, adventice, périoste, épinèvre). Il n y a pas d indication à un curage ganglionnaire régional de principe. Types d'exérèses (D'après Enneking & al. (1983) et Campanacci) Exérèse Intralésionnelle (I) : lésion "énucléée", "épluchée à l'intérieur de la pseudocapsule". Un sarcome n'est jamais une tumeur réellement encapsulée. Exérèse Marginale (M) : lésion enlevée en bloc mais seulement recouverte de sa pseudocapsule, sans réelle marge de tissu sain périlésionnel. Exérèse Large (L) : lésion enlevée en bloc et enveloppée de façon uniforme d'une couche de tissu sain (en cas de tumeur superficielle, sous-cutanée : l'exérèse comporte le fascia profond). Exérèse Radicale (R) : lésion enlevée en bloc au sein de son compartiment anatomique d'origine limité par ses enveloppes naturelles (en cas de tumeur superficielle, souscutanée : l'exérèse emporte le fascia profond). Plusieurs règles doivent être impérativement respectées: La voie d abord doit emporter le trajet de biopsie et se faire dans le sens des fibres musculaires sous-jacentes (sauf au niveau des plis de flexion) : c est-à-dire dans l axe des membres sauf au niveau de la fesse (dans le sens des fibres du grand fessier). Elle doit également être si possible étendue à toute l aire de décollement chirurgical. L espace de décollement peut être marqué par des clips et l hémostase doit être rigoureuse. 14/33

15 La tumeur doit être emportée EN MONOBLOC (SANS EFFRACTION TUMORALE). L objectif est de ne pas voir la tumeur au cours de la dissection. Les drainages sont systématiquement placés dans l axe et à proximité de la cicatrice afin de pouvoir être repris facilement en cas de récidive et de limiter les champs d irradiation postopératoire. En cas envahissement musculocutané important, de sarcome en terrain irradié il faut discuter la mise en place d un lambeau musculocutané de couverture : o Il peut s agir de lambeaux pédiculés ou de lambeaux libres. o Le prélèvement du lambeau doit être effectué avec une instrumentation différente de celle de l exérèse en séparant les champs s il s agit d un lambeau libre. La pièce opératoire doit être adressée en anatomopathologie le plus rapidement possible (idéalement inférieur à 15 minutes pour permettre la congélation de fragment tissulaire pour la biologie moléculaire). o à l état frais o entière, o non ouverte, o orientée (le mieux est de faire un schéma) Le Compte Rendu Opératoire doit décrire la topographie de la tumeur, les facteurs limitants de l exérèse (vaisseaux, nerfs, os), préciser les muscles réséqués et DOIT IMPERATIVEMENT : o préciser si la tumeur a été vue ou non, o préciser s il y a eu une effraction tumorale, risque majeur de récidive locale o informer, le cas échéant, sur la présence de résidus tumoraux laissés en place (exérèse R2). Il faut alors les repérer par la pose de clips spécifiques o La réalisation de photographie peropératoire peut être utile Indications de reprise en cas d exérèse non R0 : En cas d exérèse NON R0, UNE RÉINTERVENTION DOIT ÊTRE SYSTÉMATIQUEMENT DISCUTÉE DANS UNE RCP DU CENTRE DE REFERENCE REGIONAL DU RESEAU NETSARC: 15/33

16 - Cette discussion nécessite d avoir : Le compte-rendu opératoire le Compte Rendu anatomopathologique l imagerie préopératoire (IRM) Si une reprise d exérèse est envisagée, il est préférable d attendre la cicatrisation de l intervention précédente pour éviter de mettre en contact l ancien site d exérèse et le nouveau. La cicatrice précédente et les orifices de drainage doivent être réséqués. - En cas d exérèse R1 : L indication est fonction des possibilités d obtention de marges satisfaisantes avec une morbidité acceptable et du type histologique - En cas d exérèse R2 ou d effraction tumorale : Une réintervention doit être privilégiée Une IRM post opératoire doit être réalisée pour visualiser le/les résidus tumoral(aux). Un traitement préopératoire (chimiothérapie, perfusion de membre isolée, radiothérapie) peut se discuter Les récidives locales isolées: Le plan de traitement standard chirurgical des récidives locales est identique à celui de la prise en charge initiale. Le traitement standard des récidives locales non métastatiques consiste en une exérèse chirurgicale large R STM métastatique : 16/33

17 STM Métastatique Plan Personnalisé de Soins initial Déterminé en RCP centre référent NETSARC Métastases synchrone Métastases métachrone (> 1 an) Chimiothérapie Option : Chirurgie si bonne réponse Non Résécables en totalité? Oui Chimiothérapie Chimiothérapie puis chirurgie et/ou traitement ablatif local Option : Chirurgie d emblée si métastatique pulmonaire unique Métastases synchrones : Le traitement standard d une maladie métastatique synchrone au diagnostic est une chimiothérapie. Dans certains cas, une exérèse chirurgicale peut néanmoins se discuter en RCP. Métastases métachrones : - En cas de métastases pulmonaires métachrones résécables en totalité, sans lésions extra pulmonaires associées, l exérèse chirurgicale est le standard. - En cas de métastases extrapulmonaires, la chimiothérapie est le standard. L exérèse chirurgicale peut être, dans des cas bien sélectionnés, une option en cas de bonne réponse à la chimiothérapie. Références : BONVALOT S., MISSENARD G., ROSSET P., TERRIER P., LE PECHOUX C., LE CESNE A. Principes du traitement chirurgical des sarcomes des tissus mous des membres et du tronc de l'adulte EMC 2013 BONVALOT S. Sarcomes des tissus mous de l'adulte Etat des lieux Edition Convergence, /33

18 4.2. Diagnostic anatomopathologique Depuis janvier 2010, sous l égide de l INCA, toute tumeur des tissus mous, qu il existe ou non un doute diagnostique, doit bénéficier d une deuxième lecture dans un centre de référence du réseau RRePS (Réseau de Référence en Pathologie des Sarcomes des tissus mou et des viscères) et être enregistrée dans la base de données nationale. Pièce opératoire d une tumeur des tissus mous - Renseignements cliniques, traitement préopératoire éventuel - Repère topographiques chirurgicaux (schéma, orientation pièce opératoire, barrières anatomiques des berges) - Compte rendu opératoire - Pièce non fixée Pièce opératoire à adresser au pathologiste le plus rapidement possible Fixation formolée à visée diagnostic Congélation pour biologie moléculaire Examen anatomopathologique : - Descriptif macroscopique : taille tumeur (axe maximal), situation par rapport à l aponévrose superficielle et aux structures anatomiques présentes sur la pièce - Type histologique (intérêt de l immunohistochimie) - Grade histopronostic (FNCLCC) - Qualité des berges de l exérèse : distance minimale par rapport aux berges et type de tissu (aponévrose, adventice, périoste, périnèvre, muscle, graisse). Intérêt du repérage par chirurgien - Présence éventuelle d emboles néoplasiques, atteinte des troncs nerveux, des axes vasculaires ou des structures osseuses. - En cas de traitement néoadjuvant : évaluation de la réponse au traitement (importance de la nécrose, % de cellules tumorales viables résiduelles... Plusieurs règles doivent être impérativement respectées: La pièce opératoire doit être adressée fraîche, orientée (schéma et repérage des zones d intérêt par des fils), en monobloc, non ouverte, acheminée immédiatement au laboratoire à température ambiante (milieu réfrigéré si un délai existe). Pas d intérêt de l examen extemporané 18/33

19 Faire des prélèvements en congélation pour la biologie moléculaire. Ceux-ci sont à réaliser stérilement dans les plus brefs délais (idéalement dans les 15 min, 30 min maximum). Possibilité d utiliser si besoin un milieu de conservation : RNA later. Le consentement du patient est nécessaire. Les informations cliniques sont nécessaires pour l analyse des prélèvements: âge, antécédents, siège, taille de la lésion, aspect radiologique (idéalement bilan d imagerie adressé aux anatomopathologistes), évolutivité, compte rendu opératoire. Examen macroscopique avec photographie de la pièce opératoire dès réception: utilité d une feuille de macroscopie standardisée. Encrer les marges d exérèse chirurgicale périphériques à l aide de différentes couleurs et fixer dans un volume suffisant de formol tamponné à 4% au moins 24 heures. Réaliser un prélèvement de la lésion tumorale tous les centimètres en prenant ses rapports aux autres organes et structures d intérêt (vaisseaux, os..). Repérer le site des prélèvements sur un schéma ou une photo de la pièce sur tirage papier. Etablir le type histologique selon la classification OMS de 2013 sur coupes de 4 µm en coloration standard (HES) puis en s aidant des techniques complémentaires d immunohistochimie. Utiliser un panel d anticorps hiérarchisé pour arriver au diagnostic. Les données immunophénotypiques sont toujours à interpréter avec les données morphologiques et le contexte clinique. En fonction du type de sarcome et des altérations moléculaires connues, procéder à une analyse moléculaire pour confirmer le diagnostic (FISH, PCR) si elle n a pas été faite auparavant lors de l analyse des microbiopsies. Evaluer la qualité des marges d exérèse chirurgicale pour déterminer le potentiel de récidive locale : distance minimale à indiquer en mm dans le CR anatomopathologique et le type de tissu correspondant (muscle, adipeux, aponévrose, périoste). Déterminer le grade histo pronostique selon la classification de la FNCLCC (annexe 2). En cas de traitement néoadjuvant, apprécier la réponse tumorale (% de territoires tumoraux vivaces et de nécrose, modifications morphologiques par le traitement néo adjuvant). Intérêt du CR standardisé. La conclusion de l examen anatomopathologique doit impérativement comporter : - La taille, - Le type histologique (OMS 2013) - Le grade selon la FNCLCC - Les marges d exérèse 19/33

20 La qualité de l exérèse est déterminée en RCP anatomopathologiques. par confrontation des données chirurgicales et Elle est exprimée selon la classification R de l UICC (standard) : R0 = in sano, R1 = reliquat microscopique possible R2 = reliquat macroscopique Radiothérapie des STM des membres Toute indication de radiothérapie doit être discutée en RCP du centre de référence régional du réseau sarcome NETSARC. En cas de refus ou contre-indication chirurgicale, une radiothérapie exclusive peut-être proposée Indications Radiothérapie post-opératoire Une radiothérapie post-opératoire devra être systématiquement discutée en présence d un ou de plusieurs des critères suivants : - Tumeur de grade 2 ou 3 - Taille supérieure ou égale à 5 cm - Tumeur profonde - En cas de reprise chirurgicale pour exérèse initiale non R0 La radiothérapie permet de diminuer significativement le risque de récidive locale mais n a pas d impact sur la survie globale. En cas d exérèse R2, la reprise chirurgicale doit toujours être privilégiée. Si elle n est pas possible, la radiothérapie devra être réalisée avec un boost sur le résidu tumoral. A l heure actuelle, il n y a pas d indication de radio-chimiothérapie concomitante, hors essai. L absence de radiothérapie post-opératoire peut se discuter dans les cas suivants : - Tumeur superficielle ou profonde réséquées largement à la chirurgie initiale (pas de reprise) 20/33

21 - Et de grade faible (haut grade exclu) - Et de taille tumorale inférieure à 5 cm de plus grand axe Radiothérapie pré-opératoire Dans certains cas, la radiothérapie peut être réalisée en pré-opératoire (par exemple, tumeurs volumineuses avec risque de chirurgie R1 et mutilante, ) Cas particuliers Dans certains Délai Idéalement, la radiothérapie doit être réalisée dans les huit semaines suivant la chirurgie. Toutefois, ce délai peut être reconsidéré en fonction des suites opératoires, des résultats opératoires, de la localisation tumorale. La qualité de la cicatrisation (notamment l absence de désunion), l absence de surinfection, de collection post-opératoire sont des éléments nécessaires à la tolérance immédiate et tardive du traitement. Après un délai supérieur à trois mois, il sera nécessaire de discuter en réunion pluridisciplinaire la réalisation d une nouvelle imagerie (afin d éliminer une rechute locale précoce) mais également du maintien de l indication de radiothérapie Technique La radiothérapie doit systématiquement être une radiothérapie conformationnelle, au besoin avec modulation d intensité, regroupant les étapes suivantes : Contention Il est nécessaire que le patient et plus particulièrement le membre traité soit immobilisé dans un système de contention personnalisé, confortable et reproductible (masque thermoformé, matelas personnalisé type blue bag, cales personnalisées, etc ), en tenant compte de la balistique ultérieure qui devra éviter le reste du corps (par exemple penser pour un membre supérieur à écarter le bras du corps pour l éloigner du tronc ou pour un membre inférieur à surélever la jambe controlatérale, etc ). Il faudra également discuter de la nécessité de mettre en place un bolus à la peau. 21/33

22 Scanner dosimétrique Avant de réaliser le scanner, il faudra impérativement matérialiser à la peau toutes les cicatrices ainsi que les orifices de drain. Le plus souvent, il n est pas nécessaire de réaliser une injection de produit de contraste sauf en situation pré-opératoire. Contourage des volumes - Radiothérapie post-opératoire La définition des volumes d irradiation dépend : de la description anatomique (topographie, muscles et autres structures envahies visibles sur l imagerie pré-opératoire et décrites sur le compte rendu opératoire), des constatations per-opératoires, décrivant notamment les zones où l exérèse a été difficile ou bien où la tumeur était visible (faisant évoquer une exérèse R1), des constatations anatomopathologiques précisant le grade et la qualité de l exérèse. En situation post-opératoire, il n y a pas de volume-cible macroscopique (gross tumor volume - GTV). Le volume-cible anatomoclinique (clinical target volume - CTV) est le volume anatomique à risque d extension microscopique de la tumeur. La définition utilisée est une définition anatomique qui correspondant : - au volume «manipulé» par le chirurgien comprenant le ou les muscles envahis, les insertions musculaires de proximité, les axes vasculo-nerveux contigus, les trajets et orifices de drains, la cicatrice. - au volume anatomique limité par des barrières anatomiques, telles que des aponévroses ou cloisons inter-osseuses qui sont rarement infiltrées ; un groupe de muscles agonistes délimités par une aponévrose commune peut définir un compartiment ou une loge anatomique. - les hématomes et lymphocèles doivent être inclus dans le CTV (clinical target volume). Il existe une définition géométrique du CTV (clinical target volume) (incluant la cavité opératoire auquel on rajoute une marge de 1,5 cm latéralement et de 4-5 cm longitudinalement) qui a l inconvénient d irradier inutilement des volumes séparés par une barrière anatomique et de ne pas traiter des volumes plus distants et théoriquement à risque comme une extrémité ou une insertion musculaire de proximité. Cette définition géométrique du CTV (clinical target volume) peut être utilisée quand une localisation anatomique est difficile à préciser (en particulier dans les sarcomes de la paroi du tronc). Cette définition est toutefois déconseillée chaque fois que l option anatomique de définition du CTV (clinical target volume) est possible. 22/33

23 Le volume cible prévisionnel (PTV) inclut le CTV (clinical target volume) avec une marge tenant compte de l imprécision liée à l incertitude de repositionnement. Le plus souvent, cette marge est de 1 cm. - Radiothérapie pré-opératoire En situation pré-opératoire, le GTV (gross tumor volume) correspond à la tumeur visible en IRM (T1 gado) Le CTV (clinical target volume) comprend le GTV (gross tumor volume) auquel on rajoute le volume anatomique à risque d extension microscopique de la tumeur. Il doit inclure l œdème péritumoral. Le volume anatomique est limité par des barrières anatomiques, telles que des aponévroses ou cloisons inter-osseuses qui sont rarement infiltrées ; un groupe de muscles agonistes délimités par une aponévrose commune peut définir un compartiment ou une loge anatomique. La définition géométrique correspond au GTV (gross tumor volume) auquel on rajoute une marge de 1,5 cm latéralement et de 4-5 cm longitudinalement. La marge de PTV est généralement de 1 cm. Contourage des organes à risque Tous les organes à risque adjacent (os, paquet vasculo-nerveux, etc ) doivent être contourés coupe par coupe Dosimétrie Il faudra être vigilant à ce que l irradiation du membre ne soit pas circonférentielle (risque de syndrome des loges). L os doit au maximum être épargné (risque de fracture). Contrôle du repositionnement Il est impératif de s assurer du bon repositionnement du patient, au minimum de façon hebdomadaire. Dose La dose est délivrée en fractionnement classique (5 fractions hebdomadaires de 1,8 à 2 Gy par jour, tous les faisceaux étant délivrés le même jour) : - Exérèse R0 : 50 Gy dans l ensemble du volume irradié - Exérèse R1 : 50 Gy dans l ensemble du volume irradié + boost sur lit tumoral de 4 à 10 Gy (dose totale Gy) 23/33

24 - Exérèse R2 : 50 Gy dans l ensemble du volume irradié + boost sur lit tumoral de 10 à 16 Gy (dose totale Gy) Radiothérapie pré-opératoire : entre 45 et 54 Gy (adapter au cas par cas) Radiothérapie exclusive : entre 60 et 66 Gy Le boost pourra éventuellement être réalisé en curiethérapie. Les traitements hypofractionnés sont exclusivement utilisés dans une intention palliative. Référence utile pour le radiothérapeute : Haas et al. Radiotherapy for management of extremity soft tissue sarcomas : why, when, and where? Int J Radiation Oncol Biol Phys 2012 ;84(3) : Place de la chimiothérapie dans la prise en charge des STM des membres La chimiothérapie des STM de l'adulte doit comporter en première intention une anthracycline administrée à une dose optimale. Les polychimiothérapies majorent les taux de réponse objective, mais ne modifient pas la survie globale de ces patients. L indication d une chimiothérapie doit être discutée en RCP STM non métastatique Indication de la chimiothérapie adjuvante L emploi d une chimiothérapie adjuvante systématique reste controversée dans le traitement des STM de l adulte. Elle ne représente pas un standard. Si la preuve est faite qu une chimiothérapie adjuvante améliore la survie sans rechute locale et la rechute sans métastase, son incidence sur la survie globale n est pas démontrée (niveau de preuve A). Cette approche peut être proposé aux patients sélectionnés à haut risque (grade 2-3, > 5cm) (niveau de preuve B1). Si chimiothérapie adjuvante : utilisation d une association comportant de la doxorubicine et de l ifosfamide à doses optimales (4 à 6 cycles). 24/33

25 Indication de la chimiothérapie néo-adjuvante Pour les STM localement avancés ne pouvant pas bénéficier d'une chirurgie carcinologiquement satisfaisante d'emblée, la chimiothérapie néoadjuvante peut induire une réduction du volume tumoral et permettre ainsi la réalisation d'un geste locorégional secondaire (chirurgie ± radiothérapie) carcinologiquement satisfaisant (niveau de preuve B2). De plus elle agirait en traitant de façon précoce les métastases infracliniques. A discuter en cas de STM de taille volumineuse et de haut grade. Des rémissions complètes prolongées ont été rapportées par plusieurs groupes avec ce type de procédures thérapeutiques (niveau de preuve C). Pour les tumeurs d'emblée opérables, il n'est pas démontré qu'une chimiothérapie néoadjuvante améliore la survie globale ou la survie sans récidive. Il n'existe pas de protocole de chimiothérapie néoadjuvante standard dans les STM. Dans la mesure où l'objectif principal dans cette situation est le taux de réponse, la préférence doit être donnée aux protocoles de polychimiothérapie (association doxorubicine + ifosfamide). Privilégier les inclusions dans un essai thérapeutique STM métastatique Elle s adresse aux patients métastatiques pour lesquels un programme à visée curative ne peut être proposé. En l absence de possibilité curative : mono-chimiothérapies successives (standard). En effet, si les associations donnent régulièrement des taux de réponses supérieurs, cela ne se traduit pas en terme de survie globale ; en revanche, la toxicité des associations est toujours plus forte (niveau de preuve B1). La doxorubicine est le premier choix, à la dose de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines (niveau de preuve B1) suivi par l ifosfamide à la dose de 5 à 9 g/m2 toutes les 3 semaines. Si l objectif est plus ambitieux (possibilité secondaire d un traitement complémentaire chirurgical et/ou radiothérapique laissant entrevoir un avantage en survie) : optimisation de la réponse tumorale avec l emploi d une polychimiothérapie (niveau de preuve B2). NB : La chimiothérapie actuellement utilisée est l association doxorubicine+ifosfamide. Inclusion dans un essai thérapeutique recommandée Les cytostatiques utilisables au-delà de la première ligne de chimiothérapie sont : pazopanib, trabectidine, paclitaxel, docétaxel, gemcitabine, sels de platine, vinorelbine, étoposide, dacarbazine, à choisir selon le type et sous type histologique du STS. Chez ces patients, la qualité de vie prime sur l'obtention d'une réponse objective et l'administration séquentielle des drogues les plus efficaces doit être préférée à leur administration concomitante. 25/33

26 Membre isolé perfusé avec TNF, melphalan et hyperthermie Cette technique peut être utilisée seule ou dans le cadre d un traitement multidisciplinaire pour éviter une amputation chez les patients atteints de STM des membres localement évolués, métastatiques ou non métastatiques (niveau de preuve B2). Discussion en RCP de recours des patients qui relèvent de cette technique Surveillance Elle vise à diagnostiquer une récidive de manière suffisamment précoce pour permettre un traitement utile. Les récidives à distance sont essentiellement pulmonaires. En cas de tumeur de haut grade, les rechutes surviennent à 75-80% dans les 3 premières années suivant le diagnostic. En cas de tumeur de bas grade les récidives essentiellement locales peuvent survenir de très nombreuses années après. La pratique d examens IRM systématiques n est pas indiquée pour les tumeurs des membres (niveau de preuve B2). Néanmoins en pratique, la surveillance clinique locale souvent en terrain irradié n est ni sensible ni spécifique. On ne sait pas si la pratique de scanners thoraciques systématiques affecte la résécabilité de lésions détectées ou la survie des malades (niveau de preuve B2). La surveillance vise aussi à mettre en évidence les problèmes de réadaptation, les effets secondaires des traitements et à les prendre en charge. Standards: - examen clinique, - scanner thoracique. Recommandation interrégionale : - examen clinique + IRM locale - TDM thoraco-abdominal avec injection pour les sarcomes avec contingent myxoïde (liposarcome myxoïde, myxofibrosarcome), sarcome alvéolaire, à cellules claires et synovialosarcome. - bilan biologique chaque année après chimiothérapie, pour les patients traités par anthracyclines : examen cardiaque avec échographie tous les 2-3 ans. Rythme : 26/33

27 - Le rythme de la surveillance peut être modulé en cas de faible risque de rechute locorégionale et/ou métastatique. - L apparition d une symptomatologie entre deux consultations doit évidemment faire avancer la consultation suivante. En cas de tumeur de grade 2 ou 3 : SURVEILLANCE 1 et 2 ème année 3ème à 5ème année 5 ème à 10 ème année Examen clinique 4 mois 6 mois 12 mois TDM thorax (TDM TAP pour sarcome myxoïde, alvéolaire, cellules claires, épithélioïdes, synovialosarcome) 4 mois 6 mois 12 mois Option IRM membre 4 mois 6 mois 12 mois En cas de tumeur de grade 1 : SURVEILLANCE 1 et 2ème année 3ème à 5ème année 5ème à 10ème année Examen clinique 6 mois 6 mois 12 mois Rx ou TDM thorax 6 mois 6 mois 12 mois Option IRM membre 6 mois 6 mois 12 mois 27/33

28 6. ANNEXE Annexe 1 : Classification TNM pour les sarcomes... Annexe 2 : Comparaison de différentes classifications TNM... Annexe 3 : Grading histopronostic des STM de la FNCLCC... Annexe 4 : Etudes thérapeutiques... 28/33

29 Annexe 1 : Classification TNM pour les sarcomes Edge SB, Byrd DR, Compton CC et al.ajcc Cancer Staging Manual TNM. 7th ed. New York: Springer 2010 T X T0 T Tumeur primitive non évaluable Tumeur primitive non retrouvée T1 Tumeur < 5 cm dans son plus grand diamètre T1a Tumeur superficielle T1b Tumeur profonde T2 Tumeur 5 cm dans son plus grand diamètre T2a Tumeur superficielle, qui respecte le fascia superficiel T2b Tumeur profonde, qui atteint le fascia superficiel ou s étend au-delà N N0 Absence de ganglion envahi N1 Envahissement ganglionnaire M M0 Absence de métastase M1 Métastase à distance Stades pronostiques : Stade IA T1a N0 M0 G1,GX T1b N0 M0 G1,GX Stade IB T2a N0 M0 G1,GX T2b N0 M0 G1,GX Stade IIA T1a N0 M0 G2,G3 T1b N0 M0 G2,G3 Stade IIB T2a N0 M0 G2 T2b N0 M0 G2 Stade III T2a N0 M0 G3 T2b N0 M0 G3 Tout T N1 M0 tout G Stade IV tout T tout N M1 tout G 29/33

30 Annexe 2 : Comparaison de différentes classifications TNM BONVALOT S. Sarcome des tissus mous de l'adulte, État des lieux Convergence Edition, avril P 8 30/33

31 Annexe 3 : Grading histopronostic des STM de la FNCLCC Proposé par la Fédéraration Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer (FNCLCC). Trois grades sont calculés en additionnant les différents scores. Différenciation tumorale : Score 1 : sarcomes ressemblant à un tissu adulte normal (ex: liposarcome bien différencié) Score 2 : sarcomes pour lesquels le diagnostic histologique est certain (ex : liposarcome myxoïde) Score 3 : sarcomes embryonnaires, synovialosarcomes, sarcomes épithélioïdes, à cellules claires, alvéolaires des parties molles, sarcomes indifférenciés et sarcomes pour lesquels le type histologique est incertain. Index mitotique (surface du champ : 0,174 mm2) : Score 1 : 0 à 9 mitoses pour 10 HPF (pour 10 champs à l'objectif X 40) Score 2 : 10 à 19 mitoses pour 10 HPF Score 3 : Plus de 19 mitoses pour 10 HPF Nécrose tumorale : Score 0 : Absence de nécrose Score 1 : < 50 % de nécrose tumorale Score 2 : > 50 % de nécrose tumorale Grade 1 : somme des scores = 2-3 (risque métastatique faible) Grade 2 : somme des scores = 4-5 (risque métastatique réel) Grade 3 : somme des scores = 6-8 (risque métastatique élevé) Le grade d'un sarcome peut se modifier au cours de l'évolution 31/33

32 Annexe 4 : Etudes thérapeutiques ANGIONEXT Etude de phase II multicentrique stratifiée évaluant l efficacité et la toxicité du Sorafenib pour le traitement des angiosarcomes localement avancés ou métastatiques non accessibles à une chirurgie curative ANGIOTAX plus Etude de phase II multicentrique, randomisée et stratifiée évaluant l efficacité du Paclitaxel hebdomadaire seul ou en association au Bevacizumab dans le traitement des angiosarcomes métastatiques ou localement avancés non accessibles à une chirurgie LMS 02 : Etude de phase II multicentrique étudiant l efficacité de la doxorubicine associée à de la trabectidine (Yondelis) en première ligne dans le traitement des léiomyosarcomes métastatiques (utérins ou des tissus mous) et/ou en rechute inopérable (fermé pour le moment pour analyse intermédiaire) LMS 03 : Etude de phase II multicentrique évaluant l efficacité de la Gemcitabine en association avec le Pazopanib en traitement de seconde ligne des léiomyosarcomes utérins ou des tissus mous métastatiques ou en rechute T-DIS 1001 : Phase II randomized trial to evaluate two strategies: continuing versus intermittent (drugholiday) Trabectedin-regimen in patients with advanced soft tissue sarcoma experiencing response or stable disease after the 6th cycle TRUSTS: A phase IIb/III multicenter study comparing the efficacy of TRabectedin administered as a 3-hour or 24-hour infusion to doxorubicin in patients with advanced or metastatic Untreated Soft Tissue Sarcoma (fermé pour le moment pour analyse intermédiaire) TH 302: A Randomized Phase 3, Multicenter, Open Label Study Comparing TH-302 in Combination with Doxorubicin vs doxorubicin Alone in Subjects with Locally Advanced Unresectable or Metastatic Soft Tissue Sarcoma DESMOPAZ Efficacité et tolérance du Pazopanib dans les tumeurs desmoides : essai de phase 2 randomisé SARI: Etude prédictive des sarcomes développés en territoire irradié à partir de la base de données du GSF-GETO.. REGO-SARC-1214 : Essai de phase 2 randomisé, évaluant l activité et la tolérance du régorafénib suite à une chimiothérapie à base d anthracycline, chez des patients ayant un sarcome métastatique des tissus mous PHRC ETOILE : Medical and economical prospective randomized assessment of carbon ions radiotherapy (CIRT) in unresectable or R2-resected sarcomas and cystic adenoid carcinomas. Randomisation : traitement photon/proton standard vs. RT par ions carbone exclusive : 60 Gy(RBE) en 20 fractions et 4 semaines (3Gy(RBE) /fraction, 5 fractions/sem) à Heidelberg (Allemagne) en attente d'ouverture 32/33

33 PHRC SARC08 : Étude de phase III randomisée multicentrique comparant une surveillance à une radiothérapie post- opératoire après exérèse complète avec marges supérieures ou égales à 5 mm d un sarcome des tissus mous des membres EORTC (STRASS) : A phase III randomized study of pre-operative radiotherapy plus surgery versus surgery alone for patients with Retroperitoneal sarcoma (RPS) TOMOREP (PHRC 2008) : Évaluation de l association radiothérapie en tomothérapie hélicoïdale (54 gy) suivie de chirurgie dans les liposarcomes retropéritonéaux Etudes de l EORTC qui devraient prochainement ouvrir - EORTC : Efficacy of aromatase inhibitors in stage III- IV or recurrent endometrial stromal sarcoma: a phase II trial - EORTC Study : A Phase III Randomized Trial of Gemcitabine plus Docetaxel followed by Doxorubicin v. observation for uterus-limited, High Grade Uterine Leiomyosarcoma - EORTC : A randomized phase II study evaluating the role of maintenance therapy with cabozantinib versus placebo in High Grade Uterine Sarcoma (HGUS) after stabilization or response to chemotherapy following surgery or in metastatic first line treatment 33/33